β-–內(nèi)酰胺類抗生素課件

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–內(nèi)酰胺類抗生素匯報人：吳文靜β–內(nèi)酰胺類抗生素匯報人：吳文靜1β

–內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制2.青霉素類3.頭孢菌素類4.非經(jīng)典的β–內(nèi)酰胺類抗生素和β–內(nèi)酰胺酶抑制劑β–內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制2β–內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制3β

–內(nèi)酰胺類抗生素的分類β–內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)特點β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機制過敏反應1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的分類1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制41929年，英國醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素有明顯抑制革蘭陽性菌的作用1941年，青霉素G廣泛應用于臨床1945年發(fā)現(xiàn)頭孢菌素，1962年研制出第一代頭孢菌素20世紀60年代起，一系列廣譜、耐酸、耐酶的半合成抗生素類不斷涌現(xiàn)，同時，相繼發(fā)展第二代、第三代和第四代頭孢菌素β–內(nèi)酰胺類抗生素的基本母核有以下幾類：1929年，英國醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素有明顯抑制革蘭陽5臨床上β

–內(nèi)酰胺類抗生素的常見藥物的基本結(jié)構(gòu)有：臨床上β–內(nèi)酰胺類抗生素的常見藥物的基本結(jié)構(gòu)有：6β

–內(nèi)酰胺類抗生素的分類β–內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)特點β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機制過敏反應1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的分類1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制7β–內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)特點：分子內(nèi)有一個四元的β–內(nèi)酰胺環(huán)；除單環(huán)β–內(nèi)酰胺環(huán)外，與β–內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基；所有β–內(nèi)酰胺類抗生素的β–內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-碳都有一個酰胺基側(cè)鏈；β–內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)，但兩個稠合環(huán)不共面；青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，8個旋光異構(gòu)體中只有絕對構(gòu)型為（2S，5R，6R）的具有活性。β–內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)特點：分子內(nèi)有一個四元的β–8β

–內(nèi)酰胺類抗生素的分類β–內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)特點β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機制過敏反應1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的分類1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制9β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素通過抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶，從而抑制細菌細胞壁的合成β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素通過抑制D10β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制11β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制12β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制13β

–內(nèi)酰胺類抗生素的分類β–內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)特點β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機制過敏反應1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的分類1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制14β–內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機制某些耐藥的細菌能產(chǎn)生一種β-內(nèi)酰胺酶，這些酶能使β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)降解，失去抗菌活性。β–內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機制某些耐藥的細菌能產(chǎn)生一15β

–內(nèi)酰胺類抗生素的分類β–內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)特點β–內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性及耐藥機制過敏反應1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制β–內(nèi)酰胺類抗生素的分類1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制16過敏反應外源性：外源性過敏原主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量蛋白多肽類雜質(zhì)；內(nèi)源性：可能來自生產(chǎn)、貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成高分子聚合物。過敏反應外源性：外源性過敏原主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物17β-–內(nèi)酰胺類抗生素課件18β

–內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制2.青霉素類3.頭孢菌素類4.非經(jīng)典的β–內(nèi)酰胺類抗生素和β–內(nèi)酰胺酶抑制劑β–內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制19天然青霉素半合成青霉素青霉素的構(gòu)效關(guān)系2.青霉素類天然青霉素2.青霉素類20天然青霉素天然青霉素21代表藥物——青霉素青霉素G也被稱為芐青霉素，簡稱青霉素無定形白色粉末，微溶于水，溶于甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、苯、氯仿、丙酮，不溶于石油醚化學性質(zhì)不穩(wěn)定缺點：不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄及過敏反應代表藥物——青霉素22在強酸條件或氯化汞的作用下：給藥途徑：肌注在強酸條件或氯化汞的作用下：23在堿性條件或某些酶的作用下：在堿性條件或某些酶的作用下：24天然青霉素半合成青霉素青霉素的構(gòu)效關(guān)系2.青霉素類天然青霉素2.青霉素類25半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合物半合成青霉素耐酸青霉素26耐酸青霉素非奈西林和丙匹西林口服吸收良好，血藥濃度均比青霉素V高，持續(xù)時間也比青霉素長阿度西林對流感嗜血桿菌的活性強耐酸青霉素27耐酶青霉素在半合成青霉素的過程中發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素對β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，但抗菌作用極低，故合成了側(cè)鏈體積較大的半合成青霉素，具有耐酶性質(zhì)，如甲氧西林及萘夫西林耐酶青霉素在半合成青霉素的過程中發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素對β-內(nèi)酰28耐酶青霉素苯唑西林耐酶、耐酸，可口服，可注射氯唑西林、氟氯西林和雙氯西林，耐酶耐酸性質(zhì)提高，血藥濃度高于苯唑西林耐酶青霉素苯唑西林耐酶、耐酸，可口服，可注射29耐酶青霉素將β-內(nèi)酰胺環(huán)上的氨基與具有含氮的七環(huán)形成席夫堿，增加對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性代表藥物：美西林及其雙酯匹美西林耐酶青霉素將β-內(nèi)酰胺環(huán)上的氨基與具有含氮的七環(huán)形成席夫堿，30廣譜青霉素在芐青霉素的側(cè)鏈引入α-氨基得到氨芐西林，對革蘭陽性、陰性菌都有較強的抑制作用，但在酸性條件下不穩(wěn)定，只能注射給藥廣譜青霉素在芐青霉素的側(cè)鏈引入α-氨基得到氨芐西林，對革蘭陽31廣譜青霉素在氨芐西林苯基的4位引入羥基得到阿莫西林廣譜、對酸穩(wěn)定，口服吸收好廣譜青霉素在氨芐西林苯基的4位引入羥基得到阿莫西林32廣譜青霉素羧基、磺基等代替氨基，得到羧芐西林和磺芐西林對革蘭陽性菌、陰性菌，銅綠假單胞菌和流感桿菌均有抑制作用廣譜青霉素羧基、磺基等代替氨基，得到羧芐西林和磺芐西林33廣譜青霉素氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時，作用強而迅速廣譜青霉素氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時，作用強而迅34廣譜青霉素將羧基酯化，口服吸收好廣譜青霉素將羧基酯化，口服吸收好35廣譜青霉素引入甲氧基，增大空間位阻，提高對酶的穩(wěn)定性廣譜青霉素引入甲氧基，增大空間位阻，提高對酶的穩(wěn)定性36代表藥物——阿莫西林又名羥氨芐青霉素白色或類白色結(jié)晶粉末，微溶于水，不溶于乙醇使用后易產(chǎn)生耐藥性代表藥物——阿莫西林又名羥氨芐青霉素37代表藥物——阿莫西林易聚合代表藥物——阿莫西林易聚合38代表藥物——阿莫西林各種糖類和多元醇在堿性條件下均能加速其分解代表藥物——阿莫西林各種糖類和多元醇在堿性條件下均能加速其分39天然青霉素半合成青霉素青霉素的構(gòu)效關(guān)系2.青霉素類天然青霉素2.青霉素類40青霉素的構(gòu)效關(guān)系6位的側(cè)鏈酰胺基團主要決定其抗菌譜在分子中適當?shù)牟课辉黾恿Ⅲw位阻的基團，可以得到耐酶抗生素青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團，制成酯，可改善口服吸收和藥代動力學性質(zhì)青霉素的構(gòu)效關(guān)系6位的側(cè)鏈酰胺基團主要決定其抗菌譜41β

–內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制2.青霉素類3.頭孢菌素類4.非經(jīng)典的β–內(nèi)酰胺類抗生素和β–內(nèi)酰胺酶抑制劑β–內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制423.頭孢菌素類天然頭孢菌素半合成頭孢菌素的分類及其結(jié)構(gòu)特征半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系3.頭孢菌素類天然頭孢菌素43天然頭孢菌素6天然頭孢菌素有三種化合物，即頭孢菌素C、N和P頭孢菌素P抗菌活性中等，耐藥性強；頭孢菌素N抗菌活性較低；頭孢菌素C的抗菌譜廣，毒性較小天然頭孢菌素6天然頭孢菌素有三種化合物，即頭孢菌素C、N和P44頭孢菌素C7-ACA為其抗菌活性的基本母核耐酸，分子內(nèi)張力小，比青霉素穩(wěn)定頭孢菌素C7-ACA為其抗菌活性的基本母核45天然頭孢菌素6頭孢菌素藥物活性降低的主要原因是親核試劑對β-內(nèi)酰胺羰基的進攻天然頭孢菌素6頭孢菌素藥物活性降低的主要原因是親核試劑對β-463.頭孢菌素類天然頭孢菌素半合成頭孢菌素的分類及其結(jié)構(gòu)特征半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系3.頭孢菌素類天然頭孢菌素47半合成頭孢菌素的分類及其結(jié)構(gòu)特征半合成頭孢菌素類抗生素具有抗菌譜廣、活性強、毒副作用低的特點半合成頭孢菌素常用的母核有：半合成頭孢菌素的分類及其結(jié)構(gòu)特征半合成頭孢菌素類抗生素具有抗48第一代頭孢菌素耐青霉素酶，不耐β-內(nèi)酰胺酶，用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染第一代頭孢菌素耐青霉素酶，不耐β-內(nèi)酰胺酶，用于耐青霉素酶的49第一代頭孢菌素第一代頭孢菌素50第二代頭孢菌素對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對革蘭陰性菌的作用較第一代強第二代頭孢菌素對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對革51第二代頭孢菌素第二代頭孢菌素52第三代頭孢菌素抗菌譜更廣，對革蘭陰性菌活性強，但對革蘭陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強第三代頭孢菌素抗菌譜更廣，53第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素54第三代頭孢菌素順式體具有對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性反式體對β-內(nèi)酰胺酶多不穩(wěn)定第三代頭孢菌素順式體具有對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性55第四代頭孢菌素3位含有帶正電荷的季銨基團對青霉素結(jié)合蛋白親和力強抗菌活性強對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定穿透力強第四代頭孢菌素3位含有帶正電荷的季銨基團56第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素573.頭孢菌素類天然頭孢菌素半合成頭孢菌素的分類及其結(jié)構(gòu)特征半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系3.頭孢菌素類天然頭孢菌素58半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系59半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系7位側(cè)鏈引入親脂性基團，擴大抗菌譜，增強抗菌活性7位酰胺的α位引入親水性基團，增加口服吸收，改變抗菌活性和對酶的穩(wěn)定性帶有7β為順式-甲氧壓氨基-2-氨噻唑的側(cè)鏈可提高對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性3位改造2位羧基制成酯半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系7位側(cè)鏈引入親脂性基團，擴大抗菌譜，60β

–內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制2.青霉素類3.頭孢菌素類4.非經(jīng)典的β–內(nèi)酰胺類抗生素和β–內(nèi)酰胺酶抑制劑β–內(nèi)酰胺類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)特點和作用機制61非經(jīng)典的β–內(nèi)酰胺類抗生素和β–內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯類抗生素氧青霉素類抗生素青霉烷砜類抗生素單環(huán)β-內(nèi)酰胺類非經(jīng)典的β–內(nèi)酰胺類抗生素和β–內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯類62碳青霉烯類抗生素沙鈉霉素抗菌譜廣，抗菌作用強，對β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用；化學性質(zhì)不穩(wěn)定亞胺培南耐酶，不能單獨使用碳青霉烯類抗生素63碳青霉烯類抗生素西司他丁作為腎肽酶抑制劑，減輕藥物腎毒性碳青霉烯類抗生素西司他丁作為腎肽酶抑制劑，減輕藥物腎毒性64氧青霉素類抗生素代表藥物——克拉維酸又稱棒酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉素類抗生素代表藥物——克拉維酸65氧青霉素類抗生素克拉維酸的作用機制單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合使