2021肺癌圍手術(shù)期免疫治療進(jìn)展(全文)

2021肺癌圍手術(shù)期免疫治療進(jìn)展（全文）目前手術(shù)是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）首選的治療方法，但只有20%左右的早中期NSCLC患者有手術(shù)機(jī)會(huì)。在完全切除后的NSCLC患者中，仍有40%的I期患者、60%的II期患者和75%的IIIA期患者會(huì)在5年內(nèi)死亡。絕大多數(shù)手術(shù)切除的NSCLC患者，在術(shù)后都要進(jìn)行術(shù)后輔助治療，術(shù)后輔助治療包括：輔助化療、輔助放療、輔助靶向治療、輔助免疫治療等。本文對(duì)肺癌新輔助免疫治療、術(shù)后輔助免疫治療進(jìn)行綜述概括。驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC患者可從免疫治療中獲益，PACIFIC硏究將免疫治療往前推移至III期不可切除肺癌。早期NSCLC患者腫瘤負(fù)荷較晚期患者普遍偏小，且絕大部分患者具有更好的體質(zhì)狀態(tài)，理論上更容易從免疫治療中獲益?；谝陨系谋尘?，能否將免疫治療進(jìn)一步前移至術(shù)后輔助治療，帶著這一疑問，展開了探索。IMpower010[1]是一項(xiàng)隨機(jī)皿期硏究，共納入1280例PS0-1且腫瘤完全切除的IB期（》4cm）-IIIANSCLC患者。有1269例患者接受了最多4個(gè)周期以順鉑為基礎(chǔ)的化療，其中1005例患者隨后按照1:1的比例隨機(jī)分配接受16個(gè)周期的阿替利珠單抗（1200mg,Q3W）或最佳支持治療（BSC）。主要硏究終點(diǎn)為無病生存期（DFS）,次要硏究終點(diǎn)為總生存期（OS）。

2021年ASCO大會(huì)上公布了IMpowerOlO試驗(yàn)的中期結(jié)果，在中位隨訪32.8個(gè)月后，對(duì)于腫瘤PD-L1表達(dá)>1%的II-IIIA期NSCLC患者，阿替利珠單抗與BSC相比，顯著降低了復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.66(P=0.004)；24個(gè)月時(shí)接受阿替利珠單抗治療的患者的DFS率為74.6%,而接受BSC的患者的DFS率為61%兩組36個(gè)月的DFS率分別降至60%和48.2%。中期分析結(jié)果顯示,ITT人群(IB-IIIA期)的DFS未超過閾值。IMpower010硏究達(dá)到了其主要硏究終點(diǎn)。結(jié)果表明在II-IIIA期NSCLC患者中，阿替利珠單抗作為手術(shù)和化療后的輔助治療，相比BSC顯著延長(zhǎng)了DFS，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中阿替利珠單抗在PD-L1TC>1%亞組中獲益最明顯。阿替利珠單抗的安全性與既往硏究一致。PD-L1TC騎％il-IIlM群的PD-L1TC騎％il-IIlM群的DFS所有隨機(jī)IMIIA人群的DFSIMpower010硏究是首個(gè)在早期肺癌輔助免疫治療中獲得陽性結(jié)果的III期臨床硏究。目前指南暫無對(duì)肺癌術(shù)后輔助免疫治療的推薦，可能需要更多的臨床硏究進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，還有一些關(guān)于肺癌術(shù)后免疫治療的臨床硏究正在進(jìn)行中，見下表：研究項(xiàng)目主亟終點(diǎn)E>EARL5(^CT02504372)DFSDF5和儁1100FD-LL陽性的EES在探討免疫治療在肺癌術(shù)后輔助治療中價(jià)值的同時(shí)，有些學(xué)者也提出質(zhì)疑，認(rèn)為免疫治療在晚期肺癌患者中的成功是基于腫瘤細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞之間的有效相互作用。而手術(shù)后的患者，由于缺乏足夠的腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷太低，腫瘤抗原遞呈過低，再加上手術(shù)過程中清掃淋巴結(jié)后局部的淋巴結(jié)功能也會(huì)受到干擾，以上均有可能影響術(shù)后免疫治療的療效，所以提出是否需要更早期干預(yù)性新輔助的治療策略。有疑問就有探索，越來越多的硏究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在新輔助治療中可能具有一定的作用。免疫單藥新輔助的硏究有CheckMate159、LCMC3；免疫聯(lián)合的新輔助硏究有NADIM、NEOSTAR、MAC等。CheckMate159硏究中可手術(shù)切除的早期（I、II或IIIA期）NSCLC患者，接受納武利尤單抗治療后再進(jìn)行手術(shù)，表現(xiàn)出一定的安全性和可行性，病理完全緩解（pCR）率為15%、主要病理緩解（MPR）率為45%。由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院赫捷院士牽頭開展的一項(xiàng)單中心、單臂、IB期的探索性硏究結(jié)果顯示，信迪利單抗單藥用于早期NSCLC新輔助治療的安全性良好，且MPR率高達(dá)40.5%、pCR率達(dá)16.2%，提示信迪利單抗新輔助治療在可手術(shù)切除NSCLC患者中的應(yīng)用前景。

LCMC3［2］是一項(xiàng)II期臨床硏究，納入了181例可手術(shù)切除的IB-IIIB期NSCLC患者，使用阿替利珠單抗進(jìn)行新輔助治療2周期后，序貫手術(shù)切除,達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）以上的患者可以繼續(xù)接受阿替利珠單抗輔助治療（最長(zhǎng)12個(gè)月）。主要終點(diǎn)為無EGFR/ALK突變接受手術(shù)治療患者的MPR（手術(shù)時(shí)＜10%存活腫瘤細(xì)胞）。結(jié)果顯示，阿替利珠單抗新輔助治療的MPR率達(dá)到21%。Primaryendpoint:majorpathologicresponseinsurgerypopulationMajorpaltiologicresfwn&eInprimarypaputad-on(n=144J曠一FE-參蓉忑CL--w■100■巨GFFL聞J*[3Fbfr^B&?n■曠一FE-參蓉忑CL--w■100■巨GFFL聞J*[3Fbfr^B&?n■pCftW144-hfl-pRpQRdafirwina%wiaHadruruflis1闔帕UPft_tnj^pmHKlogic(>CR^Ihglog^?om^Merewanw■EgbMi4id3?僉珈口一項(xiàng)口期、隨機(jī)NEOSTAR硏究［3］中，44例可手術(shù)切除的NSCLC患者分別進(jìn)行納武利尤單抗單藥（23例）或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（21例）進(jìn)行新輔助治療后，再進(jìn)行手術(shù)切除。該硏究的主要硏究終點(diǎn)為MPR（剩余存活腫瘤＜10%），次要硏究終點(diǎn)為pCR、客觀緩解率（ORR）和OSoITT人群（n=44）的硏究結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療組的MPR率為38%［8/21）而納武利尤單抗治療組的MPR為22%（5/23）。最終完成手術(shù)切除的37例NSCLC患者中，納武利尤單抗單藥治療組和納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療組的MPR率分別為24%（5/21）和50%（8/16）。與納武利尤單抗單藥治療組相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療組具有更高的pCR率（10%vs.38%），更少的腫瘤殘留（中位數(shù)50%vs.9%），以及組織更密集分布的效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。本項(xiàng)硏究的硏究結(jié)果表明，納武利尤單抗與伊匹木單抗聯(lián)合用于NSCLC患者的新輔助治療可以增強(qiáng)病理緩解程度，值得進(jìn)一步的深入探索。PercentageviableturnerTotal(n=44)n(%)Nivo(n二23)n(%)Nivo+Ipi21)n(%)1Pvalu4MPR(<10%viabfetumor)**013(29%)5122%)(95%Cl：744%}8(36%)(95%Ck1862%)02350%viabletumor(pCR)a8(16%)2(9%)(95%Q：1—拠％}6(29%)(95%Ck11-52%)0.1261-10%viabtetumoi*5(11%)3(13%)2(10%)11-50%viablelun>or10(23%)6(26%)4(19%)51-100%viabletumor14(32%)10(43%)+Nosurgeryontrial7(16%)2(9%)5(23%)NADIM硏究［4］是一項(xiàng)單臂II期試驗(yàn),46例可手術(shù)切除的IIIA期NSCLC患者，術(shù)前先接受3個(gè)周期化療:紫杉醇+卡鉑+納武利尤單抗（360mg）,術(shù)后再進(jìn)行1年的納武利尤單抗輔助治療（240mg/2周，持續(xù)4個(gè)月；480mg/4周，持續(xù)8個(gè)月）。主要終點(diǎn)為ITT人群和符合方案人群（PPP）的24個(gè)月PFS率。結(jié)果顯示ITT人群12個(gè)月PFS率為95.7%,18個(gè)月PFS率為87.0%,24個(gè)月PFS率為77.1%（圖A）;12個(gè)月OS率為97.8%,18個(gè)月OS率為93.5%,24個(gè)月OS率為89.9%（圖B）。PPP分析結(jié)果顯示,12個(gè)月PFS率為100%,18個(gè)月PFS率為91.9%,24

個(gè)月PFS率為87.9%;12個(gè)月OS率為100%,8個(gè)月OS率為97.3%,24個(gè)月OS率為97.3%。最常見的治療相關(guān)1或2級(jí)不良事件是無力或疲勞［23例（50%）］、脫發(fā)［16例（35%）］、惡心［15例（33%）］、神經(jīng)毒性［13例（28%）］、關(guān)節(jié)痛［12例（26%）］、腹瀉［11例（24%）］和皮疹［10例（22%）］;最常見的治療相關(guān)A3級(jí)不良事件為脂肪酶升高［3例（7%）］和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少［3例（7%）］。該硏究是評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療用于可切除IIIA期NSCLC患者新輔助治療的首項(xiàng)臨床硏究。硏究結(jié)果支持鉑類化療+納武利尤單抗用于可切除IIIA期NSCLC患者的新輔助治療。[TI："訥ma-K-ffl4AiCF|禪[TI："訥ma-K-ffl4AiCF|禪另外一項(xiàng)在美國(guó)開展的、開放性、多中心的單臂II期MAC臨床試驗(yàn)［5］,納入30例可切除的IB-IIIA期NSCLC患者。所有患者均接受阿替利珠單抗（1200Mg）靜脈滴注，所有患者在第1、8、15天加用紫杉醇（100mg/m2）,并在第1天靜脈滴注卡鉑（曲線下面積5mg/mL,5mg/mL/min），每21天為一個(gè)療程。兩個(gè)療程后若沒有疾病進(jìn)展，則繼續(xù)治療兩個(gè)療程。療程結(jié)束后接受手術(shù)切除治療。主要硏究終點(diǎn)為患者手術(shù)時(shí)殘余的存活腫瘤是否達(dá)到10%以下。結(jié)果顯示，30例患者中有17例（57%;95%CI37~75）患者手術(shù)時(shí)殘余的存活腫瘤達(dá)到10%以下。該

硏究結(jié)果顯示阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇有望成為一種潛在的可切除NSCLC的新輔助治療方案。MajorpathQl-ogica「responsePax.kaItompteteresponseIntenticn-to-treatp-opul^ticnCaiicErtypE*Ad-Enocardnar?lquamou5€￡Intenticn-to-treatp-opul^ticnCaiicErtypE*Ad-Enocardnar?lquamou5€￡IItartincmapvaluei?/3G餌啣咻g■利8/15(53呦8/10(SO^)O'17io/jo(33%；17-5J)5/15t3W5/10洌純041Dauarer^N(筑)DrillsothervJseindicaLed.OnepaticntludUrg-ecgIIe電urMrtdocrii^cjrcinormandisrutindudcdinthi^tiNe.*0Myi就hulffipatientswlwu-ndtrwtnL^uLceafiflRfJsmg心1reecLien.Tob/^MPathek>gkaLrespanwrates上述可手術(shù)切除肺癌的免疫新輔助治療硏究中均初步顯示了較為樂觀的數(shù)據(jù)，顯示新輔助免疫治療對(duì)于改善早期患者預(yù)后具有良好的應(yīng)用前景，提示早中期肺癌采用免疫治療效果可能優(yōu)于晚期肺癌，且新輔助免疫聯(lián)合化療的效果比單用免疫治療有更好的療效。基于上述鼓舞人心的小樣本新輔臨床硏究結(jié)果，若干將免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于早期非小細(xì)胞肺癌患者新輔助治療的大型皿期試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)（見下表）。研究項(xiàng)目計(jì)劃丸組主菱感戌^ivnil^niAhfipiliiniimEi}*fiafi(NCTft2W852S)Niv[Jynij!h*plalinoirn<in<ih>]ir-lMlFTSfipCRPld'hiiunhMK-347>-fi7J/KOWTt-^l(NCTfl>4J5&43|iPemhrgliiymttb+plMiinunidiHibJetPI剛汨7MLt'S和OS