卓樂定臨床使用方法

卓樂定用法、用量及不良反應(yīng)處理1PfizerInternalUse內(nèi)容卓樂定用法用量卓樂定常見不良反應(yīng)處理2PfizerInternalUse復(fù)習(xí)：腦內(nèi)重要多巴胺通路多巴胺通路名稱多巴胺能神經(jīng)元在精分患者腦內(nèi)的狀態(tài)抗精分藥物對通路的影響臨床效果中腦-邊緣中腦-皮質(zhì)功能亢進使恢復(fù)正?？刂脐栃园Y狀黑質(zhì)-紋狀體正常使功能降低出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)（EPS）下丘腦-漏斗、結(jié)節(jié)正常使功能降低催乳素水平升高3PfizerInternalUse腦內(nèi)重要多巴胺通路4PfizerInternalUseEPS處理多巴胺能神經(jīng)元功能膽堿能神經(jīng)元功能抗膽堿能藥物抗精分藥物抗膽堿能藥物5PfizerInternalUse受體機制ZornSHetal.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999;377-393.SchmidtAW,etal.EurJPharmacol.2001;425:197-201.6PfizerInternalUse受體機制7PfizerInternalUse初始治療20mg，BID，餐時口服可逐漸增加到80mg,BID劑量調(diào)整間隔一般應(yīng)不少于2天因為口服本品在1-3天內(nèi)血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)8PfizerInternalUse維持治療齊拉西酮維持治療的時間長短尚未確定。52周臨床試驗中，精神分裂癥患者持續(xù)使用齊拉西酮的有效劑量為：20－80mg，BID在維持治療期間，應(yīng)采用最低有效劑量，多數(shù)情況下，20mg,BID即足夠。因人而異9PfizerInternalUse服藥12小時后齊拉西酮血藥濃度和D2受體結(jié)合率抗精神病藥物療效%D2結(jié)合情況非典型抗精分藥和D2受體結(jié)合率達60%-80%時發(fā)揮臨床效應(yīng)估測口服齊拉西酮和D2受體結(jié)合率達60%時的劑量為120mg/天齊拉西酮血藥濃度(ng/mL)5-HT2ReceptorsD2ReceptorsPharmacokinetics60%D2結(jié)合=120mg/dayAdaptedfromMamoDetal.AmJPsychiatry2004;161:818-825.10PfizerInternalUse齊拉西酮的劑量對急性精神分裂癥和分裂情感障礙患者全因停藥率的影響LeslieCitrome.SchizophreniaResearch.2009;111:39–45——4個固定劑量隨機臨床試驗的事后分析11PfizerInternalUse研究背景開始服藥至全因停藥的時間是療效(癥狀改善)、耐受性(不良反應(yīng))、依從性的綜合，因此全因停藥是一個相對綜合的后果評估指標(biāo)已發(fā)表的5個雙盲精神分裂癥臨床試驗未能提供劑量-療效關(guān)系的持續(xù)證據(jù)本文分析了固定劑量隨機臨床試驗中齊拉西酮治療4周的全因停藥率以全面探討齊拉西酮的劑量、療效和耐受性的關(guān)系12PfizerInternalUse研究結(jié)論停藥率全因停藥較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組全因停藥率顯著降低因療效不佳停藥較高劑量的齊拉西酮更少因療效不佳而停藥因不良反應(yīng)停藥因不良反應(yīng)停藥與齊拉西酮劑量無關(guān)療效—BPRS(簡明精神病量表評分)較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組療效更佳13PfizerInternalUse842例患者入組，485例(57.6%)完成研究，其中345例(71.1%)為男性，328例(67.6%)為白人40mg/d80mg/d120mg/d160mg/d總體安慰劑n=186n=154n=125n=104n=569n=273齊拉西酮49.5%40.9%26.9%45.5%38.4%39%齊拉西酮組全因停藥率顯著低于安慰劑組全因停藥率(%)研究結(jié)論14PfizerInternalUse高劑量齊拉西酮組全因停藥率更低安慰劑(n=273)齊拉西酮80mg/d(n=154)齊拉西酮160mg/d(n=104)齊拉西酮40mg/d(n=186)齊拉西酮120mg/d(n=125)研究持續(xù)時間(天)P=0.0468P=0.031P<0.0001仍進行試驗的患者比例(%)研究結(jié)論15PfizerInternalUse＊＊＊＊表示與安慰劑相比達到統(tǒng)計學(xué)顯著性全因停藥的患者中，高劑量齊拉西酮組的NNT更小40mg/d80mg/d120mg/d160mg/d總體n=186n=154n=125n=104n=569齊拉西酮NNT:使一位患者達到一定療效所需治療的患者數(shù)，NNT越小，療效越強NNT12259510研究結(jié)論16PfizerInternalUse研究結(jié)論停藥率全因停藥較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組全因停藥率顯著降低因療效不佳停藥較高劑量的齊拉西酮更少因療效不佳而停藥因不良反應(yīng)停藥因不良反應(yīng)停藥與齊拉西酮劑量無關(guān)療效—BPRS(簡明精神病量表評分)較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組療效更佳17PfizerInternalUse安慰劑(n=273)齊拉西酮80mg/d(n=154)齊拉西酮160mg/d(n=104)齊拉西酮40mg/d(n=186)齊拉西酮120mg/d(n=125)因療效不佳停藥的患者中,較高劑量齊拉西酮組停藥率更低與安慰劑相比，p=0.0086與安慰劑相比，p<0.0001與安慰劑相比，較高劑量齊拉西酮因療效不佳停藥率更低研究結(jié)論仍進行試驗的患者比例(%)18PfizerInternalUse＊＊＊＊表示與安慰劑相比達到統(tǒng)計學(xué)顯著性40mg/d80mg/d120mg/d160mg/d總體n=186n=154n=125n=104n=569齊拉西酮NNT16129610＊因療效不佳停藥的患者中，高劑量齊拉西酮組的NNT更小研究結(jié)論19PfizerInternalUse研究結(jié)論停藥率全因停藥較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組全因停藥率顯著降低因療效不佳停藥較高劑量的齊拉西酮更少因療效不佳而停藥因不良反應(yīng)停藥因不良反應(yīng)停藥與齊拉西酮劑量無關(guān)療效—BPRS(簡明精神病量表評分)較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組療效更佳20PfizerInternalUse安慰劑(n=273)齊拉西酮80mg/d(n=154)齊拉西酮160mg/d(n=104)齊拉西酮40mg/d(n=186)齊拉西酮120mg/d(n=125)因不良反應(yīng)停藥的患者中，齊拉西酮120mg/d組停藥率更高與安慰劑相比，p=0.0401研究結(jié)論因不良反應(yīng)停藥與齊拉西酮劑量無關(guān)仍進行試驗的患者比例(%)21PfizerInternalUse研究結(jié)論停藥率全因停藥較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組全因停藥率顯著降低因療效不佳停藥較高劑量的齊拉西酮更少因療效不佳而停藥因不良反應(yīng)停藥因不良反應(yīng)停藥與齊拉西酮劑量無關(guān)療效—BPRS(簡明精神病量表評分)較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組療效更佳22PfizerInternalUse較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組療效更佳-7.793-8.513-9.096-12.009-5.1P=0.038P=0.018P=0.009P<0.001研究結(jié)論與安慰劑相比，齊拉西酮組BPRS總分顯著改善40mg/d80mg/d120mg/d160mg/dn=184n=151n=117n=103齊拉西酮安慰劑n=265BPRS總分的最小二乘方變化23PfizerInternalUse總結(jié)較高劑量的齊拉西酮組更少因療效不佳而停藥較高劑量(120-160mg/d)齊拉西酮組全因停藥率顯著降低因不良反應(yīng)停藥與齊拉西酮劑量無關(guān)較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組療效更佳24PfizerInternalUse內(nèi)容卓樂定用法用量卓樂定常見不良反應(yīng)處理25PfizerInternalUse26PfizerInternalUse

卓樂定可能發(fā)生此不良反應(yīng)分析發(fā)生機制

卓樂定發(fā)生率低，程度多是輕、中度從說明書中找到相關(guān)數(shù)據(jù)

臨床現(xiàn)有辦法可以預(yù)防或解決參考治療指南

此不良反應(yīng)是抗精神病藥都會有的締結(jié)：鼓勵觀察更多病例，得出全面結(jié)論27PfizerInternalUse不良反應(yīng)的常規(guī)處理方法中國精神分裂癥防治指南2003舒良東莨菪堿（肌注），安坦（口服）類多巴胺的麥角類制劑，可抑制催乳素分泌惡性綜合癥心得安（普萘洛爾），β受體阻滯劑急性肌張力障礙，藥源性帕金森綜合征遲發(fā)性運動障礙28PfizerInternalUse中國精神分裂癥防治指南2003舒良不良反應(yīng)的常規(guī)處理方法29PfizerInternalUse復(fù)習(xí)：腦內(nèi)重要多巴胺通路多巴胺通路名稱多巴胺能神經(jīng)元在精分患者腦內(nèi)的狀態(tài)抗精分藥物對通路的影響臨床效果中腦-邊緣中腦-皮質(zhì)功能亢進使恢復(fù)正常控制陽性癥狀黑質(zhì)-紋狀體正常使功能降低出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)（EPS）下丘腦-漏斗、結(jié)節(jié)正常使功能降低催乳素水平升高30PfizerInternalUse惡性綜合癥（NMS）臨床表現(xiàn)為顯著的帕金森綜合征（肌肉強直、運動不能、木僵、緘默、構(gòu)音或吞咽困難）和植物神經(jīng)功能紊亂（多汗、流涎、血壓不穩(wěn)、心動過速、體溫增高）。可出現(xiàn)意識障礙、急性腎衰，死亡率約20-30%。約90%的病人在開始一種新抗精神病藥治療10天內(nèi)或劑量增加時出現(xiàn)。一旦出現(xiàn)癥狀，48小時內(nèi)癥狀可充分發(fā)展。治療：停藥和支持療法31PfizerInternalUse卓樂定與頭暈發(fā)生率及特點有數(shù)據(jù)顯示許多常用藥物均可引起頭暈的副作用，如抗焦慮藥，三環(huán)類抗抑郁藥，降壓藥，抗結(jié)核藥，多肽類抗生素，局部麻醉藥等。美國/中國說明書提到精神分裂癥短期研究中卓樂定(n=702)和安慰劑組(n=273)頭暈的發(fā)生率分別為8%和6%。可能機制有數(shù)據(jù)顯示引起頭暈的原因較多且復(fù)雜，如血壓變化，心血管系統(tǒng)疾患，前庭系統(tǒng)病變，體位改變，貧血等。所以，較難區(qū)分頭暈是由患者現(xiàn)有或潛在疾患所致，還是藥物引起。32PfizerInternalUse卓樂定與頭痛發(fā)生率及特點由于頭痛不良事件發(fā)生于齊拉西酮中國說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)癥或劑型、用法用量范圍以外，因此頭痛沒有列入中國說明書的不良反應(yīng)內(nèi)容中。臨床研究中頭痛的具體發(fā)生率數(shù)據(jù)如下：在雙相躁狂急性期患者：齊拉西酮組18/279例，安慰劑組17/136例肌肉注射齊拉西酮：頭痛發(fā)生率為13%

1年維持治療方案：頭痛發(fā)生率在齊拉西酮組為6.8%；安慰劑組為5.3%

33PfizerInternalUse可能機制及相關(guān)處理有個案報道：一例服用齊拉西酮期間出現(xiàn)偏頭痛，作者認(rèn)為可能和5-HT1D受體的拮抗有關(guān)，經(jīng)齊拉西酮減量、加用地西泮等處理，患者恢復(fù)。34PfizerInternalUse卓樂定與皮疹發(fā)生率及特點在齊拉西酮的上市前試驗中，約5%的患者出現(xiàn)皮疹/蕁麻疹，因此停藥的患者約為1/6。幾例皮疹患者，出現(xiàn)了相關(guān)的全身癥狀和體征，如WBCs計數(shù)增加。有研究顯示皮疹是抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)，并將皮疹相關(guān)的信息分成“發(fā)疹反應(yīng)”、“蕁麻疹”、“固定性藥疹”幾類。35PfizerInternalUse36PfizerInternalUse可能機制皮疹的發(fā)生率與齊拉西酮的劑量有關(guān)，但是也可能是因為患者較長時間接受高劑量藥物治療的緣故。相關(guān)的處理方法或原則絕大多數(shù)患者用抗組胺藥、類固醇或停藥等輔助措施就能迅速改善癥狀。出現(xiàn)不能確定病因的皮疹時，應(yīng)停用齊拉西酮（摘自卓樂定中文說明書）有些皮疹是可以自行恢復(fù)的。（如固定性藥疹一般會在停藥后數(shù)周恢復(fù)）撲爾敏，息斯敏地塞米松，強的松37PfizerInternalUse卓樂定與疲勞無力發(fā)生率及特點短期研究顯示卓樂定組(n=702)及安慰劑組(n=273)的疲勞無力發(fā)生率分別為5%和3%

38PfizerInternalUse食欲減退美國/中國說明書提到精神分裂癥短期研究