1,2,3-三唑-4-甲酸的合成

1,2,3-三唑-4-甲酸的合成

黃酮類化合物是植物中最常見(jiàn)的一種藥物，在植物的生長(zhǎng)、發(fā)育、開(kāi)花、結(jié)果和保護(hù)異物質(zhì)脈象方面發(fā)揮著重要作用。黃酮類化合物因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)而具有重要的藥理作用,是藥用植物中的主要活性成分之一,具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗糖尿病等多種生物活性1,2,3-三唑類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物,迄今為止,尚未從天然產(chǎn)物中分離出含有1,2,3-三唑環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。1,2,3-三唑類化合物有多種生物活性,例如抗真菌、抗細(xì)菌、抗結(jié)核、抗癌、抗病毒、抗炎鎮(zhèn)痛、抗驚厥等1實(shí)驗(yàn)部分1.1儀器與測(cè)試儀器TektronixX-4型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正,北京泰克儀器有限公司);VariousELCubeZX21型有機(jī)化學(xué)元素分析儀(德國(guó)Elementar公司);Avance400MHz核磁共振儀(以CDCl實(shí)驗(yàn)所用試劑均為分析純。1.2實(shí)驗(yàn)方法1.2.1u3000亞硝酸鈉及亞硝酸鹽的絡(luò)合萃取在100mL兩口燒瓶中加入4.66g(0.05mol)苯胺、20mL濃鹽酸、20mL水,開(kāi)動(dòng)電磁攪拌器,用冰鹽浴控制混合物的溫度在0℃左右,用滴液漏斗緩慢滴加含3.45g(0.05mol)亞硝酸鈉的10mL水溶液,嚴(yán)格控制溫度在5℃以下,加完后在0℃攪拌1h,在0℃左右滴加含3.9g(0.06mol)NaN1.2.2無(wú)水乙醇溶液的制備在100mL三口燒瓶?jī)?nèi)加入4.76g(0.04mol)化合物1、6.50g(0.05mol)乙酰乙酸乙酯,用冰鹽浴控制溫度在0~5℃范圍內(nèi)。然后通過(guò)滴液漏斗滴加含4.08g(0.06mol)乙醇鈉的20mL無(wú)水乙醇溶液。滴完后改為回流裝置,在80℃攪拌回流12h,加入5mL水淬滅反應(yīng),待反應(yīng)液冷卻到室溫后,滴加濃HCl調(diào)至pH<1,析出大量白色固體,抽濾得粗產(chǎn)物,常溫晾干,用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得6.98g白色固體,收率86%,m.p.146~148℃(文獻(xiàn)1.2.35-甲基-1-硝基-1h-1、2、3-三醇-4-甲基酰氯仿3的合成稱取2.03g(0.01mol)化合物2于25mL圓底燒瓶,在通風(fēng)櫥內(nèi)加入10mLSOCl1.2.4化合物3的合成在50mL圓底燒瓶中加入1.63g(0.012mol)鄰羥基苯乙酮、2.02g(0.02mol)三乙胺、15mL二氯甲烷,用冰水浴將反應(yīng)液冷卻到5℃以下,然后通過(guò)滴液漏斗慢慢滴加15mL化合物3的二氯甲烷溶液,滴加完畢,升溫回流,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后,將反應(yīng)液冷卻到室溫,分別用水(10mL×2)、飽和食鹽水(10mL×1)洗滌,有機(jī)相用無(wú)水MgSO1.2.5b對(duì)甲基苯磺酸縮對(duì)甲基苯磺酸鹽的制備在50mL圓底燒瓶?jī)?nèi)加入0.32g(1mmol)化合物5、10mL冰醋酸、0.034g(0.2mmol)對(duì)甲基苯磺酸,85℃回流攪拌12h,反應(yīng)結(jié)束后,加入20mL水淬滅反應(yīng),冷卻到室溫后,反應(yīng)混合液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合并有機(jī)相,依次用飽和Na2結(jié)果與討論2.1堿對(duì)baker-veskatraman重排反應(yīng)的影響由化合物4合成化合物5的過(guò)程中,在DMF溶劑中考察了不同堿對(duì)Baker-Venkataraman重排反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)堿對(duì)重排反應(yīng)的影響很大,在強(qiáng)堿如NaH、叔丁醇鉀中均能得到滿意的結(jié)果,但是弱堿如K2.2反應(yīng)的影響表2為以叔丁醇鉀為堿,不同溶劑對(duì)BakerVenkataraman反應(yīng)的影響。從表2可以看出,在極性較小的甲苯溶劑中,得不到預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物,而在極性較大的溶劑中,如1,4-二氧六環(huán)、THF、DMF、DMSO中,均能高產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物,在DMF中產(chǎn)率最高。2.3一般鎖反應(yīng)中活性物質(zhì)的影響由化合物5合成化合物6的過(guò)程中,不同催化劑對(duì)閉環(huán)反應(yīng)也有很大的影響。從表3可以看出,在強(qiáng)的質(zhì)子酸如CF3baker-veskatraman重排以苯胺為最原始底物,經(jīng)重氮化反應(yīng)得到疊氮苯,疊氮苯與乙酰乙酸乙酯發(fā)生環(huán)加成反應(yīng),合成了1,4,5-三取代-1,2,3-三氮唑中間體,經(jīng)酰氯化后應(yīng)用合成黃酮的β-丙二酮酯路線,通過(guò)經(jīng)典的Baker-Venkataraman重排反應(yīng)后,在酸催化下閉環(huán)得1,2,3-三氮唑修飾黃酮化合物。該合成路線操作簡(jiǎn)單、條件溫和、收率適中。在25mL圓底燒瓶?jī)?nèi)依次加入0.48g(1.5mmol)化合物4、0.20g(2mmol)叔丁醇鉀、10mLDMF,室溫?cái)嚢?4h,反應(yīng)結(jié)束后,加入10%鹽酸,調(diào)至pH1~2,產(chǎn)生黃色沉淀,抽濾,得粗產(chǎn)物,進(jìn)一步通過(guò)柱色譜純化,以二氯甲烷