腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件

第三十五章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物adrenocorticalhormones腎上腺皮質(zhì)激素

adrenocorticalhormones

球狀帶鹽皮質(zhì)激素

mineralocorticoids

束狀帶糖皮質(zhì)激素

glucocorticoids

網(wǎng)狀帶性激素

sexhormones化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為甾核概述外?內(nèi)ACTHCRH下丘腦腺垂體腎上腺應(yīng)激+-ＨＰＡａ-123456789101112131415161718192120ABCDCH2OHC=OOR—OH腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)環(huán)戊烷多氫菲第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

glucocorticoids生理情況下：影響正常物質(zhì)代謝過程應(yīng)激情況下：大量分泌，通過允許作用幫助機(jī)體應(yīng)付強(qiáng)烈刺激超生理劑量（藥理劑量）：除影響代謝外，還可抗炎、抑制免疫和抗休克一、體內(nèi)過程口服、注射均可以吸收氫化可的松與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)90%，其中80%與CBG結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合CBG在肝臟中合成，受雌激素影響主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物由尿排出，易受肝藥酶活性影響?？傻乃珊蜐娔崴稍诟蝺?nèi)活化為氫化可的松和潑尼松龍而生效。生物學(xué)半衰期長(zhǎng)于血漿半衰期

藥物

t1/2min

半效期h

活性抗炎局部水鹽等效口服劑量短效氫化可的松可的松中效潑尼松甲潑尼松龍長(zhǎng)效

地塞米松11120908-120.800.825>20012-36400.355504>30036-72301000.75二、藥理作用和作用機(jī)制1.對(duì)代謝的影響糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、水電、生長(zhǎng)發(fā)育2.允許作用3.抗炎作用4.免疫抑制和抗過敏作用5.抗休克作用6.其他退熱、血液和造血、CNS、骨骼、胃腸（一）對(duì)代謝的影響

1.糖代謝：促進(jìn)糖原異生，減慢分解，減少利用2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，大劑量可抑制其合成3.脂肪代謝：長(zhǎng)期使用，增高血漿膽固醇，促進(jìn)分解，重新分布，表現(xiàn)為“滿月臉，水牛背”5.水、電代謝：保鈉、排鉀，利尿抑制小腸對(duì)鈣的吸收和腎臟對(duì)鈣的重吸收4.影響核酸代謝，可誘導(dǎo)合成多種特殊的mRNA，表達(dá)出調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝功能的蛋白質(zhì)（二）允許作用

(permissive

action)

糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞雖無直接活性，但可以給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱允許作用。如:增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用、胰高血糖素升高血糖的作用。（三）抗炎作用

1.抗炎作用

特點(diǎn):強(qiáng)大、“廣譜”

增高血管緊張性，減輕充血，降低毛細(xì)血管的通透性，減輕水腫，抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，減少各種炎癥因子釋放。改善紅、腫、熱、痛等癥狀。易致感染擴(kuò)散，創(chuàng)面愈合延遲。(加強(qiáng)抗感染)炎癥早期抗炎作用

炎癥后期

抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞增生，抑制膠原蛋白和粘多糖的合成，延緩肉芽組織生成防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥?？裳泳弰?chuàng)口愈合。(補(bǔ)蛋白,少用)抗炎作用的機(jī)制

1.基因效應(yīng)

糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)GR結(jié)合后影響有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，改變相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而影響參與炎癥的一些物質(zhì)，發(fā)揮抗炎作用。2.快速效應(yīng)細(xì)胞膜類固醇受體非基因的生化效應(yīng)細(xì)胞漿受體的受體外成分介導(dǎo)的信號(hào)通路P細(xì)胞膜GCSGRαHsp90nGREGREmRNA蛋白質(zhì)AP-1

基因效應(yīng)

G-R的激活及受體后機(jī)制：GCS與GR結(jié)合，被活化的GCS-GR復(fù)合物迅速進(jìn)入核內(nèi)，然后進(jìn)入核內(nèi)與靶基因啟動(dòng)子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(glucocorticoidresponseelement,GRE)或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(negativeglucocorticoidresponseelement,nGRE)相結(jié)合，引起相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少，通過mRNA影響介質(zhì)蛋白合成。

基因效應(yīng)基因效應(yīng)

（1）影響炎癥抑制蛋白及某些靶酶

誘導(dǎo)脂皮素1的生成，繼而抑制PLA2，減少花生四烯酸的生成，抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生抑制誘導(dǎo)型NOS和COX-2表達(dá)（2）影響細(xì)胞因子和粘附分子在基因水平抑制炎性細(xì)胞因子（TNF、IL)和粘附分子表達(dá)，并影響其生物效應(yīng)的發(fā)揮。（3）對(duì)炎細(xì)胞調(diào)亡的影響

GR首先介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄變化，最終激活caspase和特異性核酸內(nèi)切酶而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡（四）免疫抑制與抗過敏作用

干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖,阻斷T細(xì)胞誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集

誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解影響淋巴細(xì)胞物質(zhì)代謝誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞調(diào)亡抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達(dá)抑制移植排異和皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)，對(duì)自身免疫性疾病發(fā)揮一定的近期療效小劑量抑制細(xì)胞免疫,大劑量抑制體液免疫抗過敏作用

抑制免疫過程Ag-Ab反應(yīng)引起的肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放histamine、5-HT、SRS-A、BK作用，抑制因過敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，因而減輕過敏性癥狀。

（五）抗休克作用

抑制炎癥因子的產(chǎn)生，減少組織損傷穩(wěn)定溶酶體膜，減少M(fèi)DF形成擴(kuò)張痙攣收縮的小血管，興奮心臟提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力——抗毒對(duì)外毒素?zé)o防御作用適用于嚴(yán)重的休克，尤其中毒性休克

大劑量（六）其他作用1.退熱作用抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱原的釋放，不可濫用2.血液和造血系統(tǒng)紅細(xì)胞、血紅蛋白增多血小板、纖維蛋白原增多，縮短凝血酶原時(shí)間中性粒細(xì)胞增多，但降低其游走、吞噬、消化、糖酵解功能淋巴細(xì)胞減少，有種屬差異

其他作用3.CNS—提高中樞興奮性

欣快、激動(dòng)、失眠、精神失常、癲癇發(fā)作對(duì)兒童能致驚厥4.骨骼—導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，尤其是脊椎骨

抑制成骨細(xì)胞的活力，減少膠原蛋白的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解5.心血管系統(tǒng)：通過“允許作用”增強(qiáng)血管對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)性.三、臨床應(yīng)用1.嚴(yán)重感染或炎癥2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性肌疾病3.抗休克治療4.血液病5.局部應(yīng)用6.替代療法7.其他支氣管哮喘、慢阻肺新生兒呼吸窘迫癥腫瘤的輔助治療診斷用藥

1.嚴(yán)重感染或炎癥

（1）嚴(yán)重急性感染：減輕中毒反應(yīng)主要用于中毒性感染或合并休克者病毒感染一般不用，但有嚴(yán)重組織損傷或一些重要部位和組織損傷時(shí)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情的情況下使用，如肝炎、腮腺炎、麻疹、乙腦及SARS

在有效抗感染的前提下用結(jié)核早期也可以小劑量短程輔以糖皮質(zhì)激素（2）抗炎治療和防止某些炎癥后遺癥早期應(yīng)用2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)

和過敏性疾病

自身免疫性疾病減輕癥狀，易復(fù)發(fā)，多采用綜合治療，不單用多發(fā)性皮肌炎為首選

過敏性疾病首選是腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥。作輔助治療，目的是抑制抗原—抗體反應(yīng)所引起的組織損害和炎癥

器官移植排斥反應(yīng)

可以預(yù)防也可以治療，若與免疫抑制劑合用療效更好3.抗休克作用感染中毒性休克早、短、大劑量突擊，盡可能在抗菌藥物之后使用

過敏性休克次選，重、快者可同時(shí)靜點(diǎn)氫可心源性休克結(jié)合病因治療低血容量性休克補(bǔ)液、補(bǔ)電解質(zhì)或輸血后效果不佳，可合用超大劑量4.血液病

與抗腫瘤藥聯(lián)合使用，停藥易復(fù)發(fā)

可用于

兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、過敏性紫癜5.局部應(yīng)用皮膚科：濕疹、肛門瘙癢、接觸性皮炎、牛皮癬封閉治療：肌肉、韌帶、關(guān)節(jié)勞損支哮氣霧吸入：

6.

替代療法急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術(shù)后四、不良反應(yīng)1.長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）消化系統(tǒng)并發(fā)癥:降低胃黏膜抵抗力（2）誘發(fā)或加重感染（3）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)：脂質(zhì)、水鹽代謝紊亂四、不良反應(yīng)（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

引起高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、影響生長(zhǎng)發(fā)育等（6）糖尿?。?）其他:誘發(fā)精神病、癲癇不良反應(yīng)2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性皮質(zhì)功能萎縮和功能不全

外源性皮質(zhì)激素反饋性抑制垂體—腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致，停藥后若遇嚴(yán)重應(yīng)激，可發(fā)生腎上腺危象。緩慢停藥，停藥后用ACTH，一年遇應(yīng)激加足量

（2）反跳現(xiàn)象

突然停藥或減量過快致原病復(fù)發(fā)或惡化

加大劑量再行治療五、禁忌證過去或現(xiàn)在患嚴(yán)重精神病和癲癇活動(dòng)性消化性潰瘍病新近做過胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期病毒感染,如單純皰疹性角膜炎、角膜潰瘍等腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥嚴(yán)重高血壓中度以上糖尿病孕婦抗菌藥不能控制的感染，如水痘、麻疹、霉菌感染等六、用法與療程1.大劑量突擊療法

適用于急性、重度、危及生命的疾病的搶救，常用氫化可的松靜脈給藥，首劑200~300mg，一日量可超過1g，以后逐漸減量，療程3-5天。大劑量應(yīng)用時(shí)宜并用氫氧化鋁凝膠等以防止急性消化道出血。2.一般劑量長(zhǎng)期療法

多用于結(jié)締組織病和腎病綜合征等產(chǎn)生療效后逐漸減量至最小維持量,持續(xù)數(shù)月3.小劑量替代療法

“腎上腺功能不全”一般長(zhǎng)期給予維持量4.局部用藥

如皮膚科外用，封閉，支哮氣霧吸入等第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素醛固酮和去氧皮質(zhì)酮第三節(jié)促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥促皮質(zhì)素：ACTH

臨床上應(yīng)用于診斷瞄垂體前葉—腎上腺皮質(zhì)功能水平狀態(tài)及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的停藥前后的皮質(zhì)功能水平米托坦：用于無法切除的皮質(zhì)癌．切除復(fù)發(fā)癌以及皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療思考題

1．糖皮質(zhì)激素用于慢性炎癥的主要目的在于DA．抑制花生四烯酸釋放，使PG合成減少

B．減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕炎癥反應(yīng)

C．使炎癥部位血管收縮．通達(dá)性下降

D．抑制肉芽組織生長(zhǎng)，防止粘連和疤痕

E．穩(wěn)定溶酶體膜，減少蛋白水解酶的釋放

2．長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可引起哪種不良反應(yīng)EA．高血鉀B．低血壓

C.低血糖D．高血鈣

E．水鈉潴留思考題

3．糖皮質(zhì)激素對(duì)血液成分的影響正確的描述是DA．減少血中中性