2023年版：中國重癥肌無力診斷和治療指南(全文版)

2023 版：中國重癥肌無力診斷和治療指南(全文版)myastheniagravisMG肌肉接頭(neuromuscularjunction,NMJ)酰膽堿受體(acetylcholinereceptor,AChR)抗體是最常見的致病性抗體；此外，針對突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶(muscle-specificreceptortyrosinekinase,MuSK)、低密度脂蛋白受體相4(low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein4,LRP4及蘭尼堿受體(RyR等抗體間續(xù)被覺察參與MGAChR聚集、影響AChRNMJ信號傳遞。目前，MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulinszIVIG)、血漿置換(plasmaexchange,PE以及胸腺切除為主。MG全球患病率為(150-250)/百萬，預(yù)估年發(fā)病率為(4-10)/MG0.68/10萬，女性發(fā)病率略高；住14.69%0,齡階段均可發(fā)病，3050歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國兒童及青少年MG(juvenilemyastheniagravis,JMG)50%,3個發(fā)病頂峰70-74歲年齡組為高發(fā)人群。MyastheniaMyastheniagravisAniibodiwwAChRAnbbcxfaeslaMuSK>>>CcwlementactivationCross-linking近年來，在MG診療方面取得了眾多進展，積存了更多循證醫(yī)學證據(jù)5年國內(nèi)外文獻中的最MG診治指南(2023)更修訂的根底上編寫了本指南。指南承受MGFA臨床分型Osserman分型，旨在對疾病嚴峻程度進展量化評估；提出MG亞組分類，指導精準化治療；對治療目標進展了定義；針對胸腺切除，利妥昔單抗、依庫珠單抗等生物制劑的應(yīng)用，眼肌型MG(ocularMGzOMG)早期免疫抑制治療以及免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhibitorszICIs)MG等方面提出了的建議?！G臨床表現(xiàn)、分型及亞組分類1.1臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累，表現(xiàn)為波動性無力和易疲乏性，病癥呈“晨輕暮重“，活動后加重、休息后可減輕。眼外肌最易受累，表現(xiàn)為對稱或非對稱性上瞼下垂和/或雙眼復視，MG最常見的首發(fā)病癥，80%MG患者。面肌受累可致眼瞼閉合無力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累可消滅構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累可消滅抬頭困難或不能。肢體無力以近端為著，表現(xiàn)為抬臂、梳頭、上樓梯困難，感覺正常。呼吸肌無力可致呼吸困難。發(fā)病早期可單獨消滅眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無力；腦神經(jīng)支配肌肉較脊神經(jīng)支配肌肉更易受累。肌無力常從一組肌群開頭，漸漸累及到其他肌群，直到全身肌無力。局部患者短期內(nèi)病情可消滅快速進展，發(fā)生肌無力危象。1.2美國重癥肌無力基全會〔MGFA〕臨床分型旨在評估疾病嚴峻程度，指導治療及評估預(yù)后〔1〕o疾病嚴峻程度可依據(jù)定量MG評分〔quantitativeMGscore,QMGS〕評估〔2〕。MG亞組分類及臨床特點MG臨床表現(xiàn)具有極大異質(zhì)性，以血清抗體及臨床特點為根底的亞組分類，對MG個體化治療及預(yù)后評估更具指導意義〔3〕。OMG:MGFAI型，可發(fā)生于任何年齡階段。我國兒童及JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化。成人發(fā)病的OMG,在眼肌病癥消滅2年內(nèi)簡潔向全身型轉(zhuǎn)化，亞裔人群223%-31%，低于西方人群(50%-80%);合并胸腺瘤、特別重復神經(jīng)電刺激(RNS)結(jié)果、AChR抗體陽性、病情嚴峻的OMG更易發(fā)生轉(zhuǎn)化。早期免疫抑制治OMG繼發(fā)轉(zhuǎn)化，局部兒童及青少年OMG可能會自行緩解。zAChR-全身型MG(generalizedMG GMG):該類患者血清zAChR抗體陽性，無影像學疑心或病理確診的胸腺瘤；依據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG(early-onsetmyastheniagravis,EOMG)及晚發(fā)型MG(late-onsetmyastheniagravis,LOMG)。EOMG是指首次發(fā)病在50歲之前，女性發(fā)病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可獲益，與HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病風險基因相關(guān)；LOMG是50歲以后，男性發(fā)病略高于女性，胸腺萎縮多見，少數(shù)伴胸腺增生的患者胸腺切除可能獲益。1.3.3MuSK-MG:1%-4%MG患者血清中可檢測到MuSKAChR抗體(IgG1IgG3)不同，絕大多數(shù)MuSKIgG4AChR-IgG極少同時岀現(xiàn)。MuSK-MG受累肌群較局限，以球部、頸部及呼吸肌受累為主，其次為眼外肌、四肢肌，主要表現(xiàn)為球麻痹、面頸肌無力。MuSK-MGHLA-DQ5相關(guān)，通常不伴胸腺特別。1.3.4LRP4-MG1%-5%的MG7%-33%AChR、MuSK抗體陰性MG患者可檢測出LRP4抗體。LRP4-MG的臨床特點尚不完全明確，有硏究說明該亞組患者臨床病癥較輕，局部患者可僅表現(xiàn)為眼外肌受累，很少消滅肌無力危象；也有硏究覺察，LRP4抗體陽性患者均為GMG,表現(xiàn)為嚴峻的肢帶肌無力和/或進展性延髓麻痹。目前爭論尚未覺察LRP4-MG伴有胸腺特別。1.3.5抗體陰性MG:極少AChR、MuSKLRP4抗體，稱為抗體陰性MG。1.3.6胸腺瘤相關(guān)MG:約占MG患者的10%-15%,50歲左右。絕大多數(shù)胸腺瘤相關(guān)MGAChR抗體，除此之外，多合并連接素〔Titin〕RyR抗體，胸腺瘤相關(guān)MG病情略重，需要更長療程免疫抑制治療。二、MG關(guān)心檢查2.1藥理學檢查甲硫酸斯的明試驗：成人肌肉注射1.0-1.5mg,同時予0.5mg肌肉注射，以消退其M膽堿樣不良反響；兒童可按體重0.02-0.04mg/kg,最大用藥劑量不超1.0mgo注射前可參照MG臨床確定1次肌力，注射后o每10min160min以改善最顯著時的單項確定分數(shù)，依據(jù)以下公式計算相對評分作為試驗結(jié)果判定值。相對評分=〔試驗前該項記錄評分-注射后每次記錄評分〕/試驗前該項記錄評分x100%。相對評分＜25%為陰性,25%-60%為可疑陽性，＞60%為陽性。o2.2 電生理檢查2.2.1RNS:承受低頻〔2-3HZ〕重復電刺激神經(jīng)干，在相應(yīng)肌肉記錄復合肌肉動作電位〔compoundmuscleactionpotentials,CMAP〕。常規(guī)檢測的神經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng)。持3s,451波的波幅比值進展推斷，波幅10%4波后波幅不再降U字樣轉(zhuǎn)變。服用膽堿酯酶抑制劑的患者需停藥12-18h后進展檢查，但需充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時需要進展RNS〔30-50HZ〕10sCMAP波幅變化，遞増100%以上為特別，稱為波幅遞増。2.2.2單纖維肌電圖〔SFEMG〕:使用特別的單纖維針電極測量同一神經(jīng)肌纖維電位間的間隔是否延長來反映NMJ處的功能，通過測定“抖動“〔Jitter〕硏究神經(jīng)-肌肉傳遞功能?！岸秳印啊銥?5-35JJS,超過55|JS 為“抖動增寬“，一塊肌肉記錄20個“抖動〃中有2個或2個以上大于55ps則為特別。檢測過程中消滅阻滯〔block〕也判定為特別。SFEMG并格外規(guī)的檢測手段，敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響,主要用于OMG或臨床疑心MGRNS未見特別的患者。2.3血清抗體檢測2.3.1AChR50%-60%OMG、85%-90%GMG血清中可檢測AChR抗體。需留意的是AChR抗體檢測結(jié)果為陰性時不能排解MG診斷。放射免疫沉淀法(radioimmunoprecipitationassay,RIA)是AChR抗體的標準檢測方法，可進展定量檢測。ELISA法較RIA法敏感性低。O2.3.2抗MuSK抗體：在10%-20%的AChR抗體陰性MG患者血清中可檢測到MuSK抗體，標準檢測方法為RIA或ELISA 2.3.3抗LRP4抗體：在7%-33%的AChR、MuSK抗體陰性MG患者中可檢測出LRP4抗體。2.3.4抗橫紋肌抗體：包括抗Titin和RyR抗體。Titin抗體通常承受ELISA法檢測， RyR抗體可承受免疫印跡法或ELISA法檢測。2.4胸腺影像學檢查約80%左右的MG患者伴有胸腺特別，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT為常規(guī)檢測胸腺方法，胸腺瘤檢出率可達94%;MR有助于區(qū)分一些微小胸腺瘤和以軟組織包塊為表現(xiàn)的胸腺增生；必要時可行CT増強掃描；PET-CT有助于區(qū)分胸腺癌和胸腺瘤。2.5合并其他自身免疫性疾病檢測MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲狀腺疾病，最常見的是Graves病，其次為橋本甲狀腺炎。OMG合并自身免疫性甲狀腺疾病比例更高，因此，MG患者需常規(guī)篩查甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體、甲狀腺超聲檢查觀看有無布滿性甲狀腺腫O大，以及其他自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測。三、MG診斷與鑒別診斷3.1診斷依據(jù)在具有典型MG臨床特征〔波動性肌無力〕的根底上，3點中的任意一點即可做出診斷，包括藥理學檢查、電生理學特征以及血清抗AChR等抗體檢測。同時需排解其他疾病。全部確MG患者需進一步完善胸腺影像學檢查〔縱隔CTMRI〕,進一步行亞組分類。3.23.2.1OMG的鑒別診斷：〔1〕眼瞼痙攣：發(fā)病年齡較大，表現(xiàn)為過度瞬目動作，可伴有眼部枯燥、刺激感〔需排解枯燥綜合征〕，可能會消滅長時間閉眼，誤認為是上瞼下垂；強光刺激可加重眼瞼痙攣，患者需長期戴墨鏡；觸摸眼角、咳嗽和說話時眼瞼痙攣可得到意外改善。氟哌卩定醇、阿立哌哩或者氯硝西泮治療有效。〔2〕Miller-FisherGuillain-Barre綜合征變異型，表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹、共濟失調(diào)和腱反射消逝，也可表現(xiàn)為單純的眼外肌麻痹型，易誤診為MG;肌電圖檢查示神經(jīng)傳導速度減慢,腦脊液檢查可見蛋白-細胞分別現(xiàn)象，局部患者血清可檢測出抗GQ1b抗體或GT1a抗體?！?〕慢性進展性眼外肌麻痹z〔chronicprogressiveexternalophthalmoplegiazCPEO〕Kearn-Sayre綜合征〔KSS〕:屬于線粒體腦肌病，CPEO表現(xiàn)為雙側(cè)進展性無波動性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無力。假設(shè)同時合并視網(wǎng)膜色素變性、小腦萎縮以及心臟傳導阻滯，即為KSS綜合征。肌電圖檢查示肌源性損害，少數(shù)患者可伴有四周神經(jīng)傳導速度減慢。血乳酸輕度増高，肌肉活檢和基因檢查有助于確診?！?〕〔oculopharyngealmusculardystrophy〕常染色體顯性遺傳，存在家族史；表現(xiàn)為老年起病的無波動性對稱性眼瞼下垂，斜視明顯，但無復視，漸漸消滅吞咽困難、構(gòu)音障礙。肌電圖檢查提示肌源性損害。血清肌酶多正?；蜉p度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷?！?〕腦干病變：包括腦干缺血性卒中、腫瘤、副腫瘤綜合征、Wernicke腦病、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、Bickerstaff腦干腦炎及其他感染性腦炎，均可以急性雙瞼下垂為首發(fā)病癥，易于與MG混淆，結(jié)合病史、頭顱MRI以及特異性抗體檢測有助于明確診斷?！?〕眶內(nèi)占位病變：如眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等，可表現(xiàn)為眼外肌麻痹并伴結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼水腫。眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷?！?〕腦神經(jīng)麻痹〔III、IV、VI〕:—側(cè)海綿竇感染、腫瘤、非特異性炎癥、頸內(nèi)動脈海綿竇痿均可表現(xiàn)為單側(cè)眼瞼下垂、眼外肌麻痹伴苦痛，頭顱MRI及腦脊液檢查有助于鑒別診斷。此外，糖尿病也可引起單純動眼神經(jīng)或外展神經(jīng)麻痹?！?〕Graves眼?。簩儆谧陨砻庖咝约谞钕偌膊?，表現(xiàn)為自限性眼外肌無力、眼瞼退縮，不伴眼瞼下垂。眼眶CTMRI檢查顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進或減退，抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微粒體抗體或抗促甲狀腺激素受體抗體陽性。(9)先天性肌無力綜合征(congenitalmyasthenicsyndromes,CMS):是一組罕見的由編碼NMJ構(gòu)造及功能蛋白的基因突變所致NMJ傳遞障礙的遺傳性疾病，依據(jù)突變基因編碼NMJ的分布，CMS可分為突觸前、突觸以及突觸后突變。CMS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大，極易被誤診為抗體陰性的MG、線粒體肌病等。多在誕生時、嬰幼兒期消滅眼瞼下垂、睜眼困難、喂養(yǎng)困難及運動發(fā)育遲滯等病癥。青春期漸漸消滅眼球固定，與MG在臨床及電生理表現(xiàn)類似,鑒別主要依靠血清學抗體檢測及全外顯子測序。3.2.2與GMG(1)Lambert-Eaton肌無力綜合征z(LEMS):是免疫介導的累及NMJ突觸前膜電壓門控鈣通道(voltage-gatedcalciumchannel 經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，多繼發(fā)于小細胞肺癌，也可繼發(fā)于其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。臨床表現(xiàn)：四肢近端對稱性無力，腱反射減低，以口干為突出表現(xiàn)的自主神經(jīng)病癥，極少消滅眼外肌受累，腱反射在運動后可短暫恢復，其他自主神經(jīng)癥狀如便秘、性功能障礙、岀汗特別較少見。RNS為低頻刺激z(2-3Hz)消滅CMAP10%;高頻刺激〔20-50HZ〕10sCMAP60%100%。VGCC抗體多呈陽性，合并小細胞肺癌的LEMS可同時消滅SOX-1抗體陽性?！?〕運動神經(jīng)元病〔進行性延髓麻痹〕：尤其需與MuSK-MG相鑒別，患者均以延髓病癥為突出表現(xiàn)，進展性延髓麻痹可消滅上運動神經(jīng)元損害證據(jù)；假設(shè)患者病程較長，病程中消滅眼瞼下垂及復視，缺乏上運動神經(jīng)元損害的證據(jù)，需警覺有無MuSK-MG的可能MuSK抗體檢測?！?〕CMS:CMS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，DOK7、RAPSN、CHATGFPT1CMS幾乎不消滅眼外肌麻痹。GFPT1CMS可表現(xiàn)為四肢肌易疲乏，肌活檢可見管聚攏或空泡樣轉(zhuǎn)變，GMPPBCMS血清肌酶明顯上升，肌活檢提示為肌養(yǎng)分不良樣轉(zhuǎn)變；CMS肌電圖可表現(xiàn)為肌源性損害。因此，肌肉活檢及高通量全外顯子測序有助于確診。〔4〕肉毒中毒：由肉毒桿菌毒素累及NMJ突觸前膜所致，表現(xiàn)為眼外肌麻痹以及吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體對稱性緩和性癱瘓，可累及呼吸肌。假設(shè)為食物肉毒毒素中毒，在肌無力之前可消滅嚴峻惡心、嘔吐。瞳孔擴大和對光反射遲鈍、四肢腱反射消逝、突出的自主神經(jīng)病癥有助于將肉毒中毒MG鑒別。電生理檢查結(jié)果與LEMS相像：低頻RNS可見波幅遞RNS波幅増高或無反響，取決于中毒程度。對血清、糞便及〔5〕Guillain-Barre表現(xiàn)為緩和性肢體無力，感覺喪失、腱反射減低或消逝。肌電圖示運動感覺神經(jīng)傳導末端埋伏期延長，傳導速度減慢，傳導波幅降低；腦脊液檢查可見蛋白-細胞分別現(xiàn)象。咽頸臂叢型Guillain-Barre綜合征〔PCB〕以球麻痹、抬頸及雙上肢近端無力為主要表現(xiàn)，易誤診為MG,尤其是MuSK-MG。PCB多有前驅(qū)感染病史，查體可見雙上肢腱反射減低或消逝，腦脊液可消滅蛋白-細胞分別現(xiàn)象，血清抗GT1a抗體可呈陽性，F(xiàn)isher綜合征共病時，GQ1b抗體也可呈陽性?！?〕慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。好庖呓閷У穆赃\動感覺四周神經(jīng)病，表現(xiàn)為緩和性四肢無力，套式感覺減退，腱反射減低或消逝。肌電圖示運動、感覺神經(jīng)傳導速度減慢，波幅降低和傳導阻滯。腦脊液可見蛋白-細胞分別現(xiàn)象，四周神經(jīng)活檢有助于診斷。〔7〕炎性肌?。憾喾N緣由導致的骨骼肌間質(zhì)性炎性病變，表現(xiàn)為進展性加重的緩和性四肢無力和苦痛。肌電圖示肌源性損害。血肌酶明顯上升、肌肉活檢有助于診斷。糖皮質(zhì)激素治療有效?！?〕代謝性肌病：如肌肉代謝酶、脂質(zhì)代謝或線粒體受損所致肌肉疾病表現(xiàn)為緩和性四肢無力，不能耐受疲乏，腱反射減低或消逝，伴有其他器官損害。肌電圖示肌源性損害。血肌酶正?；蛏晕⑸仙?。肌活檢及基因檢測有助于診斷。MG治療4.1.1治療目標：依據(jù)MGFA對MG干預(yù)后狀態(tài)(post-interventionstatus)的分級(表4),到達微小狀態(tài)(minimalmanifestationstatus,MMS)(commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE)<1級。4.1.2相關(guān)定義：(1)MMS:沒有任何因肌無力引起的功能受限，經(jīng)專業(yè)的神經(jīng)肌病醫(yī)生檢查可覺察某些肌肉無力。(2)CTCAE1級：該治療未引起臨床病癥或病癥稍微，不需要干預(yù)。(3)危象前狀態(tài)(impendingmyastheniccrisis):MG病情快速惡化，依據(jù)臨床醫(yī)生的閱歷推斷，數(shù)天或數(shù)周內(nèi)可能發(fā)生肌無力危象(manifestmyastheniccrisis)。危象前狀態(tài)的準時識別、干預(yù)可避開肌無力危象的發(fā)生。(4)肌無力危象：MG病情快速惡化，需要馬上開放氣道，關(guān)心通氣；或者MGFA分型為V型。(5)難治性MG(refractoryMG:對于難MG尚無統(tǒng)一的標準，基于現(xiàn)有硏究證據(jù)定義為：傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激2種免疫抑制劑(足量、足療程)治療無效，干預(yù)后狀態(tài)為無變化或者加重；不能耐受免疫抑制劑的副作用或有免疫抑制劑使用禁忌證，需要反復賜予IVIGPE以緩解病情；或病程中反復出現(xiàn)肌無力危象。急性加重期治療IVIGPE主要用于病情快速進展、危及生命的狀況，如肌無力危象、嚴峻的球麻痹所致吞咽困難、肌無力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期治療，可使絕大部分患者的病情得到快速緩解。為到達持續(xù)緩解，可同時啟動免疫抑制治療〔非激素類免疫抑制劑〕，因激素早期可一過性加重病情，甚至誘發(fā)肌無力危象，于IVIGPE使用后癥狀穩(wěn)定時添加激素治療。IVIG5-10d左右起2個月左右。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復使用并不能増加療效或削減糖皮質(zhì)激素的用量?！?〕IVIG使用方法：按體400mg/〔kgd〕5d。副作用包括頭痛、無菌性腦膜炎、流感樣病癥和腎功能損害等，伴有腎功能損害的患者禁用?！?〕PE1.0-1.510-14d3-6次置O換， 置換液可用安康人血漿或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持續(xù)1-2個月。副作用包括血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE,宜在感染掌握后使用；如PE期間發(fā)生感染則要樂觀掌握感染，并依據(jù)病情打算是否連續(xù)進展PE。IVIG與PE在嚴峻MG中的療效相當，但需留意的是使用IVIG治療后4周內(nèi)不建議進展PE,這可能影響IVIG的效果。IVIG在輕型MG或OMG患者中的療效不確定，對于MuSK-MG,推舉使用PE 此外，IVIG還可用于難治性MG或者免疫抑制劑治療有禁忌的MG患者。4.3藥物治療4.3.1膽堿酯酶抑制劑——病癥性治療：最常用的是漠毗斯的明具是治療全部類型MG的一線藥物，可緩解、改善絕大局部MG患者的臨床病癥。漠毗斯的明應(yīng)當作為MG患者初始治療的首選藥物，O依據(jù)病情與激素及其他非激素類免疫抑制聯(lián)合使用。用法：一般成年60mg(兒童依據(jù)具體年齡使用)，口服，3-4次/d,480mg。應(yīng)依據(jù)MG患者對;臭毗斯的明的敏感程度進展溟毗斯的明劑量的個體化應(yīng)用，到達治療目標時可漸漸減量或停藥。漠毗斯的明的副作用包括惡心、流涎、腹痛、腹瀉、心動過緩及出汗增多等。妊娠期使用漠毗斯的明是安全有效的。4.3.2免疫抑制治療：免疫抑制藥物包括糖皮質(zhì)激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，如硫哩U票吟(azathioprine,AZA)、他克莫司(tacrolimus,FK-506、嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)圍繞素、甲氨蝶吟(methotrexate)及壞磷酰胺(cyclophosphamide)。非激素類免疫抑制劑在糖皮質(zhì)激素減量以及預(yù)防MG復發(fā)中發(fā)揮重要作用。值得注意的是：目前尚無臨床硏究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效，因此，藥物選擇尚無統(tǒng)一標準，更多依靠于臨床醫(yī)生的閱歷。(1)MG70%-80%的患者病癥得到明顯改善。主要為口服醋酸潑尼松以及甲潑尼龍。醋酸潑尼松按體0.5-1.0mg/〔kgd〕100mg/d〔糖皮質(zhì)激素劑量換算關(guān)系為：5mg4mg甲潑尼龍〕，2周內(nèi)起效，6-8周效果最為顯著。75%輕-中度MG對200mg潑尼松具有很好反響，20mg起始，5-7d10mg,至目標劑量。到達治療目標6-8周后漸漸減量，每2-45-1Omg,20mg4-8周5mg,酌情隔日口服最低有效劑量，過快減量可致病情復發(fā)。為避開40%-50%2-3周內(nèi)病癥一過性加重并有可能誘發(fā)肌無力危象，尤其是晚發(fā)型、病情嚴峻或球部病癥明顯的患者，使用糖皮質(zhì)激素早期更簡潔消滅病癥加重，因此，對上述患者應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素，可先使用IVIGPE使病情穩(wěn)定后再使用糖皮質(zhì)激素，并做好開放氣道的預(yù)備。長期服用糖皮質(zhì)激素可引起食量増加、體重增加、向心性肥胖、血壓上升、血糖上升、白內(nèi)障、青光眼、內(nèi)分泌功能紊亂、精神障礙、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、消化道病癥等，應(yīng)引起高度重視。準時補充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物可預(yù)防或減輕骨質(zhì)疏松，使用抑酸類藥物可預(yù)防胃腸道并發(fā)癥?！?〕AZA:與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，有助于激素減量以及防止疾病復發(fā)，GMGOMG的一線用藥。AZA3-6個月起效，1-2年后可達全效，可使70%-90%MG患者病癥得到明顯改善。使用方法：從小劑量開頭，50mg/d,2-450mg,至有效治療劑量為止［1-2mg/(kgd),成人2-3mg/(kgd),2-3次口服］。如無嚴峻或/和不行耐受的不良反響，可長期服用。主要副作用包括骨髓抑制(白細胞削減、貧血、血小板削減)、肝功損害、脫發(fā)、流感樣癥狀及消化道病癥等，6周左右。硫代噤吟甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurinemethyItransferase)表型或基因型檢測可推測服用AZA過程中白細胞削減的風險。長期服用AZA,1個6個月，應(yīng)每個月監(jiān)測血3個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。假設(shè)白細胞計4.0X10A9/LAZA3.0X10A9/L或3倍，應(yīng)馬上停藥。(3)他克莫司：與圍繞素作用機制相像，通過抑制鈣神經(jīng)素發(fā)揮免疫調(diào)整作用，耐受性較好，腎毒性小。他克莫司適用于不能耐受激素和其他免疫抑制劑副作用或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是RyR抗體陽性者。他克莫司起2周左右起效，療效呈劑量依靠性。使用方法：3.0mg/d,20.05-0.10mg/(kgd)。建議：可于服藥或者3-4d2-9ng/mL。爭論表＞4.8ng/mLz92%的患者可到達MMS或更好狀態(tài)。主要副作用包括血糖上升、血鎂降低、震顫、肝腎功損害以及罕見的骨髓抑制。(4)MMFAZA,更安全，耐受性好，長期使用可使大多數(shù)患者到達MMS0.5-1.0g/d,2次口服；維持劑量1.0-1.5g/d，病癥穩(wěn)定后每年減量不超過500mg/d，突然停藥或快速減量可導致病情復發(fā)及惡化。MMF不行與AZA同時使用。常見不良反響為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反響6個月，3個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。MMF具有致畸性，備孕或懷孕婦女禁用。(5)圍繞素：通過干擾鈣調(diào)2(IL-2)和丫干擾素在內(nèi)的促炎細胞因子分泌，從而發(fā)揮免疫抑制作用。3-6個月起效，用于對激素及AZA療效差或不能耐受其副作用的患者。圍繞素早期與激素聯(lián)合使用，可顯著改善肌無力病癥，并降低血中AChR抗體滴度，但腎毒性2-4mg/(kgd)口服，使用過程中應(yīng)監(jiān)測血漿圍繞素藥物濃度，推舉血藥濃度為100-150ng/mL,并依據(jù)濃度調(diào)整圍繞素劑量。主要副作用包括腎功損害、血壓上升、震顫、牙齦增生、肌痛1次，嚴密監(jiān)測血壓。因壞抱素腎毒性較大以及和其他藥物之間存在相互作用，不作為首選推舉。〔6〕環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性及伴胸腺瘤的MG。與激素聯(lián)合使用可顯著改善肌無力病癥6-12個月時使激素用量削減。使用方法：成人靜脈滴注400-800mg/2次口服，100mg/d,10-20g,個別患者需要服30g;3-5mg/〔kgd〕2次口服〔不大于1OOmg〕,好轉(zhuǎn)后減量，2mg/〔kgd〕。兒童應(yīng)慎用。副作用包括白細胞削減、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及遠期腫瘤風險等。每次使用前均需要復查血常規(guī)和肝腎功能?！?〕甲氨蝶吟：作為三線用藥，用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性或伴胸腺瘤的MGo10mg起始，逐步加量至20mg/周，如不能耐受口服制劑產(chǎn)生的消化道不良反響，也可選擇肌肉注射制劑，一般肌肉注射可使患者耐受更高的劑量。副作用包括胃腸1mg/d預(yù)防口腔炎，并應(yīng)親熱關(guān)注骨髓抑制及肝功損害等副作用。甲氨蝶吟有生殖致畸性，懷孕或備孕婦女禁用。4.4靶向生物制劑目前臨床上用于MG治療的靶向生物制劑包括已經(jīng)被美國食品和藥物監(jiān)視治理局〔FDA〕批準使用的靶向補體的依庫珠單抗〔eculizumab〕,以及適應(yīng)證外用藥的靶向B細胞的利妥昔單抗(rituximab,RTX)。此外，一些靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑仍在臨床前硏究，如靶向BBlymphocytestimulatingfactor,BLyS)的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。4.4.1靶向B細胞治療：RTX為人鼠嵌合的單克隆抗體，通過靶向B細胞膜分子CD20B細胞，用于對激素和免疫抑制劑療效差的難治GMG,MuSK-MG,AChR-MG有效。RTX用藥方案目前尚無統(tǒng)一標準，通常為誘導治療序貫維持治療。臨床推舉誘導方案包括標準方案及低劑量方案。(1)標準方案：誘導劑量按體外表積375mg/m2114周，序貫給藥1g2o12次；(2)低劑量方案包括：按體外表積375mg/m2，212次或100+500mg單次治療。維持劑量為按體外表積375-750mg/m24周，患者外周血B細胞比例0,116個月，6B細胞開頭爬升。維持治療更多為閱歷性治療，有醫(yī)生建議臨床復發(fā)時追加RTX6個月賜予一次RTX治療。CD27+記憶B細胞的監(jiān)測有助于推斷疾病復發(fā)以及指導RTX追加給藥。RTX主要副作用包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細胞削減、血小板削減和進展性多灶性白質(zhì)腦病等。4.4.2補體抑制劑：補體在AChR-MG發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。依庫珠單抗為靶向補體級聯(lián)反響的關(guān)鍵組分補體C5的人源化單克隆抗體，可有效抑制C5激活?！楆P(guān)于依庫珠單抗在MG有效性及安全性的III期臨床研究(REGAINidentifier:oNCT01997229)以及其開放性擴展爭論顯示：依庫珠單抗對其他免疫抑制治療無效的AChRGMG(AChR-GMG)有顯著療效，56%的患者可到達MMS或藥物緩解。2023FDA批準依庫珠單抗用于AChR-GMG成年患者的治療，其價格昂貴，建議用于中重度、難治性MG。Zilucoplan為另一類靶向補體C5的大環(huán)肽類型抑制劑，可特異C5C5C5aC5b,C5bC6的結(jié)合，雙重作用可有效阻止補體級聯(lián)反響。與依庫珠單抗不同的是，Zilucoplan(NCT03315130)Zilucoplan可使中重度AChR-GMG癥狀得到快速且4.4.3(1)Belimumab:以BLySIgG1-X單克隆抗體BLySB細胞激活、成熟及存活中發(fā)揮關(guān)鍵z作用。Belimumab能夠去除全部的漿細胞、激活BB細胞，但不能去除記憶BBelimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、隨機雙盲勸慰劑對照爭論(NCT01480596)結(jié)果顯示，承受Belimumab治療組在12-24周病癥到達持續(xù)緩解的比例較勸慰劑組更高。(2)Efgartigimod(ARGX-113):靶向FcRn的抗體片段，其與FcRn的親和力超過正常IgGFcEfgartigimodFcRn結(jié)合IgG循環(huán)，導致引起自身免疫疾病IgG抗體的快速消耗。EfgartigimodMG治療中的二期臨床試驗已經(jīng)完成，與勸慰劑比較，Efgartigimod可明顯改善MG臨床病癥(NCT02965573);III期臨床試驗(ADAPT)結(jié)果顯示，67.7%承受EfgartigimodAChR-GMG患者達至I」治療終點o(NCT03669588)4.5胸腺切除4.5.1伴胸腺瘤MG:o合并胸腺瘤的MG應(yīng)盡早行胸腺切除手術(shù)，經(jīng)胸骨正中入路擴大胸腺切除已成為治療胸腺瘤及合并胸腺增生MG的標準手術(shù)方式。擴大胸腺切除指的是在不損傷喉神經(jīng)、左側(cè)迷走神經(jīng)及膈神經(jīng)的前提下，安全切除腫瘤及異位的胸腺組織。異位胸腺組織大多數(shù)存在于前縱隔脂肪中，除此之外，還包括位于包膜、側(cè)甲及橫膈膜的脂肪組織。4.5.2非胸腺瘤OMG:對其他治療無效的OMG患者可行胸腺切除，據(jù)報道緩解率為6%-50%。一項硏究回憶性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中33.5個月，84.6%的患者到達了完全緩解；一項薈萃分析顯示，OMG可從胸腺切除獲益，該療效需多中心隨機比照硏究進一步證明。4.5.3非胸腺瘤GMG:針對非胸腺瘤AChR-GMG,推舉在疾病早期行胸腺切除，可削減其他免疫抑制劑使用。一項首個全球多中心隨機比照硏究(MGTX)覺察，胸腺切除可長期改善AChR-GMG的臨床病癥，有助于激素減量和削減合并使用AZA等免疫抑制劑。MuSK-MG6-24個月不等。局部MG患者經(jīng)胸腺切除后可完全治愈，也有局部MG患者胸腺切除仍需長期免疫抑制治療。胸腺切除方式包括經(jīng)典的經(jīng)胸骨正中胸腺切除以及近年來廣泛應(yīng)用的微創(chuàng)手術(shù)切除胸腺，如電視關(guān)心胸腔鏡(video-assistedthoracoscopicsurgery,VATS)及“達芬奇“系統(tǒng)機器人。微創(chuàng)手術(shù)已成為胸腺切除的主流術(shù)式，與開胸手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷小，住院時間短，止痛藥物使用少，創(chuàng)口外觀處理效果更美觀。目前尚無這兩種術(shù)式的隨機比照比較硏究。胸腺切除需在患者病情相對穩(wěn)定，能夠耐受手術(shù)的狀況下進展。假設(shè)病癥嚴峻，除非疑心高度惡性胸腺瘤者外，可先賜予相應(yīng)治療，待病情穩(wěn)定后再行手術(shù)，有助于削減、防止術(shù)后肌無力危象的發(fā)生。4.6自體造血干細胞移植(autologoushematopoieticstemcelltransplant,AHSCT)AHSCT在MG中的硏究僅為小樣本病例報道。國內(nèi)有學者使用體外純化的自體外CD34+細胞移植治療5MG,結(jié)果顯示患者遠期療效好，耐受性良好?！梿沃行某x究對7AHSCT治療的難治性MG進展12年隨訪，全部患者均不需要服用任何藥物，到達完全緩解。AHSCT有望成為MG治療的重要手段之一，尤其是密觀看，一旦發(fā)生馬上轉(zhuǎn)移至生兒監(jiān)護室。4.8.3成人OMGOMG,尤其是晚發(fā)型、合并胸腺瘤、AChR抗體陽性及RNS特別的患者，推舉早期使用激素及免疫抑制劑。盡管目前尚無隨機比照爭論的證據(jù)，但多項回憶性爭論及薈萃分析結(jié)果說明，早期使用潑尼松及其他免疫抑制劑不僅可改善眼肌無力病癥，還可防止OMG繼發(fā)全身化。4.8.4GMG:激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用為成人GMG的一線治療。伴有胸腺特別，如胸腺瘤或胸腺增生，應(yīng)早期行胸腺切除。4