腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識及研究進(jìn)展 上傳

腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）診療中國專家共識及研究進(jìn)展討論內(nèi)容CIT的診斷和分級CIT的治療CIT的預(yù)防腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）CIT（Chemotherapy-inducedthrombocytopenia）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產(chǎn)生抑制作用，尤其是對巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致的外周血中血小板<100×109／LCIT常導(dǎo)致化療減量或延期或終止CIT影響腫瘤的療效，生存期和生活質(zhì)量通常在化療后3至14天出現(xiàn)CIT的出現(xiàn)及下降幅度和所用的化療藥物、劑量、是否聯(lián)合用藥以及患者的個體差異和化療次數(shù)有關(guān)ShippMAetal.JClinOncol.1995;13:2916-2923KabgerCjetal.SeminOncol.1999;26:12-18不同的化療方案導(dǎo)致不同程度的CIT一個47,159例美國癌癥門診患者歷時7年（2000-2007年）的流行病學(xué)調(diào)查乳腺癌（19.5％），非小細(xì)胞肺癌（14.9％），腸癌（11.9％），卵巢癌（3.1％），和頭頸部癌（2.5％）包括鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱、紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案共統(tǒng)計(jì)75,243個化療方案周期血小板減少定義為血小板計(jì)數(shù)<150×109/L1級（75.0-150.0×109/L）,2級（50.0-75.0×109/L）3級（25.0-50.0×109/L），4級（PLT＜25.0×109/L）Clinical

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2009本研究CIT發(fā)生率高于國內(nèi)的可能原因有國外化療方案劑量更大；跟蹤更嚴(yán)密（CIT發(fā)生常在第一次出院后，第二次入院前）可能與人種有關(guān)CIT發(fā)生率與程度隨化療周期數(shù)上升本研究320例隨著化療周期數(shù)累加，血小板減少發(fā)生率逐漸增加Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.HoekmanKetal..JNatlCancerInst1991;83:1546-1553血小板減少影響患者腫瘤治療及預(yù)后血小板減少可導(dǎo)致出血，推遲化療或減低劑量減少化療劑量可影響患者生存EltingLS,etal.JClinOncol.2001Feb15;19(4):1137-46.BonadonnaG,etal.NEnglJMed.1995Apr6;332(14):901-6.609例實(shí)體瘤和淋巴瘤患者進(jìn)行化療，其中1262個化療周期出現(xiàn)了血小板減少.386例進(jìn)行乳房切除的乳腺癌患者，隨機(jī)分為放療后無化療組和輔助化療組，其中輔助化療組207例采用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位隨訪19.4年CIT導(dǎo)致出血風(fēng)險增加PLT低于50×109/L時可引起皮膚或粘膜出血，不能承受手術(shù)治療和侵襲性操作檢查PLT低于20×109/L有自發(fā)出血的高危險性（器官出血和腦出血）PLT低于10×109/L有自發(fā)出血的極高危險性（器官出血和腦出血）ClinOncol.2001Feb15;19(4):1137-46.CIT的診斷標(biāo)準(zhǔn)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L發(fā)病前有確切應(yīng)用某種能引起血小板減少的化療藥物停藥后血小板減少癥狀減輕或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常排除其他可導(dǎo)致血小板減少癥的原因（血液病或非化療藥物）伴或不伴出血傾向重新使用該化療藥后再次出現(xiàn)血小板減少癥共識一：CIT的診斷與評估分級PLT<100×109/L病情評估血小板減少嚴(yán)重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度

死亡出血嚴(yán)重程度有出血癥狀無出血癥狀血液學(xué)檢查非化療所致血小板減少化療所致血小板減少癥專家共識2根據(jù)病因進(jìn)行治療CIT的治療輸注血小板促進(jìn)血小板生長的藥物重組人白細(xì)胞介素11（rhIL-11）重組人促血小板生成素（rhTPO）TPO受體激動劑：羅米司汀(Romiplostim)和艾曲波帕(Ehmmbopag)

國內(nèi)未上市輸注血小板快速有效的增加血小板減少出血發(fā)病率降低大出血死亡率SchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中華人民共和國衛(wèi)生部..中國臨床醫(yī)生.2001,29(3):29-30王芳..內(nèi)科急危重癥雜志.2008.14(2):109-112我國衛(wèi)生部2001年發(fā)布的《內(nèi)科輸血指南》中規(guī)定血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L一般不需輸注血小板10-50×109/L根據(jù)臨床出血情況決定，可考慮輸注血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L應(yīng)立即輸血小板防止出血CIT預(yù)防性輸注閾值2001年ASCO和ASH血小板輸注指南：PLT<10x109/L血小板輸注帶來的問題但增加血源性感染風(fēng)險：艾滋、丙肝反復(fù)輸注易致無效輸注有輸注后免疫反應(yīng)重組人白細(xì)胞介素11的療效與安全性rhIL-11在大腸桿菌中通過DNA重組方法產(chǎn)生可刺激巨核細(xì)胞、粒-巨噬細(xì)胞、紅細(xì)胞的成熟分化在rhIL-11作用下，體內(nèi)發(fā)育成熟的巨核細(xì)胞在超微結(jié)構(gòu)上是正常的，形成血小板在形態(tài)、功能和壽命方面也與正常血小板相同可減少重度血小板減少癥的發(fā)生，縮短其持續(xù)時間lL-11的用藥方法推薦劑量為25～50ug/kg，皮下注射，1次/d，至少連用7～10d至化療抑制作用消失并血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L以上時停藥在下一周期化療開始前2d及化療中不得用藥對于不符合血小板輸注指征的血小板減少患者，實(shí)體瘤患者應(yīng)在血小板25×109／L～75X109／L時（II~VI級）應(yīng)用rhlL-11有白細(xì)胞減少癥的患者必要時可合并rhG-CSF

lL-11常見的副作用輕度的可逆性貧血：其發(fā)生與液體儲留產(chǎn)生的血液稀釋有關(guān)水腫：約占20%心律失常：約占15%腎功能不全者減量老年人，尤其有心臟病史者慎用ONS指南重點(diǎn)提示

心臟病史的患者慎用rhIL-11ONS：OncologyNursingSociety，美國腫瘤護(hù)理學(xué)會ChemotherapyandBiotherapyGuidelinesandRecommendationsforPractice(3rdEdition)ONS指南重點(diǎn)提示對于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房顫或冠狀動脈疾病史的患者使用rhIL-11應(yīng)慎重；具有上述癥狀風(fēng)險的患者，如老年或使用大劑量蒽環(huán)類藥物預(yù)處理的患者應(yīng)小心監(jiān)測。IL-11與心律不齊和肺水腫等心血管事件相關(guān)，已有心臟停搏的報(bào)道，房顫患者使用應(yīng)謹(jǐn)慎，只有考慮患者的潛在風(fēng)險和預(yù)期獲益后才可使用FDA提示

心臟病史的患者慎用rhIL-11重組人血小板生成素(rhTPO)三生特比澳于2005年成功上市是全球首家上市的rhTPO中國人擁有獨(dú)立知識產(chǎn)權(quán)rhTPO的作用特點(diǎn)TPO在體內(nèi)外均可刺激巨核細(xì)胞系的增殖和分化，調(diào)控血小板生成各階段血小板生成的特異性調(diào)控因子，特異性升高血小板

國外：TPO降低凋亡率，提高存活率MEGAKARYOCYTES,ImmaturemegakaryocytesundergoapoptosisintheabsenceofthrombopoietinExperimentalHematology27(1999)131–138使用TPO不使用TPO，巨核細(xì)胞存活率隨著培養(yǎng)時間推移顯著下降。使用TPO，巨核細(xì)胞存活率隨著培養(yǎng)時間顯著上升。不使用TPO，巨核細(xì)胞凋亡率隨著培養(yǎng)時間推移明顯上升。使用TPO，巨核細(xì)胞凋亡率隨著培養(yǎng)時間推移變化不大。不使用TPOrhTPO的作用特點(diǎn)減輕CIT的程度和縮短血小板減少的持續(xù)時間，減少血小板的輸注在化療環(huán)境下對巨核細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用Vadhan-RajS及陸舜等研究顯示提前用藥可提高療效目前未發(fā)現(xiàn)rhTPO有中和性抗體Vadhan等研究顯示

單次給予rhTPO后絕大部分受試者在給藥4天后血小板開始升高，12天達(dá)到峰值趙永強(qiáng)等的研究

血小板升高的峰值出現(xiàn)在10-14天rhTPO對預(yù)防和治療腫瘤化療所致血小板減少癥非常有效rhTPO的用藥方法惡性腫瘤化療時，可于給藥結(jié)束后6～24h皮下注射推薦劑量為300U/kg，皮下注射，1次/d，化療結(jié)束后6-24小時內(nèi)開始使用，連用7～14d對于上一周期發(fā)生過3級以上CIT的患者或出血風(fēng)險較大的患者建議更早使用，可取得更好療效當(dāng)化療中伴發(fā)白細(xì)胞嚴(yán)重減少或出現(xiàn)貧血時，rhTPO可分別與rhGCSF或rhEPO合并應(yīng)用使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔日1次，血小板達(dá)到所需指標(biāo)時，應(yīng)及時停藥

停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L共識二：CIT的治療使用rhTPO/rhIL-11輸注血小板輸注血小板+rhTPO是否出血腫瘤化療所致血小板減少癥PLT<10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT<75x109/L預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達(dá)手術(shù)要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應(yīng)慎用。4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。ASH指南規(guī)定，在進(jìn)行腦部手術(shù)時要求血小板計(jì)數(shù)不低于100×109/L，在其它侵入性操作或是創(chuàng)傷手術(shù)時要求血小板計(jì)數(shù)在50～100×109/L。rhTPO治療化療所致血小板減少癥的療效和安全性Ⅱ/Ⅲ期及補(bǔ)充多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)匯總分析吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.

2013年12月，20（6）病例納入情況3個試驗(yàn)共入組受試者276例:Ⅱ期63例、Ⅲ期154例，補(bǔ)充59例。剔除5例，脫落41例符合方案（per-protocol，PP）數(shù)據(jù)集:230例所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為患有實(shí)體腫瘤Ⅱ期臨床和補(bǔ)充臨床為隨機(jī)交叉自身對照試驗(yàn)，Ⅲ期分為隨機(jī)交叉部分和非隨機(jī)交叉兩部分接受rhTPO用藥的試驗(yàn)周期定義為用藥周期，未用rhTPO的周期定義為空白對照周期治療期rhTPO平均用藥時間：10.88±3.57d試驗(yàn)期間的化療方案和劑量均維持不變吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.

2013年12月，20（6）療效評價指標(biāo)主要療效指標(biāo)：化療后PLT最低值末次隨訪時PLT檢測值次要療效指標(biāo)：化療后PLT恢復(fù)最高值末次隨訪時與基線的差值化療后PLT最低值與最高值的差值PLT恢復(fù)至50×109

個/L和75×109個/L以上的時間PLT輸注的患者比例、輸注次數(shù)和輸注量。吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.

2013年12月，20（6）rhTPO顯著降低血小板損傷水平意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析集及PP分析集（納入符合方案pre-protocol，PP）均顯示出非常顯著的一致性變化ITT集P=0.002(109/L)PP集P=0.005吳全睿，等.中國腫瘤生物治療雜志.

2013年12月，20（6）rhTPO可顯著升高血小板計(jì)數(shù)大幅提高血小板恢復(fù)水平