SYBYL軟件與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)課件

SYBYL軟件與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)ZuoweiYanChemBayTechnologyLtdFeb,23,2004SYBYL軟件與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)ZuoweiYan

凱鵬視算技術(shù)有限公司面向國內(nèi)醫(yī)藥、化學(xué)、生命科學(xué)、農(nóng)藥領(lǐng)域的科研院校及工業(yè)部門，提供新化合物研發(fā)的軟硬件解決方案技術(shù)支持和咨詢服務(wù)。

凱鵬視算技術(shù)有限公司面

美國Tripos公司是業(yè)界非常著名的高科技公司。Tripos的主營業(yè)務(wù)包括三個(gè)方面：

新化合物研發(fā)軟件產(chǎn)品

軟件咨詢服務(wù)

新化合物的研發(fā)與銷售

世界上最大的15家制藥公司都購買了Tripos的軟件產(chǎn)品作為重要的研究手段。

美國Tripos公司是業(yè)界非常著名的高科技公司。TTriposResearchandService

軟件產(chǎn)品SYBYL/UNITY,SARNavigator…化合物實(shí)體LeadQuest,LeadScreen,LeadHopping….軟件咨詢與售后服務(wù)ChembayServiceinP.R.ChinaTriposResearchandService

軟UserLists-高等院校北京大學(xué)物理化學(xué)研究所、化學(xué)與分子工程學(xué)院、蛋白質(zhì)工程和植物基因工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院清華大學(xué)化學(xué)系、生命科學(xué)與工程研究院北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境化學(xué)系、生命科學(xué)學(xué)院北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院山東大學(xué)藥學(xué)院中國科學(xué)院研究生院南開大學(xué)元素有機(jī)化學(xué)研究所天津師范大學(xué)晶體所沈陽藥科大學(xué)藥物研究所吉林大學(xué)理論化學(xué)研究所中國海洋大學(xué)海洋食品及藥物研究所UserLists-高等院校北京大學(xué)物理化學(xué)研究所、化學(xué)與UserLists-高等院校南京大學(xué)化學(xué)系、環(huán)境科學(xué)系浙江大學(xué)化學(xué)系、藥學(xué)院復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系、藥學(xué)院中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院中國藥科大學(xué)藥學(xué)院廈門大學(xué)化學(xué)系蘭州大學(xué)計(jì)算機(jī)化學(xué)研究所華中師范大學(xué)農(nóng)藥所云南大學(xué)現(xiàn)代生物中心湘潭師范學(xué)院桂林工學(xué)院重慶工學(xué)院大連理工大學(xué)武漢化工學(xué)院香港中文大學(xué)香港浸會(huì)大學(xué)UserLists-高等院校南京大學(xué)化學(xué)系、環(huán)境科學(xué)系湘潭中國科學(xué)院上海藥物研究所中國科學(xué)院上海有機(jī)研究所計(jì)算機(jī)化學(xué)開放實(shí)驗(yàn)室中國科學(xué)院上海有機(jī)研究所國家生物有機(jī)及天然產(chǎn)物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國科學(xué)院貴州省天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國科學(xué)院上海生物工程研究中心中國科學(xué)院化工冶金研究所計(jì)算機(jī)化學(xué)開放實(shí)驗(yàn)室中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所中國科學(xué)院昆明植物研究所中國科學(xué)院武漢物理研究所中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所中國科學(xué)院上海分院

UserLists-科研院所

中國科學(xué)院上海藥物研究所UserLists-科研院所

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京藥物所有機(jī)合成室中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京藥物所國家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液學(xué)研究所北京藥物化學(xué)研究所北京微生物流行病研究所四川抗菌素研究所上海醫(yī)藥工業(yè)研究院上海轉(zhuǎn)基因研究所江蘇農(nóng)藥研究所東北制藥集團(tuán)山東大學(xué)藥學(xué)院南京大學(xué)化學(xué)院天津藥物研究院軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院

UserLists-科研院所+工業(yè)部門中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京藥物所有機(jī)合成室UserLists-科藥物研發(fā)的進(jìn)程*courtesyMerck-FrosstDrugDesignProcessBIOTECHTRIPOSDiscoveryPhase藥物研發(fā)的進(jìn)程*courtesyMerck-FrosstD第一個(gè)SBDD方法設(shè)計(jì)的新藥碳酸酐酶抑制劑Dorzolamide

(治療青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法設(shè)計(jì)的5－HT1D受體激動(dòng)劑

311C90(治療偏頭痛)，進(jìn)入三期臨床研究美國Eli

Lilly公司開發(fā)的第一個(gè)高效、高選擇性人體非胰腺分泌型磷脂酶抑制劑LY311727,進(jìn)入臨床研究4個(gè)已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑類藥物的研制過程中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)起了重要作用2個(gè)凝血酶抑制劑已進(jìn)入臨床研究Glaxo開發(fā)的唾液酸酶抑制劑4-胍基Nen5Ac2en

(抗感冒藥物)進(jìn)入臨床研究治療糖尿病藥物(醛糖還原酶抑制劑)上市計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)成功的例子第一個(gè)SBDD方法設(shè)計(jì)的新藥碳酸酐酶抑制劑DorzolamiTriposSoftwareSYBYL&itsmodulesSYBYL,Concordsketch,MOLCAD,SiteId,AdvancedComputation,GASP,DISCOtech,HQSAR,QSAR,AMPAC,AdvancedCoMFA,Distill,clogP/CMR,Biopolymer,Composer,GeneFold,ProTable,MatchMaker,Leapfrog,HiVol,CombiLibMaker/Legion,CLM3Doption,PowerCLM,DYANA,Dynamics,Selector,Triad,Mardigras,FlexS,CScore,Confort,Confort3Doption,Concordstandalone,PowerConcord,Stereoplex,DiverseSolutions,Receptor,MM2/3,VolSurf,FlexX,CombiFlexXFUGUE,FlexX-PharmUnityUnityBase,Unity3D,UnityExtraSearchEngineSoftwareIntroductionTriposSoftwareSYBYL&itsmodSYBYL?andUNITY?Solutions建模和顯示基于配體的設(shè)計(jì)(定量構(gòu)效關(guān)系和藥效團(tuán)分析)化學(xué)信息學(xué)組合化學(xué)庫設(shè)計(jì)與分子多樣性

結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué)從頭藥物設(shè)計(jì)虛擬篩選核磁數(shù)據(jù)輔助解析SoftwareIntroductionSYBYL?andUNITY?Solutions建模和

Tripos’TotalSolutions

Tripos’ToMolecularModelling&Visualisation

分子建模與可視化

Modelling&VisualisationSYBYL/Base（基礎(chǔ)平臺(tái)）AMPAC（半經(jīng)驗(yàn)量化）MOPAC（半經(jīng)驗(yàn)量化）MM3_2000（分子力學(xué)）MOLCAD（圖形顯示）AdvancedComputation（構(gòu)像分析）MolecularModelling&VisualisSYBYLGraphicswindowTextportSoftwareIntroductionSYBYLGraphicsTextSoftwareIntrMOLCADModelling&VisualisationMOLCADModelling&VisualisatioAdvancedComputationAdvancedComputation內(nèi)置了多種構(gòu)像分析的工具。包括系統(tǒng)構(gòu)像搜索法，格點(diǎn)構(gòu)象搜索法，隨機(jī)搜索法，基于遺傳算法的構(gòu)像分析。幫助用戶確定分子的優(yōu)勢低能量構(gòu)象，為QSAR，藥效團(tuán)分析等等模塊提供素材。Systematicsearchexample10conformations95conformationsTorsionangleModelling&VisualisationAdvancedComputationAdvancedCQSAR&ADME

定量構(gòu)效關(guān)系與藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)預(yù)測QSARwithCoMFA（比較場分析）AdvancedCoMFAHQSAR（全息法定量構(gòu)效關(guān)系）ClogP/CMR（疏水參數(shù)與分子折射率）Distill（公共子結(jié)構(gòu)分析）MolConnZ（拓?fù)渲笖?shù)）QSARQSAR&ADME

定量構(gòu)效關(guān)系與藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)預(yù)測QSARQSAR&ADMEModulesQSARwithCoMFA,AdvancedCoMFA,HQSAR,clogP/CMR,Distill,VolSurf研究的內(nèi)容計(jì)算與化合物活性性質(zhì)相關(guān)的結(jié)構(gòu)特征構(gòu)建預(yù)測化合物活性的模型生物活性,ADME性質(zhì)根據(jù)模型預(yù)測活性和ADME性質(zhì)在藥物發(fā)現(xiàn)中所起的作用為篩選和合成新化合物提供信息為藥物設(shè)計(jì)提供新思路QSAR&ADMEQSAR&ADMEModulesQSAR&ADMEQSAR的工作原理QuantitiveStructureActivityRelationships建立生理活性與可計(jì)算的分子性質(zhì)之間的關(guān)系以數(shù)值的方式描述活性以數(shù)值的方式來描述分子的性質(zhì)合理的統(tǒng)計(jì)方法使活性與描述符相關(guān)重要的影響因素modelsmustbepredicitive-orthey’reuseless（可預(yù)測性）modelsshouldbeinterpretable-wherepossible（可解釋性）QSAR&ADMEQSAR的工作原理QuantitiveStructureStructures+ActivitypKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9QSAR-Traditional(2D)傳統(tǒng)定量構(gòu)效關(guān)系計(jì)算的分子性質(zhì)logP,dipolemoment,connectivityindices…問題是必須選擇那些重要的描述符DescriptorslogP=1.9m=2.8Estate=7.2logP=2.1m=3.5Estate=5.5logP=1.7m=2.3Estate=6.7

PredicitiveModel(QSAREquation)pKi=A+B(logP)+C(m)+D(Estate)+...PLSMLR..QSAR&ADMEStructures+ActivitypKi=5.3pKQSAR-3DQSAR-CoMFAComparativeMolecularFieldAnalysis(比較分子場分析)描述符是分子周圍的化學(xué)環(huán)境，包括靜電，立體，氫鍵，疏水場pKi=B(D1)+C(D2)++...APLSQSAR&ADMEQSAR-3DQSAR-CoMFAComparatCoMFA-

Interpretation與活性高度相關(guān)的網(wǎng)格被用某些特定的顏色標(biāo)記出來，指示用戶修飾分子的思路。LessstericbulkMorenegativechargeQSAR&ADMECoMFA-Interpretation與活性高度相關(guān)的ADME--VolSurf與QSAR一致的方法和思路計(jì)算ADME相關(guān)的描述符PLSorPCA方法分析描述符的種類72descriptors-5classesSize&Shape（分子的形狀）Hydrophilicregions（親水區(qū)域）Hydrophobicregions（疏水區(qū)域）INTEractionenerGY(親和能量)Mixeddescriptors（混合的描述符）預(yù)先計(jì)算好的模型CACO2permeability(A,D),skinpermeability(A),Blood-Brainbarrier(D),LogPA=吸收,D=分布ADMEADME--VolSurf與QSAR一致的方法和思路Descriptors-visualisationHydrophilicregions(8)Interactionvolumesofwaterprobe@-1.0,-4.0kcal/mol8Integymoments@-0.2,-0.5,...,-5.0,-6.0kcal/molIntergymoments-4.0kcal/molInteractionVolume-1.0kcal/molInteractionVolumeADMEDescriptors-visualisationHydPharmacophorePerception

藥效團(tuán)分析

PharmacophoreperceptionDISCOtechGASPPharmacophorePerception

藥效團(tuán)分析WhatisaPharmacophore?例子-TagametandZantac在體內(nèi)具有相同的生物學(xué)效應(yīng)結(jié)合到相同的受體whatdotheyhaveincommonin2D?SulphurRingNitrogenrichsectionwhatdotheyhaveincommonin3D?H-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobePharmacophoreperceptionWhatisaPharmacophore?例子-T藥效團(tuán)分析模塊的應(yīng)用3DdatabasequeriesandmolecularalignmentsH-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobeH-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobex1,y1,z1x2,y2,z2x3,y3,z3x4,y4,z4x5,y5,z5Spatialquery-pharmacophorepointsspecifiedbyx,y,zD1D2D3D4Distancequery-pharmacophorespecifiedbyinterfeaturedistancesD1,D2,...PharmacophoreperceptionHitmoleculefromLeadScreen藥效團(tuán)分析模塊的應(yīng)用3DdatabasequeriesHDISCOtech的工作原理MolecularStructuresLowEConformationsPharmacophoreModelConformergenerationCliquedetectionPharmacophoreperceptionDISCOtech的工作原理MolecularLowEHowdoesGASPwork?MolecularStructuresPharmacophoreHypothesesAlignmentChromosomesMutationCrossoverPharmacophoreperceptionHowdoesGASPwork?MolecularPhChemicalInformatics

化學(xué)信息學(xué)

ChemicalInformaticsUNITY（數(shù)據(jù)庫管理與搜索）CONCORD/SteroPlex（2D-3D）SARNavigator（高通量篩選數(shù)據(jù)分析）ChemicalInformatics

化學(xué)信息學(xué)

CUnity通過多種手段對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索二維子結(jié)構(gòu)搜索分子相似度搜索-指紋法三維剛性、柔性的數(shù)據(jù)庫搜索基于受體結(jié)合位點(diǎn)的三維數(shù)據(jù)庫搜索ChemicalInformaticsUnityChemicalInformaticsUnityexample-2DsearchingReturnallcompoundsinLeadScreen(50,000compounds)withthefollowinggroupSearchTakes8secondsandreturns84compoundsChemicalInformaticsUnityexample-2DsearchingReUnityexample-similaritysearchingReturnallcompoundsinLeadScreen(50,000compounds)atleast75%similartoSearchTakes7secondsandreturns8compoundsChemicalInformaticsUnityexample-similarityseaBiomolecularSoftwareBiomolecularSoftwareBiopolymer（生物大分子）Composer（同源模建）MatchMaker（穿線法）GeneFold（復(fù)合穿線法）FUGUE（遠(yuǎn)程同源模建）ProTable（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析）SiteID（結(jié)合位點(diǎn)分析）LeapFrog（從頭設(shè)計(jì)）RachelBiomolecularSoftwareBiomolecu生物大分子顯示，修改，優(yōu)化BiopolymerInsulinBiomolecularSoftwareSequence:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKA生物大分子顯示，修改，優(yōu)化BiopolymerInsulinComposer（同源模建）生物界的共識(shí)：相似的序列決定相似的結(jié)構(gòu)根據(jù)蛋白質(zhì)序列間的同源性，使用Composer進(jìn)行同源模建模板的結(jié)構(gòu)來源于蛋白數(shù)據(jù)庫（PDBWWW.RCSB.ORG）與模板的序列同源性應(yīng)達(dá)到30%以上BiomolecularSoftwareComposer（同源模建）BiomolecularSofGeneFold（高級(jí)穿線法）模型化所有的折疊模式，穿線法預(yù)測新蛋白質(zhì)的折疊模式序列同源性30%以下也可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測理論：折疊模式是有限的，新序列與模型結(jié)構(gòu)的相容性決定它所采取的折疊模式。模式提取自PDB數(shù)據(jù)庫。BiomolecularSoftwareKnownproteinstructureFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKAHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGProteinsequenceHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGPredictstructureHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGAligntogetscoresequence&structureBiomolecularSoftwareGeneFold（高級(jí)穿線法）BiomolecularSoFUGUE（遠(yuǎn)程同源模建）能夠通過高效率的PSI-BLAST搜索目標(biāo)序列與數(shù)據(jù)庫序列的相關(guān)性（是否歸屬同一個(gè)家族）。相關(guān)性決定了其結(jié)構(gòu)的相容性FUGUE內(nèi)有一個(gè)蛋白家族歸類數(shù)據(jù)庫。通過高效率的比對和評分矩陣，為低同源性的目標(biāo)蛋白找到高質(zhì)量的構(gòu)建模板。FUGUE（遠(yuǎn)程同源模建）能夠通過高效率的PSI-BLASTProTable（合理性分析）ComputestructurequalitydatainMSSAndvisualiseitontheactualstructureBiomolecularSoftwareProTable（合理性分析）ComputestructVirtualScreening

虛擬篩選VirtualScreeningFlexXFlexX-PharmCscoreCombiFlexXFlexSVirtualScreening

虛擬篩選VirtualΔ

G=-RTlnKi基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選Withallofitsweaknesses,structure-basedscreeningthroughdockingismatureenoughtobeconsideredasafirst-linetechniqueinpharmaceuticaldiscoveryresearch。Currentopinioninchemicalbiology20026:439-446對基于受體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選的評價(jià)ΔG=-RTlnKi基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選Withallo成功案例HouT.J.Xu.X.J.CurrentPharmaceuticaldesign(Inpress)Target

Activity

1.Humancarbonicanhydrase

0.6nm(IC50)

2.AmpCb-lactamase

26(Ki)

3.b-adrenergicreceptorkinase1(bARK1)

126(IC50)

4.Thymidalatesynthase

1.4(Ki)

5.Aldosereductase(ALR2)

0.10(IC50)6.Adenovirusproteinase

3.09(Ki)

7.Bcl-2

10(IC50)

8.Aldosereductase

4.3(IC50)

9.Matriptase

0.92(IC50)

10.Retinoicacidreceptor

2(ED50)

11.Dihydrodipicolinatereductase

7.20(Ki)

成功案例HouT.J.Xu.X.J.CurrenFlexX的優(yōu)點(diǎn)迅速而精確1-3minsperstructuretodock(迅速)getslongerwithlarger,moreflexibleligandsAccuracy（精確）onitsown-verygoodbecomesexcellentwhenusedwithCScorecanbeusedfor1atatimedockingforadetailedlookatafewligandsorforvirtualscreening（高通量）prioritisationofloadsofstructiresandwehaveaLinuxversionforreallyhighthroughput容易使用研究的熱點(diǎn)75%ofmycustomerconversationsoverthelastyearVirtualScreeningFlexX的優(yōu)點(diǎn)迅速而精確VirtualScreening工作原理LigandbasefragmentBindingSiteonProteinOnemappingofligandtoreceptorVirtualScreening工作原理LigandbasefragmentBindinFlexX–唾液酸酶FlexX–唾液酸酶CScore多種評價(jià)函數(shù)共同進(jìn)行打分。G_scoreD_scorePMF_scoreChemScore

GOLD程序 DOCK程序 * GLIDE程序多種評價(jià)函數(shù)的一致性評價(jià)就是更具有參考意義的CScoreVirtualScreeningCScoreVirtualScreeningPPAR-基因轉(zhuǎn)錄因子，以配體激活方式調(diào)控脂肪細(xì)胞分化。

PPARγ激動(dòng)劑是很有前途的胰島素增敏劑,2種新藥2000年FDA批準(zhǔn)在美國上市，其中羅格列酮(GSK)銷額$10億(2000～2001年）。VirtualScreening糖尿病治療─PPARγ激動(dòng)劑

PPAR-基因轉(zhuǎn)錄因子，以配體激活方式調(diào)控脂肪細(xì)胞分化。VDatabaseScreenwithDOCKTop1%~10%ScreenwithFlexXLeadCompounds>2MillionCompsVirtualScreening方法DatabaseScreenwithDOCKTop1%PPAR

(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor)Large-ScaleVirtualScreening>2MillionComps.15yearsofWSACD-3DVirtualScreeningMDDRPPAR(Peroxisomeproliferato1.88×10-6

DDDC_P_167.35×10-7

DDDC_P_153.14×10-8

DDDC_P_141.16×10-6

DDDC_P_138.26×10-7

DDDC_P_121.21×10-6

DDDC_P_115.85×10-8

DDDC_P_101.10×10-6

DDDC_P_091.87×10-7

DDDC_P_08

8.13×10-8

DDDC_P_07

1.29×10-8

DDDC_P_06

1.10×10-7

DDDC_P_05

7.58×10-7

DDDC_P_04

2.94×10-7

DDDC_P_03

1.11×10-7

DDDC_P_02

2.00×10-7

DDDC_P_01陽性對照藥1.52×10-8(reference9×10-8)

Troglitazone陽性對照藥1.51×10-5(reference1.16×10-5)15-d-PGJ2

陽性對照藥3.40×10-9(noreference)Gi262570Ki常數(shù)化合物序號(hào)VirtualScreening1.88×10-6DDDC_P_167.35×10-7PPARDDDC-P-06complexesVirtualScreeningCrystalPPARDDDC-P-06complexesVirtuMolecularDiversity&CombinatorialChemistry

DiversityandCombiChemLegionCombiLibMakerDiverseSolutionsSelectorMolecularDiversity&CombinatLegion/CombiLibMakerbuildsvirtualcombinatoriallibrarieshave2modesofoperationcore+sidechainscombinereagentsDiversityandCombiChem+15diketones31hydrazines465productsLegion/CombiLibMakerDiversitySelector-FilteringFilterthedatabaseExcluded/includedcompoundsFilteringcriteriaDive