胰島素抵抗課件

胰島素抵抗

InsulinResistance（IR）

1胰島素抵抗

InsulinResistance（IR）

1

胰島素抵抗是指機(jī)體中存在抵抗胰島素作用的因素，此時雖然體內(nèi)胰島素分泌量未減少，但其作用卻下降，并由此產(chǎn)生諸多問題。2胰島素抵抗是指機(jī)體中存在抵抗胰島素作用的因素，此時雖然體內(nèi)

胰島素抵抗者常存在高脂血癥、高血壓等，

并與糖尿病、肥胖病、心血管疾病等密切相關(guān)

這些疾病的患病率很高

3胰島素抵抗者常存在高脂血癥、高血壓等，3黑色人種和西班牙人是胰島素抵抗的高危人群。澳大利亞人胰島素抵抗綜合征的發(fā)生率為24.0％。美國成人中2002年超過20%存在胰島素抵抗綜合征。又據(jù)報道2004年有1/3美國成人為MS。估計中國人群中17%有胰島素抵抗綜合征。

在人群中胰島素抵抗的發(fā)生率很高。因而各科醫(yī)生以及有關(guān)的醫(yī)務(wù)人員都應(yīng)對胰島素抵抗有所熟悉。4黑色人種和西班牙人是胰島素抵抗的高危人群。4

有關(guān)胰島素的知識我們多少有所了解，但為全面理解胰島素抵抗，先對胰島素做個復(fù)習(xí)。5有關(guān)胰島素的知識我們多少有所了解，但為全面理解胰島素抵第一節(jié)

胰島素及其前體的結(jié)構(gòu)和作用6第一節(jié)6

一、胰島素及其前體的結(jié)構(gòu)

胰島素（insulin）由胰島（Pancreaticislets）β細(xì)胞合成分泌。

1.胰島素結(jié)構(gòu)

由51個氨基酸組成，MW5734。A鏈：21個氨基酸殘基，N端Gly，C端Asn。B鏈：30個氨基酸殘基，N端Phe，C端Asn。兩條肽鏈由兩個二硫鍵連接，A鏈有鏈內(nèi)二硫鍵。

１９６５年９月，王應(yīng)睞領(lǐng)導(dǎo)中國科學(xué)家在世界上首次成功合成牛胰島素。

7一、胰島素及其前體的結(jié)構(gòu)7GlyAspPheAsn8GlyAspPheAsn899不同種屬動物胰島素一級結(jié)構(gòu)的差別

A鏈B鏈動物891030人蘇絲異蘇豬、狗蘇絲異丙兔蘇絲異絲馬蘇甘異丙牛丙絲纈

丙

10不同種屬動物胰島素一級結(jié)構(gòu)的差別10

不同種屬動物胰島素的一級結(jié)構(gòu)略有差別，所以動物胰島素對人抗原性不大，但長期使用仍可產(chǎn)生抗體。胰島素和其他蛋白質(zhì)一樣具有抗原性，不過因分子量較小，抗原性較弱。對人來說，豬胰島素的抗原性最低，因其結(jié)構(gòu)與人胰島素十分近似。11不同種屬動物胰島素的一級結(jié)構(gòu)略有差別，所以動物胰島素對人

2.前胰島素原（preproinsulin）

和胰島素原（proinsulin）的結(jié)構(gòu)

preproinsulin（109個氨基酸殘基）

→SP(signalpeptide)

（N端23個氨基酸殘基）

proinsulin

（86個氨基酸殘基）→CP(connectingpeptide)

（A、B鏈中間的31肽）

insulin

122.前胰島素原（preproinsulin）

OOOOOOOOOO信號肽6513OOOOOOOOOO信號肽6513

CP無胰島素的生理作用，但CP水平能準(zhǔn)確反映胰島β細(xì)胞的功能，測定CP對反映胰島β細(xì)胞功能很有實用價值:（1）在使用外源性INS時。（2）在高ProINS血癥時，CP濃度不高。14CP無胰島素的生理作用，但CP水平能準(zhǔn)確反映胰島

二、胰島素的作用及其機(jī)制（一）作用

1.總體作用

作為同化激素，并使能量儲存。

15二、胰島素的作用及其機(jī)制（一）作用15

胰島素的作用（1）促進(jìn)糖原合成、葡萄糖氧化利用和抑制糖異生，使血糖下降。（2）促進(jìn)脂肪合成。（3）促進(jìn)蛋白合成。（4）電解質(zhì)：促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，Na+出細(xì)胞；促進(jìn)Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，Mg2+出細(xì)胞。（5）交感神經(jīng)：促進(jìn)交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素16胰島素的作用16

2.對代謝作用的環(huán)節(jié)、過程及其靶細(xì)胞

（參見講義P.66）

（1）糖代謝：葡萄糖利用↑糖原合成↑

糖原分解↓糖異生↓

（2）脂代謝：脂肪合成↑脂肪分解↓

（3）蛋白質(zhì)代謝：氨基酸進(jìn)入細(xì)胞↑

蛋白質(zhì)合成↑

蛋白質(zhì)分解↓172.對代謝作用的環(huán)節(jié)、過程及其靶細(xì)胞17二、作用機(jī)制

INS+INSR（α、β亞基）↓

β亞基酪氨酸磷酸化↓

G蛋白（Gins）↓磷脂酶C↓磷脂酰肌醇聚糖肌醇磷酸聚糖+DG

激活抑制Ca2+激活

cAMP磷酸二酯酶腺苷酸環(huán)化酶蛋白激酶C（PKC）丙酮酸脫氫酶

cAMP↓轉(zhuǎn)錄因子等磷酸化INSR、EGFR磷酸化效應(yīng)蛋白磷酸化↓

PKA活性↓調(diào)控基因表達(dá)例如使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）基因表達(dá)↓(教材內(nèi)容)DG-蛋白激酶C途徑

18二、作用機(jī)制(教材內(nèi)容)18胰島素作用機(jī)制（兩條途徑）

INS+INSR（α、β亞基）↓

INSRβ亞基酪氨酸自身磷酸化↓酪氨酸蛋白激酶活性

IRS-1

酪氨酸磷酸化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸

磷脂酰肌醇-3-激酶生長因子受體結(jié)合蛋白2（GRB2）↓結(jié)合并激活磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）

Sos（具鳥苷酸交換因子活性）↓激活

PIP3調(diào)節(jié)一系列蛋白激酶活性（akt/PKB）Ras

行使胰島素調(diào)節(jié)代謝功能↓激活促進(jìn)糖原合成酶、磷酸果糖激酶-2活性Raf激酶使葡萄糖轉(zhuǎn)運子轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜等↓

絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）

↓磷酸化并激活

轉(zhuǎn)錄因子

，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生長和繁殖

RAS/RAF/MAPK途徑磷脂酰肌醇途經(jīng)結(jié)合并激活結(jié)合19胰島素作用機(jī)制（兩條途徑）RAS/RAF/MAPK磷脂磷脂酰肌醇-4，5二磷酸3位20磷脂磷脂酰肌醇-4，5二磷酸3位20胰島素信號細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)后的效應(yīng)調(diào)節(jié)代謝葡萄糖轉(zhuǎn)運糖酵解糖原合成蛋白質(zhì)合成細(xì)胞內(nèi)作用基因表達(dá)細(xì)胞生長增殖及分化21胰島素信號細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)后的效應(yīng)調(diào)節(jié)代謝細(xì)胞內(nèi)作用21胰島素受體及其作用22胰島素受體及其作用22磷脂酰肌醇途徑23磷脂酰肌醇途徑23PDK1：磷酸肌醇依賴激酶1AKT：胸腺瘤分離的癌基因所編碼的Ser/Thr蛋白激酶（PKB）24PDK1：磷酸肌醇依賴激酶124RAS/RAF/MAPK途徑25RAS/RAF/MAPK途徑25第二節(jié)胰島素抵抗的分子機(jī)制（insulinresistence，IR）胰島素抵抗是指機(jī)體中存在抵抗胰島素作用的因素，從胰島素的產(chǎn)生、循環(huán)、到與靶細(xì)胞作用，其中任何環(huán)節(jié)都可影響胰島素的作用。26第二節(jié)胰島素抵抗的分子機(jī)制（insulinresist一、胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素不正常

（

一）胰島素分子結(jié)構(gòu)異常

至少已發(fā)現(xiàn)三種類型

(1)B24

TTC(Phe)TCC(Ser),稱洛杉磯胰島素(2)B25TTC(Phe)TTG(Leu)，稱芝加哥胰島素(3)A3

GTG(Val)TTG(Leu)，稱哥山胰島素27一、胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素不正常（一）胰島素分子（二）胰島素原轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素不完全

N端65CGT（Arg）→CTT（Leu），稱ProINSKyoto65CGT（Arg）→CAT（His），稱ProINSTokyoB10CAC（His）→GAC（Asp），稱ProINSProvidence

ProINS活性很低，正常時僅5%未裂解。由于胰島素原與胰島素有交叉免疫反應(yīng)，故此時測定表現(xiàn)為高胰島素血癥。28（二）胰島素原轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素不完全N端65CGT（Ar二、血循環(huán)中存在著對抗胰島素的物質(zhì)

（一）

胰島素抗體

病人長期使用豬、牛來源的胰島素可能產(chǎn)生胰島素抗體，但不會產(chǎn)生明顯的胰島素抵抗。29二、血循環(huán)中存在著對抗胰島素的物質(zhì)29

（二）

對抗性激素

為一些對抗胰島素、升高血糖的激素。1.胰高血糖素主要的升血糖激素。異常如胰高血糖素瘤。胰高血糖素+受體→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP↑→PKA↑

作用：（1）糖原分解增加、合成減少（2）糖異生增加（3）脂肪動員增加30（二）對抗性激素302.腎上腺皮質(zhì)激素

應(yīng)激時升血糖。皮質(zhì)醇增多癥約90%呈現(xiàn)DM樣曲線。腎上腺皮質(zhì)激素+細(xì)胞內(nèi)受體→轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白→代謝酶↑

作用：（1）糖異生增加（2）GLU利用下降（3）脂肪動員增加。312.腎上腺皮質(zhì)激素313.腎上腺髓質(zhì)激素E為主，應(yīng)激時血糖增加。異常如嗜鉻細(xì)胞瘤。E+ER→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP↑→PKA↑作用：（1）糖原分解增加，合成下降。（2）糖異生增加。

4.促生長素抗INS作用，不是生理性升血糖激素，影響小。作用：促進(jìn)糖原分解、脂肪分解。323.腎上腺髓質(zhì)激素32

5.胰島淀粉樣多肽（IAPP.胰淀素,Amylin）

基因表達(dá)部位在胰島β細(xì)胞，37個氨基酸殘基的多肽，是胰島淀粉樣沉淀物的主要蛋白部分。在生理情況下，擔(dān)負(fù)著調(diào)節(jié)外周組織對胰島素反應(yīng)的敏感性作用。當(dāng)濃度增高時，能使胰島素的生物效應(yīng)明顯下降。90%以上2型DM患者的胰腺有胰島淀粉樣蛋白堆積，而且往往有高胰島素血癥并伴有Amylin分泌過多。335.胰島淀粉樣多肽（IAPP.胰淀素,Amylin）3三、周圍組織靶細(xì)胞缺陷

胰島素信號傳遞受阻或減弱是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要原因。從胰島素與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合到效應(yīng)出現(xiàn)由一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程完成，其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，均可影響胰島素的生物效應(yīng)而出現(xiàn)胰島素抵抗。34三、周圍組織靶細(xì)胞缺陷胰島素信號傳遞受阻

目前認(rèn)為

胰島素受體

胰島素受體底物

磷脂酰肌醇3激酶

這三類胰島素信號傳遞關(guān)鍵中介的受損與胰島素抵抗尤為密切相關(guān)。

葡萄糖轉(zhuǎn)運子（GluT）的數(shù)量減少或活性下降也與IR密切相關(guān)。35目前認(rèn)為35

INS+INSR

↓

IRS-1

磷脂酰肌醇-3-激酶生長因子受體結(jié)合蛋白2

↓↓

磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸↓磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸↓↓絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）↓磷酸化并激活

行使胰島素代謝功能

轉(zhuǎn)錄因子可使葡萄糖轉(zhuǎn)運子轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜

調(diào)節(jié)基因表達(dá)促進(jìn)糖原合成酶活性促進(jìn)細(xì)胞生長和繁殖

RAS/RAF/MAPK途徑36RAS/RAF/MAPK途徑36（一）胰島素受體缺陷

每個細(xì)胞含有100-300000個受體

1.遺傳性缺陷，即胰島素受體基因突變

致使受體功能喪失或部分喪失。已發(fā)現(xiàn)60余個突變位點，按其對受體功能影響的不同可分為五種類型。37（一）胰島素受體缺陷37I型：抑制胰島素受體合成的突變，INSR的mRNA合成提前終止或合成減少。II型：裂解位點突變導(dǎo)致受體蛋白翻譯后加工、分子折疊障礙，使INSR不能從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基復(fù)合體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜。38I型：抑制胰島素受體合成的突變，INSR的mRNA合成提前終III型：突變致胰島素與其受體的結(jié)合降低。突變點有三處，均在受體細(xì)胞膜外區(qū)域。IV型：突變使INSRβ亞單位自體磷酸化障礙，因而跨膜信號傳導(dǎo)障礙。V型：突變導(dǎo)致INSR降解加速。39III型：突變致胰島素與其受體的結(jié)合降低。突變點有三處，均在INSR基因突變在IR中僅占約1％，且INSR水平部分降低本身并不影響胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但它可能與下游的一些異常相互影響，參與IR的形成。

40INSR基因突變在IR中僅占約1％，且INSR水平部分降低本2.絲氨酸/蘇氨酸磷酸化

INSR的功能受絲氨酸/蘇氨酸磷酸化的調(diào)節(jié)。絲氨酸磷酸化增加可使胰島素刺激的酪氨酸自身磷酸化和酪氨酸激酶活性被抑制。拮抗胰島素的激素和細(xì)胞因子能激活絲氨酸激酶，尤其是蛋白激酶C，從而參與IR的發(fā)生。已有研究顯示，在IR患者和嚙齒類動物中存在PKC多種異型體的長期激活，后者可催化INSR或其底物的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇-3激酶的活性，進(jìn)而影響胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

412.絲氨酸/蘇氨酸磷酸化INSR的功能受絲氨酸/3.由胰島素受體的抗體引起的IR

其特征為：（1）出現(xiàn)明顯的IR現(xiàn)象，即高血糖、高胰島素血癥。對內(nèi)源性、外源性胰島素耐受，病人胰島素需要量為正常人的100-1000倍或更高。（2）同時有其他自身免疫病，約1/3伴SLE，大多數(shù)有皮膚損害，表現(xiàn)為黑色棘皮病。（3）血清中出現(xiàn)抗INSR抗體（AIRA），其效價與IR程度相關(guān)。423.由胰島素受體的抗體引起的IR42（4）隨抗體效價的變化，IR程度也在改變，自然緩解者可達(dá)半數(shù)以上。（5）不同病人產(chǎn)生的AIRA與INSR結(jié)合部位不同，可產(chǎn)生模擬或阻斷INS的作用，因而表現(xiàn)為低血糖或高血糖，但低血糖少。43（4）隨抗體效價的變化，IR程度也在改變，自然緩解者可達(dá)半數(shù)（二）胰島素受體底物-1（IRS-1）異常研究證明,IRS-1、IRS-2基因剔除小鼠均表現(xiàn)出胰島素抵抗癥狀。在2型糖尿病人的骨骼肌中注入胰島素后引起的IRS-1酪氨酸磷酸化程度明顯低于正常人。44（二）胰島素受體底物-1（IRS-1）異常44IRS-1的突變

由于IRS-1編碼基因的變異引起的IRS-1多處氨基酸的多態(tài)性被證明與2型糖尿病人的胰島素抵抗有關(guān)聯(lián)。Gly972Arg突變：在IRS-1的活性關(guān)鍵區(qū),且靠近PI-3K的SH2蛋白結(jié)合區(qū),能顯著降低胰島素刺激的PI-3K活性。Pro170Arg、Met209Thr突變：導(dǎo)致IRS-1與INSR結(jié)合減少及磷酸化減弱，進(jìn)而降低有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性。

45IRS-1的突變由于IRS-1編碼基因的變異引起的IRS-

IRS1mRNA表達(dá)降低

在一些胰島素抵抗的肥胖病人的脂肪細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)IRS1mRNA表達(dá)顯著降低。有可能是因為轉(zhuǎn)錄降低所致,也可能是因為mRNA穩(wěn)定性減弱。

雌激素的下降也可能導(dǎo)致IRS1表達(dá)下降,因為有報道證明,雌激素可使IRS1表達(dá)增加,但這還有待于進(jìn)一步研究證明。46IRS1mRNA表達(dá)降低46IRS-2

在胰島素信號傳遞中也起著很重要的作用,而且剔除IRS-2基因的小鼠也表現(xiàn)出嚴(yán)重的胰島素抵抗。但是,其基因編碼區(qū)的多態(tài)性則被證明與人的2型糖尿病無明顯關(guān)聯(lián)。

47IRS-247（三）磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K）

PI-3K是處于IRS后的信號分子,是胰島素信號向調(diào)節(jié)糖代謝方向傳遞的關(guān)鍵蛋白。

PI-3K有四種亞型：PI-3K1Ａ,1Ｂ,2,3。只有PI-3K1Ａ在胰島素信號傳遞中起作用。48（三）磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K）PI-3K是PI-3K1的結(jié)構(gòu)110KD催化亞基：

催化PIP3和PIP2產(chǎn)生，絲氨酸蛋白激酶活性85KD調(diào)節(jié)亞基：

含SH2、inter、SH3SH結(jié)構(gòu)域是癌基因Src同源結(jié)構(gòu)域(Srchomologydomain)的縮寫。這種結(jié)構(gòu)域能夠與受體酪氨酸激酶磷酸化殘基緊緊結(jié)合,形成多蛋白的復(fù)合物進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。SH2大約由100個氨基酸組成。49PI-3K1的結(jié)構(gòu)110KD催化亞基：49PI-3K改變被證明與胰島素抵抗密切相關(guān)

Kerouz等發(fā)現(xiàn)在ob/ob小鼠肝細(xì)胞中,PI-3K的Ｐ85亞基活性較正常低50%，肌肉組織中卻無改變。類似的結(jié)果在另一種2型糖尿病鼠fa/fa鼠中亦出現(xiàn)。在高脂飲食喂養(yǎng)的SD大鼠肌肉、脂肪組織中PI-3K活性明顯低于正常對照鼠。

50PI-3K改變被證明與胰島素抵抗密切相關(guān)50在2型糖尿病人的骨骼肌和脂肪細(xì)胞中,PI-3K基因表達(dá)調(diào)控存在缺陷。Hanse等發(fā)現(xiàn)高加索人群的PI-3K的P85亞基基因上出現(xiàn)一錯義突變Met326Ile，靜脈葡萄糖耐量實驗表明，其純合子攜帶者有明顯的糖耐量降低和糖利用障礙。51在2型糖尿病人的骨骼肌和脂肪細(xì)胞中,PI-3K基因表達(dá)調(diào)控（四）葡萄糖轉(zhuǎn)運子活性（glucosetransporterGluT）

人組織中有7種不同的GluT，其中GluT4主要表達(dá)部位在骨骼肌、心肌和脂肪組織,GluT2位于肝、腎、胰島等。52（四）葡萄糖轉(zhuǎn)運子活性52GLU轉(zhuǎn)運和GLU代謝酶缺陷，哪個是引起IR的關(guān)鍵因素？要看哪個因素對INS介導(dǎo)的GLU利用起限速作用。研究發(fā)現(xiàn)即使在高GLU流量的骨骼肌中也沒有細(xì)胞內(nèi)游離GLU的堆積，提示GLU轉(zhuǎn)運可能是周圍組織GLU利用的限速步驟，INS刺激GLU轉(zhuǎn)運的能力下降可能在IR中起主導(dǎo)作用。53GLU轉(zhuǎn)運和GLU代謝酶缺陷，哪個是引起IR的關(guān)鍵因素？53

（1）脂肪細(xì)胞

GLUT1和T4，T4主要。

IR者GLUT4下降，DM2者GLUT4下降更嚴(yán)重。與消瘦者相比，肥胖者GLUT4下降了40%，GLU轉(zhuǎn)運下降20-30%。

DM2與同等肥胖的非DM比，GLUT4下降87%，GLU轉(zhuǎn)運下降56%。54（1）脂肪細(xì)胞54

（2）骨骼肌

脂肪組織僅占INS刺激的GLU攝取的5-20%，骨骼肌占80%。中度肥胖、IGT、DM2者INS刺激肌肉攝取GLU的能力均下降。55（2）骨骼肌55

（3）胰島β細(xì)胞

GLU通過GLUT2進(jìn)入β細(xì)胞，使β細(xì)胞感受到葡萄糖的刺激信號，分泌胰島素。胰島中GLUT2數(shù)量減少，會引起對葡萄糖水平敏感性下降，而降低胰島素的分泌。56（3）胰島β細(xì)胞56周圍組織靶細(xì)胞缺陷所致IR總結(jié)

IR很可能是在一些遺傳性缺陷的基礎(chǔ)上，加上環(huán)境應(yīng)激的作用而產(chǎn)生的復(fù)雜表型。還有可能是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和效應(yīng)系統(tǒng)并不存在分子缺陷，只是一些關(guān)鍵的信號分子功能處于正常低水平，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力減弱。

57周圍組織靶細(xì)胞缺陷所致IR總結(jié)IR很可能是在一些遺

近年來許多研究發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗人群中某些炎癥標(biāo)志物如白介素-6、腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白等血漿濃度明顯升高,它們可通過影響胰島素受體酪氨酸磷酸化、抑制胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、降低葡萄糖轉(zhuǎn)運體4mRNA的表達(dá)水平、影響血脂代謝、升高游離脂肪酸水平而影響胰島素的作用及葡萄糖代謝,與胰島素抵抗密切相關(guān)。

58近年來許多研究發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗人群中某些炎癥標(biāo)志第三節(jié)胰島素抵抗程度的評估

(胰島素敏感性的評估)定性、定量地評定病人有無胰島素抵抗并非易事，因為胰島素抵抗是指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝能力減退。對這個能力的評估需要確定體內(nèi)胰島素水平和葡萄糖被代謝的量，不同個體胰島素水平不同，且處于變化之中，體內(nèi)被代謝的葡萄糖量也難以計量。59第三節(jié)胰島素抵抗程度的評估

一、胰島素鉗夾技術(shù)

(又稱C1amp)當(dāng)前公認(rèn)的測定胰島素抵抗的“金標(biāo)準(zhǔn)”

鉗夾技術(shù)由DeFronzo于1979年創(chuàng)立方法：經(jīng)同時靜脈輸注葡萄糖和人胰島素，使體內(nèi)胰島素達(dá)到某種特殊濃度以糾正胰島素缺乏，同時調(diào)整葡萄糖輸入速度使血糖水平穩(wěn)定在4．48～5．04mmol／L，頻繁取血測定血糖及胰島素值2小時，計算穩(wěn)態(tài)情況下單位體表面積(或每公斤代謝體重)每分鐘代謝葡萄糖的量。60一、胰島素鉗夾技術(shù)

(又稱C1amp)當(dāng)前公認(rèn)的測定胰島素抵

判斷：

血漿胰島素濃度接近100uU／ml時維持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足150mg(m2·min)時稱胰島素抵抗。

優(yōu)點：血漿胰島素濃度達(dá)到100μU/ml時能完全抑制肝糖輸出和胰島素分泌，此時葡萄糖輸注率等于外源性胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝率。

缺點：此方法費時費力，是一種介人性的操作且價格昂貴，限制了其在大規(guī)模臨床研究中的應(yīng)用。61判斷：血漿胰島素濃度接近100uU／ml時維持正常血二、微小模型方法

(minimalmodelmethod)由Bergman等建立的一種測定胰島素敏感性的方法，可同步測定機(jī)體的胰島素抵抗程度和葡萄糖代謝效能。該法從最初的采血32次至改良后12次，操作簡便，與鉗夾技術(shù)有著非常好的相關(guān)性，在科研中應(yīng)用較為廣泛。62二、微小模型方法

(minimalmodelmethod三、血胰島素濃度在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素敏感性指數(shù)，與葡萄糖鉗夾測定值密切相關(guān)(r＝0.7-0.8)。但在糖尿病人群，由于胰島素分泌缺乏，此時降低了的空腹血胰島素水平不能代表胰島素抵抗程度。63三、血胰島素濃度在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素敏感6464四、臨床工作中的胰島素抵抗評估

2型糖尿病或高血壓或心梗家族史 2分腰/臀比(WHR)>0.85 1分血壓>140/90mmHg 1分甘油三酯>1.9mmol/L 1分血尿酸>386.8mmol/L 1分脂肪肝（

GT>25IU/L或B超顯示） 1分<3分 3分 3分+IGT，DM或 3分+NGT+FINS15mu/ml無胰島素抵抗可疑抵抗抵抗65四、臨床工作中的胰島素抵抗評估2型糖尿病或高血壓或心第四節(jié)胰島素抵抗綜合征

和代謝綜合征一、胰島素抵抗綜合征(IRS)

66第四節(jié)胰島素抵抗綜合征

和代謝綜合征

（一）概念高血壓、血脂紊亂

、胰島素抵抗、糖耐量降低、中心性肥胖等常出現(xiàn)在同一個體。1988年Reven首先提出X綜合征，才將上述表現(xiàn)聯(lián)系在一起。后來認(rèn)識到其發(fā)病基礎(chǔ)是IR，此綜合征被稱為胰島素抵抗綜合征。

67（一）概念67代謝綜合征術(shù)語的變遷20世紀(jì)60年代Mchnert:富裕綜合征。

1981年Hanefeld等：代謝綜合征。1988年Reaven：X綜合征，并提出其基礎(chǔ)是胰島素抵抗，以后稱“胰島素抵抗綜合癥”。1989年Kaplan：死亡四重奏（中心性肥胖、IGT、高血壓、高甘油三酯血癥）近年來研究更多的是代謝綜合征68代謝綜合征術(shù)語的變遷20世紀(jì)60年代Mchnert:富裕綜（二）胰島素抵抗綜合征的臨床表現(xiàn)及生化改變

69（二）胰島素抵抗綜合征的691.肥胖

在IRS典型病人幾乎都有腹型肥胖。肥胖尤其是腹型肥胖可造成IR：腹腔脂肪分解增加，血FFA增加→促進(jìn)糖異生，降低外周組織對INS的敏感性。體重下降、體育鍛煉后機(jī)體組織對INS的敏感性即增加。701.肥胖70

2.血漿脂蛋白異常

(1)腹腔脂肪分解↑→FFA經(jīng)門靜脈入肝→TG↑VLDL↑(2)高胰島素血癥→CETP↑→HDL↓、小而密LDL↑。

HDL-C↓VLDL、LDLTGCECETPHDL小而密LDL↑712.血漿脂蛋白異常HDL-C↓VLDL、LDLTGCE

3.糖耐量下降、空腹血糖增高、2型DM

隨IR的加重，增加的INS不能使攝入的外源性葡萄糖降至正常范圍，即出現(xiàn)糖耐量下降；當(dāng)血糖超過一定程度，便稱為DM，多數(shù)為2型DM。723.糖耐量下降、空腹血糖增高、2型DM72

4.高血壓

（1）IR、高胰島素血癥引起高血壓的證據(jù)：

IR在高血壓早期即存在。臨界高血壓者空腹INS高于對照。高血壓雙親其子女血壓尚正常時已有高INS血癥。734.高血壓73

（2）高血壓發(fā)病的胰島素機(jī)制

高胰島素血癥使：

①腎重吸收鈉水增加。②交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加。

③VLDL-TG↑.HDL-C↓.LDL-C↑→AS

74（2）高血壓發(fā)病的胰島素機(jī)制74

④

跨膜離子轉(zhuǎn)運發(fā)生改變

a.平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加

→血管收縮壓↑（INS促進(jìn)Ca進(jìn)入細(xì)胞）

b.鈉+-氫+交換↑，H+出細(xì)胞↑，平滑肌胞內(nèi)液堿化

→對生長因子敏感性↑→細(xì)胞增生，管壁肥厚

75④跨膜離子轉(zhuǎn)運發(fā)生改變75

但也要注意，并不是每一個高血壓患者都有IR，且有IR者也未必一定會發(fā)展為高血壓。76但也要注意，并不是每一個高血壓患者都有IR，且有IR5.血栓形成性

PAI-1(纖溶酶原激活抑制劑-1)↑，纖溶功能障礙，

凝血因子VIIC↑血INS是PAI-1最重要的調(diào)節(jié)物質(zhì)高INS程度與PAI-1呈正相關(guān)而調(diào)整飲食、減輕體重→PAI-1↓VIIC↓

PAI-1↑，VIIC↑，TG↑等→AS↑775.血栓形成性77二、代謝綜合征

(metabolicsyndrome，MS)這部分主要介紹第三軍醫(yī)大學(xué)祝之明教授（高血壓代謝研究所）主編的《代謝綜合征》中內(nèi)容。78二、代謝綜合征

(metabolicsyndrom現(xiàn)在認(rèn)為：在某些特殊情況下，IR可能是MS重要的病因但大多數(shù)情況下可能只是MS發(fā)病過程中的一個重要環(huán)節(jié)1999年WHO正式提出了代謝綜合征的名稱和標(biāo)準(zhǔn)。79現(xiàn)在認(rèn)為：79（一）MS的確定標(biāo)準(zhǔn)

世界衛(wèi)生組織的MS標(biāo)準(zhǔn)指糖耐量或空腹血糖異常（IGT或IFG）或糖尿病，和/或胰島素抵抗，并伴有以下兩項或兩項以上表現(xiàn)：1.高血壓，≥140/90mmHg2.高TG，≥1.70mmol/L

和/或低HDL-C，男性＜0.9mmol/L女性＜1.0mmol/L3.中心性肥胖，腰/臀比：男性＞0.90；女性＞0.85和/或BMI＞304.微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率≥20μg/min

或白蛋白/肌酐比值≥30μg/g

80（一）MS的確定標(biāo)準(zhǔn)

世界衛(wèi)生組織的MS標(biāo)準(zhǔn)指糖耐量或空腹血美國的MS標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖≥6.1mmol/L血壓≥130/85mmHgTG≥1.7mmol/LHDL-C

≤1.04mmol/L(男性)或≤1.30mmol/L(女性)5.腹圍>102cm(男性)或88cm(女性)五項中有三項達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)即可診斷

81美國的MS標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖≥6.1mmol/L81（二）代謝綜合征的病因MS病因和發(fā)病機(jī)制的研究還很不夠，這主要是因為：1.MS屬多學(xué)科交叉問題，在國際上尚未對MS明確定義前，學(xué)科之間如何界定這一常見臨床現(xiàn)象，尚未達(dá)成共識；2.MS為多重危險因素聚集，涉及遺傳和環(huán)境因素，這些因素是如何相互作用的，了解甚少；3.MS系多重心血管和代謝危險因素聚集，其發(fā)病與單一疾病有什么不同，也不十分清楚。82（二）代謝綜合征的病因MS病因和發(fā)病機(jī)制的研究還很不夠，這主

脂質(zhì)損傷假說

1.脂毒性假說2001年，McGarry提出，生理條件下脂肪組織中脂肪即甘油三酯（TG）分解產(chǎn)生的FFA釋放進(jìn)入血循環(huán)。當(dāng)血中FFA水平增高超過脂肪組織的儲存能力和各組織對FFA的氧化能力時，F(xiàn)FA以甘油三酯形式在非脂肪組織沉積，造成對該組織的損傷。在胰島素作用的靶組織如肝臟、肌肉中脂肪過度沉積，導(dǎo)致胰島素抵抗，異位沉積在胰島β細(xì)胞造成胰島功能損傷，胰島素分泌障礙，最終致糖尿病發(fā)生。83脂質(zhì)損傷假說

（1）流行病學(xué)研究資料顯示高TG是2型糖尿病發(fā)病的獨立危險因素。對432例非糖尿病人群進(jìn)行6年跟蹤隨訪，顯示空腹TG水平較高的個體6年后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險明顯升高。在調(diào)整了年齡、性別、FBG、BMI后，TG水平最高組的6年累計糖尿病發(fā)病相對危險性是TG最低組的2.3倍。84（1）流行病學(xué)研究資料顯示高TG是2型糖尿病發(fā)病的獨立危險因（2）脂毒性對胰島β細(xì)胞的作用體外胰島細(xì)胞培養(yǎng)等證明FFA可以直接影響β細(xì)胞胰島素分泌。長期高脂飼料喂養(yǎng)的SD和Wistar大鼠，血清FFA和TG水平升高，SD大鼠第一時相胰島素分泌明顯受到抑制，Wistar大鼠存在顯著的IR。85（2）脂毒性對胰島β細(xì)胞的作用體外胰島細(xì)胞培養(yǎng)等證明FFA可（3）脂毒性致肌肉胰島素抵抗高血糖、2型糖尿病患者循環(huán)FFA和TG水平升高，同時過量的脂肪沉積于包括肌肉在內(nèi)的各個組織中。研究證實，人類和嚙齒類動物肌肉TG含量與全身胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)。86（3）脂毒性致肌肉胰島素抵抗高血糖、2型