藥理學(xué)課件：治療充血性心力衰竭藥

治療充血性心力衰竭藥

DrugsUsedinHeartFailureDepartmentofPharmacologyZhongShanMedicalcollegeSunYat-senUniversity教學(xué)目標(biāo)熟悉充血性心衰的定義、病理生理及抗心衰藥物分類掌握強(qiáng)心苷類藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及中毒救治掌握其他治療心衰的藥物的藥理作用及臨床應(yīng)用了解心衰的治療指南及抗心衰藥物新進(jìn)展各種病因（高血壓,缺血性心臟病,

心肌肥厚，擴(kuò)張性心肌病,慢性瓣膜病、先天性心臟病等）引起的多種心臟疾病的終末階段描述：心臟病變發(fā)展到一定程度,即使充分發(fā)揮代償能力仍不能泵出足夠的血液以適應(yīng)機(jī)體所需而產(chǎn)生的一種綜合癥臨床表現(xiàn)：疲勞,水腫,呼吸困難和運(yùn)動耐力下降等充血性心力衰竭

（congestiveheartfailure，CHF）5年生存率為50%重度心衰的1年生存率為50%美國每年50萬人死于心衰心衰概述心臟功能的變化：

(心肌收縮力↓，心排血量↓

組織灌流不足）

（心室順應(yīng)性↓，舒張末壓

肺循環(huán)，體循環(huán)淤血）收縮功能障礙舒張功能障礙疲勞、運(yùn)動耐力下降水腫、呼吸困難心衰病理生理學(xué)（1）血流動力學(xué)異常↑Aldosterone心衰病理生理學(xué)（2）神經(jīng)體液機(jī)制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活RAAS激活其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化:AVP、ET等增多心衰病理生理學(xué)（3）心肌損害和心室重塑心衰病理生理學(xué)CO：心輸出量；NE：去甲腎上腺素；AII：血管緊張素II；ET：內(nèi)皮素；EF：射血分?jǐn)?shù)心衰治療的核心目標(biāo)增加心輸出量，緩解癥狀逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善預(yù)后心衰的藥物治療靶點(diǎn)治療CHF藥物的分類

正性肌力藥

1.強(qiáng)心苷類：地高辛

2.

受體激動藥：多巴酚丁胺,多巴胺

3.磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)

4.鈣增敏藥：匹莫苯

利尿藥腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥

1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）：卡托普利

2.AT1受體拮抗藥：氯沙坦

3.醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯

受體阻斷藥血管擴(kuò)張藥鈣通道阻滯藥正性肌力藥治療充血性心力衰竭藥強(qiáng)心苷cardiacglycosides來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有:地高辛(digoxin)洋地黃毒苷(digitoxin)毛花苷丙(cedilanide)毒毛花苷K(strophanthinK)不飽和內(nèi)酯環(huán)tri-digitoxose(↑苷元作用的強(qiáng)度和時間）地高辛的化學(xué)結(jié)構(gòu)

苷元aglycone(正性肌力)甾核糖

DrugGIabsorp.Pro.bindingT1/2elimination

Digitoxin90%-100%97%5-7dliver（洋地黃毒苷）

Digoxin60%-80%<30%36hkidney

（地高辛）StrophanthinK---5%19hkidney（毒毛花甙K）【體內(nèi)過程】

【藥理作用】正性肌力作用：加強(qiáng)心肌收縮力

負(fù)性頻率作用：減慢心率負(fù)性傳導(dǎo)：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)其他

神經(jīng)內(nèi)分泌血管腎臟地高辛（digoxin）(1)心肌纖維縮短速度↑,心室收縮期↓，舒張期相對↑→心肌供血↑回心血量↑(2)心肌收縮張力↑→心排血↑→心輸出量↑→心室容積↓,室壁張力↓→心肌耗氧量↓(3)明顯增加CHF的心輸出量，不增加正常心輸出量1．正性肌力作用（Positiveinotropicaction）

強(qiáng)心苷作用機(jī)制—抑制Na+-K+-ATP酶，↑[Ca2+]i32

對正常者影響?。皇笴HF患者過快的心率減慢心輸出量增加壓力感受器反射性興奮迷走NK+外流↑→最大舒張電位（MDP）↑→竇房結(jié)自律性↓

心率減慢舒張期延長,心肌耗氧量↓回心血量↑，冠脈灌注↑，心肌供血供O2↑心率↓2.對心肌電生理特性的影響降低竇房結(jié)自律性→減慢竇率

2.對心肌電生理特性的影響抑制房室結(jié)傳導(dǎo)→治療房顫

興奮迷走N→Ca2+內(nèi)流↓→AP速度幅度↓→傳導(dǎo)減慢縮短心房ERP→治療房撲

興奮迷走N→K+外流↑→復(fù)極加速→ERP↓

房顫fff房撲提高浦肯野纖維自律性，縮短ERP

重度抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)失K+→MDP↓→距離閾電位近→自律性↑

MDP↓→AP速度幅度小→APD,ERP↓；

細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加→誘發(fā)后除極2.對心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷中毒誘發(fā)室早、室速、室顫電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維

自律性↓↑

傳導(dǎo)性

↓

ERP↓↓2.對心肌電生理特性的影響3.對心電圖的影響治療量-T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP2相縮短有關(guān)P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo)↓Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌細(xì)胞APD縮短P-P間期延長，說明心率減慢中毒量：可引起各種心律失常PRRQSSTTQP4．其他神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用

興奮迷走神經(jīng)，抑制交感神經(jīng)，拮抗RAAS對CHF患者的擴(kuò)血管效應(yīng)直接收縮正常人血管，限制正常人CO增加對CHF：抑制交感N效應(yīng)>直接縮血管效應(yīng)→外周阻力↓利尿作用心功能改善后腎血流↑，間接利尿抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少Na+、水重吸收，直接利尿一、CHF強(qiáng)心苷對不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓，瓣膜病，先心病：良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病，心肌炎，風(fēng)濕活動期：差5.伴有機(jī)械性阻塞(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）：幾乎無效

優(yōu)點(diǎn)：作用持久，有神經(jīng)內(nèi)分泌作用，有口服制劑

缺點(diǎn)：缺乏正性松弛作用，不能延長生存時間，安全范圍小【臨床應(yīng)用】

二、心律失常：

1.心房纖顫（首選）

強(qiáng)心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→心室率↓

2.心房撲動強(qiáng)心苷→心房ERP↓→撲動變顫動→心室率↓

3.陣發(fā)性室上性心動過速（現(xiàn)已少用)迷走N活性↑，房室傳導(dǎo)↓【臨床應(yīng)用】房顫fff房撲【不良反應(yīng)與注意事項】安全范圍小，個體差異大，中毒癥狀與CHF癥狀不易區(qū)分，毒性發(fā)生率高過度抑制Na+-K+-ATP酶的結(jié)果胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）【不良反應(yīng)與注意事項】心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險！??！快速型心律失常：室早

(33%),室性心動過速甚至室顫機(jī)制：高度抑制Na+-K+-ATP酶，使浦肯野自律性增高，ERP縮短鈣震蕩引起遲后除極【不良反應(yīng)與注意事項】心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險！?。∵^緩性心律失常：竇性心動過緩(<60次/分)、房室傳導(dǎo)阻滯機(jī)制：提高迷走神經(jīng)興奮性注意誘發(fā)因素低血鉀，高血鈣，低血鎂，心肌缺血

警惕中毒先兆

室早,心動過緩，視覺異?！Ｋ幹刚餮帩舛缺O(jiān)測地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml停藥【中毒預(yù)防措施】奎尼?。?0%患者血藥濃度提高一倍→合用時減量30-50%鈣阻滯劑：維拉帕米可抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌→合用時減量50%丙胺太林：抑制胃腸運(yùn)動，增加地高辛生物利用度25%→合用時減量排鉀利尿藥：低血鉀→加重毒性，注意補(bǔ)鉀消膽胺類樹脂：考來烯胺→降低強(qiáng)心苷吸收，血藥濃度↓苯妥英鈉：增加地高辛清除率→血藥濃度↓擬腎上腺素藥：心肌對強(qiáng)心苷敏感性增高→易導(dǎo)致中毒【藥物相互作用】【中毒救治】

補(bǔ)鉀：快速型心律失常，與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減少強(qiáng)心苷與酶結(jié)合苯妥英鈉：室性心動過速，使與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復(fù)酶活性利多卡因：室性心動過速和室顫阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩，不宜補(bǔ)鉀地高辛抗體Fab片段：極嚴(yán)重中毒停藥??！【給藥方法】全效量法(經(jīng)典給藥法)：短期內(nèi)給予最大耐受劑量(洋地黃化)，再給維持量

——顯效快，但易中毒，較少采用每日維持量法：目前傾向于小劑量化，每日按恒定量給予維持量，經(jīng)4～5個半衰期，達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度而發(fā)揮療效，可減少中毒發(fā)生率——

地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css非苷類正性肌力藥

擬交感神經(jīng)藥磷酸二酯酶抑制劑鈣增敏劑擬交感神經(jīng)藥特點(diǎn)：通過興奮心臟的β1受體以及血管平滑肌上的β2和DA受體，分別產(chǎn)生正性肌力和血管擴(kuò)張作用常用藥：多巴胺（DA）、多巴酚丁胺（dobutamine），異波帕胺（ibopamine）等評價：短期可改善血流動力學(xué)，長期觀察病死率高，不做常規(guī)使用，僅用于強(qiáng)心苷治療效果不佳或禁忌者，伴有心率減慢或傳導(dǎo)阻滯的心衰患者磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)

作用機(jī)制：抑制磷酸二酯酶III（PDE3)，使胞內(nèi)cAMP↑心肌：PKAVDCC開放Ca2+內(nèi)流↑心肌收縮↑平滑?。簲U(kuò)張動靜脈降低心臟負(fù)荷強(qiáng)心括管藥PDEIPDEI臨床應(yīng)用：能否降低心衰病人的病死率尚有爭論，主要用于心衰短時間的支持療法，尤其對強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)差者。代表藥：米力農(nóng)（milrinone）——短期靜脈給藥治療嚴(yán)重急性CHF（首選），長期應(yīng)用增加病死率。維司力農(nóng)（vesnarinone）——口服有效，可降低CHF病死率。磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)

鈣增敏劑新一代用于心衰的藥物作用機(jī)制：增加肌鈣蛋白對Ca2+的親和力激活A(yù)TP敏感K+通道抑制磷酸二酯酶III（PDE3)

代表藥：匹莫苯（pimobendan)優(yōu)點(diǎn)：避免了細(xì)胞內(nèi)鈣過高引發(fā)的不良反應(yīng)缺點(diǎn)：缺乏心肌舒張期的松弛作用，降低CHF患者生存率非正性肌力藥治療充血性心力衰竭藥利尿藥RAAS抑制藥受體阻斷藥血管擴(kuò)張藥鈣通道阻滯藥腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）抑制藥heartfailureEplerenoneRenininhibitors××RAAS抑制藥---ACEI藥理作用減輕心臟前后負(fù)荷抑制ACE，減少AngⅡ的產(chǎn)生抑制緩激肽降解減少醛固酮的釋放改善血流動力學(xué)降低血管阻力，增加心排出量降低室壁張力，改善心臟舒張擴(kuò)張冠脈增加腎血流抑制心肌及血管重構(gòu)抑制交感神經(jīng)活性保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞RAAS抑制藥---ACEI

代表藥物：卡托普利，依那普利不同程度心衰治療的基礎(chǔ)藥物常與利尿藥、地高辛合用，廣泛用于CHF的治療不良反應(yīng)低血壓咳嗽（15%）血管性水腫高血鉀低血糖腎功能不全（雙側(cè)腎動脈狹窄者忌用）

拮抗AT1受體，阻斷不同途徑生成的AngII抗CHF作用與ACEI類似，減少咳嗽和血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)可作為ACE抑制藥無效或不能耐受ACE抑制藥的替補(bǔ)用藥RAAS抑制藥---AT1-R拮抗藥代表藥物：氯沙坦，纈沙坦，厄貝沙坦RAAS抑制藥---醛固酮拮抗藥心衰患者體內(nèi)醛固酮水平可明顯增高20倍以上，醛固酮水平與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)

拮抗醛固酮引起的水鈉潴留，促膠原蛋白合成，促細(xì)胞生長及心肌纖維化作用用于各種CHF，可降低嚴(yán)重心衰患者病死率（30%）針對長期應(yīng)用ACEI、ARAs出現(xiàn)的醛固酮“逃逸”現(xiàn)象

應(yīng)注意其抑制排鉀導(dǎo)致的高血鉀癥依普利酮：選擇性醛固酮拮抗藥，避免了性激素相關(guān)副作用代表藥物：螺內(nèi)酯、依普利酮RAAS抑制藥---醛固酮拮抗藥利尿藥

利尿藥（diuretics）一直是治療各種程度CHF的第一線藥物主要用于改善癥狀，尤適用于伴有水腫或明顯淤血的CHF患者噻嗪類（Thizides）：輕度CHF伴水腫髓袢利尿藥（Loopdiuretics）：中重度CHF螺內(nèi)酯（Spironolactone）：高醛固酮血癥CHF、持續(xù)低血鉀CHF、聯(lián)合用藥仍難以糾正的重度CHF注意利尿藥引起的低血鉀（保鉀利尿藥合用）、高腎素活性（ACEI合用）、血糖和血脂代謝紊亂等對CHF的影響【臨床應(yīng)用】

-受體阻斷藥

治療CHF由禁忌到提倡（1975）作用:

能降低輕、中度，甚至重度CHF患者的死亡率；明顯降低住院率并改善心功能，尤其明顯↑左心室的射血分?jǐn)?shù)以卡維地洛(carvedilol），比索洛爾(bisoprolol),美托洛爾(metoprolol)最為常用。心肌收縮力減弱外周灌注減少激活交感神經(jīng)系統(tǒng)-R下調(diào)，敏感性凋亡，壞死纖維化肥厚RAAS激活心肌重構(gòu)心律失常

受體阻斷藥【藥理作用】①抗交感神經(jīng)作用及抑制RAAS作用，抑制心肌重構(gòu)②長期應(yīng)用可以上調(diào)

1腎上腺素受體抗心律失常及心肌缺血阻斷突觸前膜的

2受體，抑制NA釋放（carvedilol）⑤阻斷

1受體（carvedilol），擴(kuò)張血管具有強(qiáng)烈的抗氧化作用和抗炎作用（carvedilol）長期改善心功能和糾正血流動力學(xué)變化【臨床應(yīng)用】適用于各種原因?qū)е碌腃HF療效最好的為擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的CHF應(yīng)在患者病情穩(wěn)定時使用該類藥

受體阻斷藥在應(yīng)用的初期可出現(xiàn)血壓降低、心率減慢和暫時的心功能惡化

從小劑量開始，逐漸增加到臨床有效劑量要注意長期用藥后不能突然停藥，以免出現(xiàn)撤藥反應(yīng)【注意事項】【禁忌證】急性CHF

心功能Ⅲ級的不穩(wěn)定CHF和心功能Ⅳ級者不應(yīng)常規(guī)使用伴有哮喘、低血壓、心動過緩（心率<每分鐘60次）、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯者作用：減輕CHF時由于神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)引起的水、鈉潴留和周圍血管收縮，降低心室前、后負(fù)荷，能明顯改善難治性CHF的治療效果和預(yù)后。血管擴(kuò)張藥

擴(kuò)張靜脈擴(kuò)張動脈↓↓↓回心血量↓外周阻力↓↓↓前負(fù)荷

↓后負(fù)荷↓↓↓左室舒張末期壓

改善心功能↓↓肺楔壓

↑心輸出量↓↓肺淤血癥狀↓

↑動脈供血【作用機(jī)制】【常用的血管擴(kuò)張藥】根據(jù)患者血流動力學(xué)效應(yīng)選藥：以前負(fù)荷↑為主，肺循環(huán)淤血癥狀明顯者：選舒張靜脈藥，如硝酸酯類（nitrates）以后負(fù)荷↑為主，心輸出量明顯↓者：選舒張動脈藥，如肼屈嗪（hydralazine）前后負(fù)荷都有不同程度↑，選均衡舒張小動脈和小靜脈藥，如哌唑嗪（prazosin）和硝普鈉（sodiumnitroprusside）。【注意事項與評價】需注意經(jīng)常測量血壓（BP: