無菌液體制劑專題宣講培訓課件

無菌液體制劑專題宣講學習要求：掌握無菌液體制劑的含義、特點、質(zhì)量要求、常用輔料種類與作用，制備方法與技術(shù)掌握熱原的性質(zhì)、污染途徑、除去方法及其檢查方法熟悉無菌液體制劑質(zhì)量控制項目，崗位潔凈度與工藝要求，掌握常見問題及處理方法了解相關(guān)設備結(jié)構(gòu)與工作原理2無菌液體制劑專題宣講第一節(jié)概述一、無菌制劑的定義與分類：p121限菌制劑無菌制劑無菌制劑包括：注射用制劑（水針劑、輸液、粉針劑）；眼用制劑；植入型制劑；創(chuàng)面用制劑3無菌液體制劑專題宣講二、注射劑概述注射劑，又稱為針劑，系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳劑液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。4無菌液體制劑專題宣講注射劑特點藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物適用于不能口服進食的病人可產(chǎn)生局部定位作用使用不便且注射疼痛生產(chǎn)過程復雜5無菌液體制劑專題宣講注射劑的質(zhì)量要求無菌成品中不含活的微生物及芽孢無熱原澄明度不得有肉眼可見的混濁或異物pH：與血液接近（pH7.4），一般控制在pH4-9范圍內(nèi)滲透壓：與血漿滲透壓相等或接近安全性：無刺激、毒副作用穩(wěn)定性降壓物質(zhì)其它：含量、色澤、裝量等應符合有關(guān)規(guī)定6無菌液體制劑專題宣講注射劑的分類溶液型混懸型乳劑型注射用無菌粉末7無菌液體制劑專題宣講注射劑的給藥途徑皮內(nèi)注射劑注射于表皮和真皮之間皮下注射劑注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內(nèi)肌肉注射劑靜脈注射劑不能添加抑菌劑，直接注入血管，起效最快，用作急救脊椎腔注射劑直接注入脊椎液中，滲透壓和pH應與脊椎液相等，其他動脈注射、心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)注射等8無菌液體制劑專題宣講三熱原熱原的發(fā)現(xiàn)醫(yī)院臨床在使用藥品注射劑時，常有發(fā)生冷感、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、膚色灰白、休克、嚴重時導致死亡，這種癥狀稱為熱原反應為提高藥品質(zhì)量和用藥安全，人們對熱原進行了廣泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔檢測熱原的方法。在1942年美國藥典首先將家兔熱原檢查項收入藥典成為法定方法，中國藥典1953年版開始收載該方法。

9無菌液體制劑專題宣講什么是熱原？目前國內(nèi)外仍未有統(tǒng)一的認識，但從國內(nèi)外文獻報道都普遍認為：它是指細菌內(nèi)毒素的脂多糖。嚴格地講，不是每一種熱原都具有脂多糖的結(jié)構(gòu)，但所有已知的細菌內(nèi)毒素脂多糖都有熱原活性。－－歐洲藥典委員會副主席J.VanNoordwijk

10無菌液體制劑專題宣講熱原的組成細菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁上的一種脂多糖和微量蛋白的復合物，它不是細菌或細菌的代謝產(chǎn)物，而是細菌死亡或解體后才釋放出來的一種具有內(nèi)毒素生物活性的物質(zhì)。11無菌液體制劑專題宣講熱原的性質(zhì)耐熱性:180℃加熱3～4小時，250℃加熱30～45min或650℃加熱1min可徹底破壞熱原不揮發(fā)性:本身不揮發(fā)，但在蒸餾時可隨水蒸氣霧帶入蒸餾水中水溶性濾過性：體積?。?～5m），能通過濾器，可用活性炭或石棉濾器吸附能被強酸、強堿或強氧化劑破壞其他：超聲波和陰樹脂也能破壞和吸附熱原12無菌液體制劑專題宣講污染熱原的途徑溶劑原料容器和設備制備過程及生產(chǎn)環(huán)境臨床輸液器具13無菌液體制劑專題宣講除去熱原的方法－器具中熱原高溫法

250℃加熱30min以上酸堿法玻璃容器、用具等用重鉻酸鉀硫酸洗液或2%NaOH處理；砂濾棒用H2O2洗滌14無菌液體制劑專題宣講除去熱原的方法－藥液中熱原吸附法配液時加入0.1-0.5%的針用活性炭，煮沸、攪拌并過濾離子交換法陰離子交換樹脂、陽離子交換樹脂超濾法膜孔3~15nm可除去細菌與熱原。反滲透法最根本的方法是嚴格控制生產(chǎn)過程，減少微生物污染及產(chǎn)生熱原的機會15無菌液體制劑專題宣講熱原檢查方法－家兔發(fā)熱檢查法本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。缺點

操作繁瑣有時兔體溫會被藥物的藥理活性干擾費用昂貴，一種藥物試驗費用280元個體差異大16無菌液體制劑專題宣講熱原檢查方法－細菌內(nèi)毒素檢查法用鱟試劑與細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應的機理，判斷供試品中細菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示。17無菌液體制劑專題宣講中華鱟－國家二級保護動物鱟的血液為藍色，用其提取的鱟試劑對細菌內(nèi)毒素反應靈敏。在一萬噸蒸餾水中如果含一克內(nèi)毒素鱟試劑也能把它檢測出來。18無菌液體制劑專題宣講四注射劑的附加劑注射劑的溶劑注射用水：注射用油重點關(guān)注：碘值126-140，皂化值188-195，酸值不大于0.119無菌液體制劑專題宣講其他注射用溶劑乙醇可與水、甘油、丙二醇以任意比例混合含量>10%時肌內(nèi)注射有疼痛感覺一般只用作靜脈注射，可起到對難溶藥物的增溶作用甘油常與乙醇、丙二醇、水同用可增加一些藥物溶解度20無菌液體制劑專題宣講丙二醇能溶解多種揮發(fā)油可供肌肉、靜脈給藥聚乙二醇(PEG)能與水、乙醇混合增加藥物溶解度21無菌液體制劑專題宣講二、注射劑的附加劑增加主藥的溶解度(增溶劑、助溶劑)防止主藥氧化(抗氧化劑)抑制微生物生長(抑菌劑)調(diào)節(jié)pH(pH調(diào)節(jié)劑)調(diào)節(jié)滲透壓(滲透壓調(diào)節(jié)劑)局部止痛劑助混懸和乳化劑延效劑22無菌液體制劑專題宣講(一)滲透壓調(diào)節(jié)劑等滲溶液：指與血漿或淚液具有相同滲透壓溶液；相當于0.9%氯化鈉注射液供靜脈注射的大劑量注射液，應調(diào)整為等滲或偏高滲，避免溶血現(xiàn)象常用：氯化鈉、葡萄糖調(diào)節(jié)等滲23無菌液體制劑專題宣講調(diào)節(jié)等滲的計算方法：

冰點下降數(shù)據(jù)法依據(jù)：冰點相同的稀溶液都具有相等的滲透壓血漿和淚液的冰點均為-0.52℃24無菌液體制劑專題宣講冰點降低數(shù)據(jù)法低滲溶液調(diào)整為等滲溶液，需要加入等滲調(diào)節(jié)劑的量為：

W=（0.52－a）/b×V/100a：未經(jīng)調(diào)整的低滲溶液的冰點降低數(shù)b：等滲調(diào)節(jié)劑1%水溶液的冰點降低數(shù)V：所配低滲溶液的體積數(shù)25無菌液體制劑專題宣講例題：配制2%鹽酸普魯卡因注射液200ml，需加多少氯化鈉，使成為等滲溶液？解：查表知1%鹽酸普魯卡因溶液冰點降低為0.12℃，1%氯化鈉溶液冰點降低為0.58℃，則需加入的氯化鈉的量為：W＝(0.52-0.12Х2)/0.58×200/100=0.96g答：略26無菌液體制劑專題宣講氯化鈉等滲當量法氯化鈉等滲當量，指與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉的量如硼酸的E值是0.47，即1g的硼酸溶液中能產(chǎn)生的滲透壓與0.47g的氯化鈉在溶液中產(chǎn)生的滲透壓相等低滲溶液調(diào)整為等滲溶液，需要加入等滲劑的量為：

W=0.009×V－C×V×EC：藥物百分濃度E：氯化鈉等滲當量V：所配溶液的體積27無菌液體制劑專題宣講例題配制2%鹽酸普魯卡因注射液150ml，問需加氯化鈉多少克使成等滲溶液？解答：查表知鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當量為0.18，已知需配制鹽酸普魯卡因注射液的濃度為2%，體積為150ml，則需加入的氯化鈉的量為：X=0.009×150-0.18×2%×150=0.81(g)答：略28無菌液體制劑專題宣講練習題配制3%硫酸阿托品注射液200ml，需加多少氯化鈉，使成為等滲溶液？（用冰點降低法和氯化鈉等滲當量法兩種方法解答）配制2％鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，需加入多少克無水葡萄糖？29無菌液體制劑專題宣講等張溶液等張溶液：是指與紅細胞膜張力相等的溶液，屬生物學概念等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學概念如果藥物分子不能透過細胞膜時，等滲和等張相等等滲溶液注入體內(nèi)可能溶血，而等張溶液注入體內(nèi)一定不產(chǎn)生溶血30無菌液體制劑專題宣講(二)pH值調(diào)整劑調(diào)節(jié)pH目的：增加注射劑穩(wěn)定性；減少注射液對機體刺激性；加速機體組織對藥物的吸收常用：鹽酸、H2SO4、枸櫞酸及其鹽、NaOH、NaHCO3、磷酸鹽31無菌液體制劑專題宣講（三）抑菌劑只用于皮下或肌內(nèi)注射劑，靜脈或脊椎注射劑不能加抑菌劑常用種類：酚類醇類尼泊金酯類（對羥基苯甲酸酯類）32無菌液體制劑專題宣講（四）防止主藥氧化的附加劑抗氧劑：本身為還原劑；常用維生素E、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉通惰性氣體：CO2常用于偏酸性藥液；N2任何藥液；須高純度金屬螯合劑：與注射劑中的金屬離子絡合，減弱其對藥物氧化的催化作用；常用依地酸二鈉EDTA-2Na33無菌液體制劑專題宣講（五）增加主藥溶液度的附加劑表面活性劑膽汁甘油助溶劑：多為一些低分子的化合物34無菌液體制劑專題宣講（六）局部止痛劑2%苯甲醇0.5%三氯叔丁醇1%鹽酸普魯卡因幫助主藥混懸和乳化用的附加劑如助懸劑、乳化劑35無菌液體制劑專題宣講第二節(jié)小容量注射劑小容量注射劑也稱水針劑，指裝量小于50ml的注射劑，通常采用濕熱滅菌法制備。36無菌液體制劑專題宣講安瓿劑生產(chǎn)工藝流程與環(huán)境區(qū)域劃分安瓿清洗裝箱印字包裝燈檢甩干擦瓶滅菌檢漏灌封干燥滅菌原輔料預處理安瓿割圓入庫配液初濾精濾安瓿質(zhì)檢

半成品質(zhì)檢印包質(zhì)檢

成品質(zhì)檢

自來水原水處理蒸餾純水注射用水37無菌液體制劑專題宣講按GMP原則生產(chǎn)環(huán)境劃分三個區(qū)域一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)核心：潔凈度和菌落數(shù)一般生產(chǎn)區(qū)：外部清洗、滅菌檢查、異物檢查、包裝控制區(qū)：稱料、濃配、安瓿的洗滌與烘干潔凈區(qū)：稀配與灌封進入潔凈區(qū)重點是流程遵守38無菌液體制劑專題宣講一、安瓿的洗滌注射劑容器的種類和式樣：玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等GMP的明確規(guī)定禁止使用直徑安瓿?，F(xiàn)在易折安瓿廣泛使用。一般藥物使用無色容器，對光敏感藥物使用棕色瓶。39無菌液體制劑專題宣講（一）安瓿的質(zhì)量要求與檢查安瓿玻璃透明，便于檢查澄明度、雜質(zhì)及變質(zhì)情況；應具有優(yōu)良的耐熱性能和低膨脹系數(shù)有一定的物理強度化學穩(wěn)定性好，不易被藥液所侵蝕，不改變藥液的pH；熔點較低，易溶封，并不得產(chǎn)生滲透現(xiàn)象；不得有氣泡、麻點、砂粒、粗細不均及條紋等40無菌液體制劑專題宣講安瓿的選擇中性玻璃：低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。含鋇玻璃：耐堿性能好含鋯玻璃：較高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕41無菌液體制劑專題宣講（二）安瓿的洗滌技術(shù)及設備1、安瓿的洗滌方法甩水洗滌法灌水→蒸煮→甩水（反復三次）汽水噴射洗滌法氣-水-氣-水-氣（4-8次）

關(guān)鍵：洗滌水和空氣的過濾，可用焦炭、泡沫塑料、微孔濾膜過濾超聲波洗滌法：潔凈度高，速度快特點43無菌液體制劑專題宣講安瓿的洗滌必要時用去離子水、蒸餾水或稀酸溶液以100℃蒸煮30分鐘，除去瓶上的灰塵和砂粒，使玻璃表面的硅酸鹽水解、游離堿和金屬離子溶解44無菌液體制劑專題宣講安瓿的洗滌設備氣水噴射式子安瓿洗瓶機組超聲波安瓿洗瓶機組45無菌液體制劑專題宣講（三）安瓿洗滌崗位潔凈度要求P13010萬級、正壓、18~26、45～65％46無菌液體制劑專題宣講（四）安瓿洗滌崗位職責規(guī)程執(zhí)行安全使用與保養(yǎng)狀態(tài)檢查生產(chǎn)指令與實物核對確保運轉(zhuǎn)正常狀態(tài)標識記錄及時完整清場（SOP）47無菌液體制劑專題宣講（五）安瓿洗滌操作過程8水針洗瓶崗位示范操作錄像啟動前準備正常啟動機器走空清潔保養(yǎng)機器工藝要點與質(zhì)量控制：P131水壓、潔凈度、破損率48無菌液體制劑專題宣講二安瓿的干燥滅菌潔凈度要求1萬級、正壓、18～26、45～65％常用設備烘箱與隧道式烘箱崗位職責規(guī)程執(zhí)行、安全使用與保養(yǎng)、狀態(tài)檢查、生產(chǎn)指令與實物核對、確保運轉(zhuǎn)正常、狀態(tài)標識、記錄及時完整、清場（SOP）（和洗滌一樣）干燥滅菌過程49無菌液體制劑專題宣講生產(chǎn)管理與質(zhì)量控制干燥滅菌質(zhì)量控制速度控制外觀干燥程度可見異物無菌檢查50無菌液體制劑專題宣講三配液與過濾7水針配液崗位示范操作錄像潔凈度要求：1萬級、18～2