PD1癌癥免疫治療課件_第1頁
PD1癌癥免疫治療課件_第2頁
PD1癌癥免疫治療課件_第3頁
PD1癌癥免疫治療課件_第4頁
PD1癌癥免疫治療課件_第5頁
已閱讀5頁,還剩21頁未讀, 繼續(xù)免費閱讀

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡介

Pd-1抗癌免疫療法

——顛覆癌癥治療的黑科技

Pd-1抗癌免疫療法

——顛覆癌癥治療的黑科技

1PD-1抗體藥物的首秀TheFirstPD-1AntibodyDrug第一款PD-1抗體藥物-Keytruda(pembrolizumab)12美國前總統(tǒng)的“代言”PD-1抗體藥物的首秀TheFirstPD-1Ant2機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細(xì)胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)和CD4+輔助T細(xì)胞的激活和增值,并殺傷腫瘤細(xì)胞。3血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動員和激活(抗原呈遞細(xì)胞&T細(xì)胞)T細(xì)胞遷移至腫瘤(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)T細(xì)胞浸潤腫瘤(細(xì)胞毒性T細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞)識別腫瘤細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞)殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞(樹突狀細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞)ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細(xì)胞對腫瘤抗原的處T細(xì)胞動員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負(fù)向調(diào)節(jié)4血管淋巴結(jié)腫瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)T細(xì)胞動員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識別腫瘤細(xì)胞殺逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制逃避免疫清除細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.52011年《Cell》雜志上的一篇經(jīng)典綜述,總結(jié)了腫瘤細(xì)胞的十大基本特征。逃避免疫清除是腫瘤的基本特征持續(xù)侵襲&促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定免疫平衡影響腫瘤結(jié)局6腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用,與機(jī)體抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進(jìn)展的結(jié)局。腫瘤清除腫瘤進(jìn)展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制抗腫瘤免疫作用免疫平衡影響腫瘤結(jié)局6腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用,與機(jī)體抗腫瘤作腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點7血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細(xì)胞Anti-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗劑ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點7血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動員和激活免疫檢查點

ImmuneCheckpoint腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性,通過過度表達(dá)免疫檢查點分子,抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng),逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。免疫檢查點本是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子,起類似剎車的作用,防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的炎癥損傷等。免疫檢查點免疫剎車免疫逃逸免疫檢查點ImmuneCheckpoint腫瘤細(xì)胞利用人8免疫檢查點阻斷劑T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復(fù)雜的激活信號和抑制信號(”檢查點”)的平衡調(diào)控。這些信號受體是免疫治療的重要潛在靶點。阻斷抑制受體是目前的研究熱點。9激活受體抑制受體——”免疫檢查點”T細(xì)胞抗腫瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激動型單抗阻斷型單抗免疫檢查點阻斷劑T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復(fù)雜的激活信號和抑制信免疫檢查點阻斷劑:抗CTLA-4單抗10T細(xì)胞激活T細(xì)胞激活受抑T細(xì)胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細(xì)胞上的一種跨膜受體,與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié),與B7分子結(jié)合后導(dǎo)致誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性。阻斷CTLA-4可提高T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng),如antiCTLA-4單抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.免疫檢查點阻斷劑:抗CTLA-4單抗10T細(xì)胞激活T細(xì)胞激活免疫檢查點阻斷劑:抗PD-1/PD-L1單抗11SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^).PD-1主要在激活的T細(xì)胞中表達(dá),功能是抑制細(xì)胞的激活和作用。腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子,而腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-1的配體PD-L1和PD-L2,抑制T細(xì)胞功能。阻斷這一通路可以部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能,使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。如antiPD-1單抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-1如:Nivolumab抗原呈遞免疫檢查點阻斷劑:抗PD-1/PD-L1單抗11SuzanPD-1簡介1992年,日本京都大學(xué)本庶佑教授偶然發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞上有一個蛋白PD-1。但并沒有研究出它在免疫調(diào)節(jié)的作用。1999年到2000年間,華裔科學(xué)家陳列平和他的團(tuán)隊率先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中,特別是腫瘤細(xì)胞上過度產(chǎn)生一個免疫球蛋白樣的分子,并將其命名為B7-H1(又稱PD-L1),但當(dāng)時他并不知道PD-1與PD-L1的聯(lián)系。美國哈佛大學(xué)教授弗雷曼發(fā)現(xiàn)上述兩人各自發(fā)現(xiàn)的分子居然是相互反應(yīng)的兩個分子,由此誕生一個免疫調(diào)節(jié)的分子信號通路,被稱作PD-L1/PD-1免疫負(fù)調(diào)節(jié)信號通路。截至到目前,F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了5個PD-1/PD-L1抗體藥物PD-1簡介1992年,日本京都大學(xué)本庶佑教授偶然發(fā)現(xiàn)了免疫12PD-1是什么?PD-1全稱程序性死亡受體1(programmeddeath1),是一種重要的免疫抑制分子,為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點,相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。PD-L1全稱程序性死亡受體-配體1(programmedcelldeath-Ligand1),是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會對聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應(yīng),促進(jìn)具有抗原特異性的T細(xì)胞增生。而細(xì)胞程序化死亡受體-1(PD-1)與細(xì)胞程式死亡-配體1(PD-L1)結(jié)合,可以傳導(dǎo)抑制性的信號,減低T細(xì)胞的增生。PD-1是什么?PD-1全稱程序性死亡受體1(program13T-細(xì)胞的免疫應(yīng)答機(jī)制T細(xì)胞活化的條件(雙信號激活)信號1:TCR-Ag-MHC三元體的形成,在此過程中,CD3分子將抗原信息傳遞到細(xì)胞內(nèi),啟動細(xì)胞內(nèi)的活化過程。信號2:CD28-B7、CD2-LFA-3、LFA-1-ICAM-1等,增強(qiáng)了T細(xì)胞與APC間的粘附作用;同時向T細(xì)胞傳遞協(xié)同刺激信號,使之活化并產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(MAF、MCF、MIF、LT、IFN-γ等)。如無第二信號,則T細(xì)胞處于不應(yīng)答狀態(tài)。T-細(xì)胞的免疫應(yīng)答機(jī)制T細(xì)胞活化的條件(雙信號激活)如無第14PD-1受體表達(dá)與T細(xì)胞表面和初級B細(xì)胞的表面,在這些細(xì)胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-1有兩個配體,分別是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白廣泛表達(dá)于活化T、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。PD-L1與T細(xì)胞上的受體PD-1相互作用,會抑制T細(xì)胞的活化,引起T細(xì)胞凋亡,在免疫應(yīng)答和負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。PD-1受體表達(dá)與T細(xì)胞表面和初級B細(xì)胞的表面,在這些細(xì)胞的15PD-1/PD-L1與免疫剎車及免疫逃逸PD-1/PD-L1與免疫剎車及免疫逃逸16腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1,當(dāng)免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面的PD-1識別PD-L1后,可以傳導(dǎo)抑制行信號,T細(xì)胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和向腫瘤細(xì)胞發(fā)出攻擊信號。PD-1是通過解除腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機(jī)制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體,阻止PD-1和PD-L1的識別過程,部分恢復(fù)T細(xì)胞功能,從而使T細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L117PD-1/PD-L1抗體的治療策略TreatmentStrategyofPD-1/PD-L1AntibodyPD-1/PD-L1抗體的治療策略TreatmentSt18PD-1免疫療法最新研究PD-1免疫療法最新研究19已獲批上市的5大PD1/PD-L1癌癥免疫藥物Bavencio(avelumab)2017年3月,輝瑞和德國默克生產(chǎn)的Bavencio20mg/ml注射液以優(yōu)先審評的方式獲FDA加速批準(zhǔn)上市,成為首個獲批用于治療12歲以上青少年及成人轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌(MerkelCellCarcinoma)患者。Tecentriq(atezolizumab)2016年5月,羅氏的Tecentrip獲FDA批準(zhǔn)用于尿路上皮癌(膀胱癌)的治療,是第一個上市的PD-L1抑制劑。Opdivo(nivolumab)2014年12月,百時美施貴寶的Opdivo獲FDA加速批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者。Keytruda(pembrolizumab)2014年9月,默沙東的Keytruda獲FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤,是FDA批準(zhǔn)的首個PD-1抑制劑。Imfinzi(durvalumab)2017年5月,英國和瑞士阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi獲FDA加速批準(zhǔn),用于治療在含鉑化療期間或之后或在含鉑新輔助或輔助化療12個月之內(nèi)病情惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。已獲批上市的5大PD1/PD-L1癌癥免疫藥物Bavenci20Tecentriq

(atezolizumab)

Tecentriq(MPDL3280A),也叫Atezolizumab,已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期的膀胱癌,是羅氏的重磅抗癌藥物,也是唯一一個獲批的PD-L1抗體藥物。Tecentriq還有很多其他腫瘤的臨床數(shù)據(jù),包括腸癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和卵巢癌等。Tecentriq

(atezolizumab)

Tecen21Keytruda

(Pembrolizumab)

Keytruda是一種程序性死亡受體-1(PD-1)阻斷劑,是PD-1的細(xì)胞通路的第一個被批準(zhǔn)的藥物。目前被批準(zhǔn)治療:黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌鱗狀細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR實體瘤。

Keytruda

(Pembrolizumab)

Keytr22Opdivo

(nivolumab)

Opdivo是一個人程序死亡受體-1(PD-1),適用為阻斷抗體治療。目前可用于治療:黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細(xì)胞瘤、尿路上皮癌。Opdiv

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評論

0/150

提交評論