第二十三章利尿藥和脫水藥課件

藥學(xué)專業(yè)藥理學(xué)內(nèi)蒙古藥學(xué)院常福厚藥學(xué)專業(yè)藥理學(xué)1第二十三章利尿藥和脫水藥第一節(jié)利尿藥利尿藥(diuretics)是一類直接作用于腎,促進(jìn)電解質(zhì)和水的排出、增加尿量、消除水腫的藥物。其主要作用是影響尿生成過程，特別是抑制腎小管的重吸收和分泌功能，因此有必要了解與利尿作用有關(guān)的腎泌尿生理學(xué)基礎(chǔ)。尿的生成包括腎小球?yàn)V過，腎小管和集合管的再吸收和分泌。第二十三章利尿藥和脫水藥2（一）腎小球的濾過血液流經(jīng)腎小球時(shí)，除血細(xì)胞和蛋白質(zhì)外，其他成分均可經(jīng)腎小球?yàn)V過而形成原尿。每日生成原尿180L，流經(jīng)腎小管和集合管時(shí)約99%被重吸收，僅1%成為終尿排出體外，因此腎小球?yàn)V過率的藥物其利尿作用甚微。但在嚴(yán)重心衰或休克時(shí)，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率明顯下降而引起少尿時(shí)，應(yīng)用增加腎小球?yàn)V過率的藥物（如氨茶堿）能較好發(fā)揮利尿作用。（一）腎小球的濾過血液流經(jīng)腎小球時(shí)，除血細(xì)胞和3（二）腎小管和集合管的重吸收和分泌1、近曲小管：原尿中的Na+約有65-70%在近曲小管被重吸收，此段Na+經(jīng)腎小管膜腔側(cè)，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，另外還可通過H+-Na+交換方式將Na+重吸收。H+的來源主要是由碳酸酐酶催化二氧化碳和水生成碳酸，后者又解離出H+和HCO3-。H+由小管上皮細(xì)胞分泌入細(xì)胞管腔，將等量Na+交換回細(xì)胞內(nèi)，然后由Na+泵及Na+--HCO3-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)將Na+轉(zhuǎn)入細(xì)胞間液。（二）腎小管和集合管的重吸收和分泌1、近曲小管：原尿中的Na41、近曲小管碳酸酐酶抑制藥通過減少H+生成，抑制H+_Na+交換，促進(jìn)Na+共處、水的排出而產(chǎn)生利尿作用。但用近曲小管本身及其以下各段對(duì)Na+和H2O的重吸收有代償性增加，故利尿作用較弱。又因HCO3_排出較多，易致代謝性酸中毒，故此類藥物現(xiàn)已少用。1、近曲小管碳酸酐酶抑制藥通過減少H+生成，抑制H+_Na+52、髓袢升支粗段原尿中30%-35%的Na-+在髓袢升支粗段被重吸收。該段膜腔存在Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可將管腔內(nèi)的一個(gè)Na+、一個(gè)K+離子和兩個(gè)Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，Na+再經(jīng)鈉泵及Na+-CL-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)伴隨CL-轉(zhuǎn)入細(xì)胞間液，K+則通過鉀通道順濃度差再返回管腔內(nèi)，形成K的再循環(huán)，CL-經(jīng)CL-通道和Na+-CL-同向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞間液。2、髓袢升支粗段原尿中30%-35%的Na-+在髓袢升支粗段62、髓袢升支粗段由于此段不伴有水的重吸收，因此，當(dāng)尿液由腎乳關(guān)頭流向腎皮質(zhì)時(shí)，管腔內(nèi)滲透壓遂漸由高滲變?yōu)榈蜐B，直至形成無溶質(zhì)的凈水，這就是腎對(duì)尿液的稀釋功能。同時(shí)由于NaCL重吸收到組織間液，形成腎髓質(zhì)高滲區(qū)。因此低滲尿流經(jīng)處于高滲髓質(zhì)中的集合管時(shí)，在抗利尿激素的影響下，水被重吸收，即凈水再吸收，使尿液濃縮，這一過程叫作腎對(duì)尿液的濃縮功能。2、髓袢升支粗段由于此段不伴有水的重吸收，因此，當(dāng)尿液由腎乳72、髓袢升支粗段呋塞米等強(qiáng)效利尿藥干擾K+-Na+-2CL-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，影響尿的稀釋過程和濃縮過程，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用。此外，Ca2+，Mg2+可從此段被重吸收。2、髓袢升支粗段呋塞米等強(qiáng)效利尿藥干擾K+-Na+-2CL-83、遠(yuǎn)曲小管和信集合管原尿中約5%-10%有Na+在此段被重吸收。（1）遠(yuǎn)曲小管存在Na+-CL-同向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，將Na+、CL-同向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。再分別經(jīng)Na+泵和CL-通道將Na+、CL-轉(zhuǎn)運(yùn)入間質(zhì)內(nèi)，其轉(zhuǎn)運(yùn)速率較粗段為慢。噻嗪類干擾Na+-CL-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，影響尿的稀釋過程，而不影響尿的濃縮過程，故其利尿作用弱于呋塞米。3、遠(yuǎn)曲小管和信集合管原尿中約5%-10%有Na+在此段被重93、遠(yuǎn)曲小管和信集合管（2）遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管能分泌的H+，除供H+-Na+交換外，尚可與小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的NH3結(jié)合成NH4+從尿中排出體外。（3）遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管腔膜側(cè)存在Na通道和K通道，Na經(jīng)Na通道從膜腔側(cè)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而K經(jīng)K通道排入管腔內(nèi)，二者進(jìn)行K-Na反向交換。氨苯喋啶抑制Na通道，減少Na和H2O的重吸收而利尿。3、遠(yuǎn)曲小管和信集合管（2）遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管能分泌的H+103、遠(yuǎn)曲小管和信集合管而K-Na+交換主要還受醛固酮的調(diào)節(jié)，醛固酮與胞漿內(nèi)的醛固酮受體結(jié)合最終使醛固醛誘導(dǎo)蛋白(AIP)合成增加。AIP具有多種生理功能，它能促進(jìn)能量生成，激活膜腔側(cè)的Na+通道及Na+、K-ATP酶，促進(jìn)Na+重吸收，同時(shí)激活K通道，促進(jìn)K分泌至管腔內(nèi)，而使排K留Na+作用增強(qiáng)。醛固酮受體拮抗藥可抑制K-Na+交換，促進(jìn)Na+和水的排出而利尿。遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管在抗利尿激素的作用下，對(duì)水的通透性增加，促進(jìn)水的重吸收，排出的終尿是濃縮尿。3、遠(yuǎn)曲小管和信集合管而K-Na+交換主要還受醛固酮的調(diào)節(jié)，11二、常用利尿藥利尿藥按其作用強(qiáng)弱分為三類：1、高效利尿藥本類藥物也稱髓袢利尿藥。主要作用于髓袢升支粗段，干擾K-Na+-2CL轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)生強(qiáng)大利尿作用，故也稱K-Na+-2CL轉(zhuǎn)運(yùn)抑制藥。常用的藥物有：呋塞米、依他尼酸、布美尼酸、布美他尼等。二、常用利尿藥利尿藥按其作用強(qiáng)弱分為三類：12利尿藥分類2、中效利尿藥：主要作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端，影響Na+-CL同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的利尿作用，故又稱為Na+-CL同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制藥.主要的藥物為噻嗪類.3、低效利尿藥：本類藥物主要是有K-Na+交換抑制藥和碳酸酐酶抑制藥。前者有螺內(nèi)酯、氨苯喋啶，后者有乙酰唑胺和氯非那胺。利尿藥分類2、中效利尿藥：主要作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端，影響Na+13（一）高效利尿藥：呋塞米furosemide（速尿）

【藥動(dòng)學(xué)】：呋塞米口服后迅速吸收,約0.5小時(shí)生效,1-2小時(shí)達(dá)高峰,持繼6-8小時(shí).靜注后5-10分鐘起效,0.5-1.5小時(shí)達(dá)高峰,持續(xù)4-6小時(shí).約98%與血漿蛋白結(jié)合,約66%以原形從尿中排出.（一）高效利尿藥：呋塞米furosemide（速尿14【藥理作用】:1、利尿作用：迅速、強(qiáng)大而短暫。其作用不僅與作用有關(guān)，還有明顯的個(gè)體差異，故臨床應(yīng)從小劑量開始，并做到劑量個(gè)體化。利尿同時(shí)伴有Na+、K、CL排出明顯增加。本藥主要作用于髓袢升支粗段，干擾K-Na+-2CL同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，妨礙Na+CL的重吸收，使管腔液中Na+CL濃度增加，凈水生成減少，尿的稀釋功能受到抑制?！舅幚碜饔谩?1、利尿作用：迅速、強(qiáng)大而短暫。其作用不僅與15【藥理作用】:同時(shí)因使腎髓質(zhì)間液滲透壓梯度降低，導(dǎo)致尿液流經(jīng)集合管時(shí)，水的重吸收減少，影響尿的濃縮過程，排出大量近等滲的尿液。由于Na+排出較多，促進(jìn)K-Na+交換和H-Na+交換，故尿中H、K排出增多，易出現(xiàn)低氯性堿中毒。呋塞米還能抑制CA、MG的重吸收，促進(jìn)CA、MA的排出，而尿酸排出減少?！舅幚碜饔谩?同時(shí)因使腎髓質(zhì)間液滲透壓梯度降低，導(dǎo)致尿液流16【藥理作用】:2、擴(kuò)血管作用：刻藥能擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量。作用機(jī)制可能是呋塞米抑制前列腺素分解酶，使PGE2的含量增加，PGE2具有血管擴(kuò)張作用，腎功能衰竭時(shí)尤為明顯?！舅幚碜饔谩?2、擴(kuò)血管作用：刻藥能擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低腎血管17【臨床應(yīng)用】1、嚴(yán)重水腫：對(duì)心、肝、腎各類水腫均有效。主要用于其他利尿藥無效的頑固性水腫和嚴(yán)重水腫。因易引起電解質(zhì)紊亂，對(duì)于一般的水腫不宜常規(guī)使用。2、急性肺水腫和腦水腫：呋塞米通過擴(kuò)血管作用而降低外周血管阻力，減輕心臟負(fù)荷，通過其利尿作用可降低血容量，減少回心血量，降低左室舒張末期壓力而消除左心衰竭引起的急性肺水腫，對(duì)腦水腫也有一定的降低顱內(nèi)壓作用?！九R床應(yīng)用】1、嚴(yán)重水腫：對(duì)心、肝、腎各類水腫均有效。主要用18【臨床應(yīng)用】3、預(yù)防急性腎功能衰竭：本藥可增加腎血流量，以缺血區(qū)腎血流量增加最為明顯，對(duì)急性腎衰早期的少尿及腎缺血有明顯改善作用。加之其強(qiáng)大的利尿作用還可沖洗腎小管，防止腎小管的萎縮和壞死，故可用于急性腎衰早期的防治，也用于甘露醇無效的少尿患者，但禁用于無尿的腎衰病人。4、加速毒物排出：【臨床應(yīng)用】3、預(yù)防急性腎功能衰竭：本藥可增加腎血流量，以缺19

【不良反應(yīng)】1、水與電解質(zhì)紊亂：由于強(qiáng)大的利尿作用可引起低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿中毒等。長(zhǎng)期用藥還可引起高尿酸血癥而誘發(fā)或加重痛風(fēng)，也可引起高氮質(zhì)血癥。2胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、重者胃出血。3、耳毒性4、其他：偶致皮疹、骨髓抑制。對(duì)嚴(yán)重肝功能不全、糖尿病、痛風(fēng)及小兒應(yīng)慎用，高氮質(zhì)血癥及孕婦忌用。

【不良反應(yīng)】1、水與電解質(zhì)紊亂：由于強(qiáng)大的利尿作用可引起20藥物相互作用本類藥與氨基苷類合用加重耳毒反應(yīng)，與第一、第二代頭孢菌素合用加重耳毒性，與阿司匹林、雙香豆素、華法林、氯貝丁酯合用競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白易致出血，與糖皮質(zhì)激素類藥物合用易致低血鉀，故應(yīng)避免與上述藥物合用。藥物相互作用本類藥與氨基苷類合用加重耳毒反應(yīng)，與第一、第二代21（二）中效利尿藥：

噻嗪類thiazides,benzothiazides本類藥物包括：氯噻嗪、氫氯噻嗪、芐氟噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊氯噻嗪。氯噻酮Chlortalidon、吲達(dá)帕胺indapamide、希帕胺xipamide化學(xué)結(jié)構(gòu)與噻嗪類不同，但藥理作用、利尿作用機(jī)制、主要用途、不要不良反應(yīng)相似。因此把這類藥叫做噻嗪樣作用利尿藥。（二）中效利尿藥：

噻嗪類thiazides,benzoth22【藥動(dòng)學(xué)】噻嗪類藥物脂溶性高，口服吸收良好，其中芐氟噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪脂溶性大，腎小管吸收多，藥效可維持24~36h。而氯噻嗪脂溶性低，口服吸收不良，需用量較大。本類藥物部分與血漿蛋白結(jié)合，大部分以原形從腎排出，少量經(jīng)膽汁分泌。氫氯噻嗪是臨床較常用的利尿藥【藥動(dòng)學(xué)】噻嗪類藥物脂溶性高，口服吸收良好，其中芐氟噻嗪、三23

【藥理作用】1、利尿作用：噻嗪類產(chǎn)生中等強(qiáng)度的利尿作用，同時(shí)伴有NaCL和K的丟失。其利尿的確切機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為主要是作用于遠(yuǎn)曲小管近端，干擾Na+-CL共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，減少Na+CL重吸收，影響尿的稀釋功能而利尿，但不影響尿的濃縮過程。此外，尚有輕度碳酸酐酶抑制作用，通過抑制H-Na+交換而利尿。當(dāng)H-Na+交換受抑制時(shí),促進(jìn)了K-Na+交換而致低血鉀.噻嗪類還可減少尿酸排泄、促進(jìn)Ca重吸收及促進(jìn)Mg排出

【藥理作用】1、利尿作用：噻嗪類產(chǎn)生中等強(qiáng)度的利尿作用，24【藥理作用】2、降壓作用：通過利尿作用引起血容量下降而降壓。又因排鈉較多，降低血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性產(chǎn)生降壓作用，但較弱。【藥理作用】2、降壓作用：通過利尿作用引起血容量下降而降壓。25【藥理作用】3、抗尿崩癥；本類藥物通過降低血鈉濃度而減輕渴感，使飲水減少而發(fā)揮抗利尿作用。另一方面它還能抑制磷酸二酯酶，增加遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，后者能提高遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水的通透性，對(duì)水的重吸收增加，減少尿的排出而抗利尿。其確切機(jī)制尚不清楚?！舅幚碜饔谩?、抗尿崩癥；本類藥物通過降低血鈉濃度而減輕渴感26【臨床應(yīng)用】1、水腫：是輕中度心性水腫的首選利尿藥，對(duì)腎性水腫以輕型效果較好。腎功能不全者慎用。2、降血壓3、尿崩癥【臨床應(yīng)用】1、水腫：是輕中度心性水腫的首選利尿藥，對(duì)腎性水27【不良反應(yīng)】1、電解質(zhì)紊亂：長(zhǎng)期用藥可致低血鉀、低血氯和低血鈉，前者較常見。2、高尿酸血癥及血中尿素氮升高3、升高血糖4、其他：過敏性皮炎、粒細(xì)胞及血小板減少，胃腸道反應(yīng)。【不良反應(yīng)】1、電解質(zhì)紊亂：長(zhǎng)期用藥可致低血鉀、低血氯和低血28（三）弱效利尿藥：

螺內(nèi)酯spironolactone（安體舒通antisterone【藥動(dòng)學(xué)】螺內(nèi)酯口服后1天起效，2~3天達(dá)高峰，維持5~6天，T1/2為1.6h±0.3h，有明顯的首關(guān)效應(yīng)和肝腸循環(huán)。（三）弱效利尿藥：

螺內(nèi)酯spironolactone（安體29【作用及用途】其結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，可競(jìng)爭(zhēng)性地與胞漿中醛固酮受體結(jié)合，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，促進(jìn)Na+和水的排出。由于本藥僅作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，對(duì)腎小管其他段無作用，故利尿作用較弱。臨床主要用于伴有醛固酮升高的頑固性水腫，常與丟鉀性利尿藥合用?！咀饔眉坝猛尽科浣Y(jié)構(gòu)與醛固酮相似，可競(jìng)爭(zhēng)性地與胞漿中醛固酮受30【不良反應(yīng)】久用可致高鉀血癥。嚴(yán)重腎功能不全和高鉀積血鉀患者禁用。還可引起嗜睡、頭痛、女性面部多毛、男性乳房女性化。【不良反應(yīng)】久用可致高鉀血癥。嚴(yán)重腎功能不全和高鉀積血鉀患者31氨苯喋啶triamterene和阿米洛利amiloride【作用和用途】主要作用于遠(yuǎn)曲遠(yuǎn)端和集合管，阻礙鈉通道，減少鈉的重吸收，抑制K-Na+交換，使鈉排出增加而利尿，同時(shí)伴有血鉀升高。常與噻嗪類合用效果較好?！静涣挤磻?yīng)】偶有惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈等。長(zhǎng)期用易致高鉀血癥。乙酰唑胺acetazoamide及雙氯非那胺diclofenamide氨苯喋啶triamterene和阿米洛利amiloride【32三、利尿藥的臨床應(yīng)用原則1、心性水腫：對(duì)心性水腫，一是應(yīng)用強(qiáng)心甙消除病因，二是應(yīng)用噻嗪類利尿藥消除水腫，減少血容量、降低衰竭心臟負(fù)荷，改善心功能。對(duì)重癥水腫應(yīng)用高效利尿藥，但應(yīng)注意補(bǔ)鉀或加服留鉀性利尿藥以防止低血鉀的發(fā)生，并應(yīng)據(jù)病情調(diào)整給藥劑量。三、利尿藥的臨床應(yīng)用原則1、心性水腫：對(duì)心性水腫，一是應(yīng)用強(qiáng)332、腎性水腫急性腎性水腫通過低鈉膳食和臥床休息可消除水腫，無特殊需要時(shí)同般不給利尿藥。慢性腎炎水腫與血漿中白蛋白丟失過多導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低有關(guān)，故應(yīng)以補(bǔ)充白蛋白及限食氯化鈉為主。重度水腫加服氫氯噻嗪并補(bǔ)充鉀鹽，無效時(shí)，用高效利尿藥并補(bǔ)鉀。2、腎性水腫急性腎性水腫通過低鈉膳食和臥床休息可消除水腫，無343、肝性水腫：肝性水腫多伴有低蛋白血癥和醛固酮升高，宜先用醛固酮拮抗藥，而后用噻嗪類利尿藥，無效時(shí)，改用高效利尿藥或聯(lián)合應(yīng)用醛固酮拮抗藥。3、肝性水腫：肝性水腫多伴有低蛋白血癥和醛固酮升高，宜先用醛354急性肺水腫和腦水腫急性肺病水腫在采取綜合治療措施的同時(shí)，靜注呋塞米等高效利尿藥可通過減輕左心負(fù)擔(dān)，迅速消除肺水腫。對(duì)急性肺水腫伴有心源性休克的病人應(yīng)禁用上述藥物。對(duì)腦水腫，利尿藥的效果較差，但于甘露醇合用，可明顯降低顱內(nèi)壓。4急性肺水腫和腦水腫急性肺病水腫在采取綜合治療措施的同時(shí)，靜365、急性腎功能衰竭對(duì)急性腎功能衰竭早期及早應(yīng)用高效利尿藥可通過利尿、增加腎血流量及流速以防止腎小管萎縮和壞死。5、急性腎功能衰竭對(duì)急性腎功能衰竭早期及早應(yīng)用高效利尿藥可通37第二節(jié)脫水藥脫水藥又稱滲透性利尿藥，多為體內(nèi)不能代謝，經(jīng)腎小球?yàn)V過，而不補(bǔ)腎小管重吸收的小分子化合物。靜注給藥能提高血漿和腎小管腔滲透壓，引起組織脫水而利尿。第二節(jié)脫水藥脫水藥又稱滲透性利尿藥，多為體內(nèi)不能代38甘露醇mannitol

【藥理作用】1、脫水作用：甘露醇口服不吸收，靜注后能升高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移引起組織脫水。2、利尿作用：與其滲透性脫水導(dǎo)致血容量增加，提高腎小球?yàn)V過率有關(guān)。它無腎小管重吸收作用，通過增加管腔滲透壓，減少Na+和水的重吸收而利尿。甘露醇mannitol

【藥理作用】39

藥理作用、臨床應(yīng)用3、增加腎血流量：甘露醇能擴(kuò)張務(wù)血管，提高腎小球?yàn)V過率，增加腎血流量，此作用可能與甘露醇促進(jìn)PGI2分泌有關(guān)?！九R床應(yīng)用】1、預(yù)防急性腎功能衰竭2、腦水腫及青光眼

藥理作用、臨床應(yīng)用3、增加腎血流量：甘露醇能擴(kuò)張務(wù)血40

不良反應(yīng)不良反應(yīng)少見，注射太快可引起一過性頭痛、頭暈和視力模糊，心功能不全者、尿閉者禁用。

不良反應(yīng)不良反應(yīng)少見，注射太411、每一個(gè)成功者都有一個(gè)開始。勇于開始，才能找到成功