醫(yī)學(xué)正確認(rèn)識超說明書用藥1

正確認(rèn)識超說明書用藥

unlabeleduse

是指臨床所用藥物超出藥品說明書所規(guī)定的劑量、年齡、給藥方式、適應(yīng)證和禁忌證等范圍,也稱超范圍用藥。

1992年美國醫(yī)院藥師協(xié)會(ASHP)明確藥品說明書之外的用法〔off-labeluse〕的含義：適應(yīng)證、給藥方法或劑量在FDA批準(zhǔn)的藥品說明書之外的用法2

超藥品說明書用藥我國對此既無統(tǒng)一概念,更無明確立法,這不利于對藥物治療行為的標(biāo)準(zhǔn)化管理以及合理用藥行為的準(zhǔn)確界定,也不利于醫(yī)療、保險相關(guān)政策的有效施行我國?處方管理方法?限定的處方依據(jù)是:(1)藥品說明書；(2)診療標(biāo)準(zhǔn),包括國家(或?qū)I(yè)學(xué)/協(xié)會)發(fā)布的治療指南和技術(shù)性標(biāo)準(zhǔn)3“超說明書用藥〞包括了兩種情形：(1)被納入診療標(biāo)準(zhǔn)的；(2)未納入診療標(biāo)準(zhǔn)的。第2種情況是當(dāng)前立法、監(jiān)管的盲點(diǎn),也是很多醫(yī)療糾紛產(chǎn)生的主要原因存在原因藥品說明書的限制醫(yī)學(xué)科學(xué)是實踐科學(xué)，藥品說明書總是滯后于醫(yī)學(xué)的實踐與開展。藥品注冊說明書的注冊信息不一定代表該類藥物目前的治療信息。藥品說明書并不是為了設(shè)立一個判別良好醫(yī)療的標(biāo)準(zhǔn)。特殊人群兒童：經(jīng)常被排除在新藥臨床試驗之外，因為政府和社會對兒童暴露于一些平安性和有效性沒有經(jīng)過考證的制劑持謹(jǐn)慎態(tài)度，因而藥品上市時往往缺乏兒童人群的平安性和有效性數(shù)據(jù)。腫瘤病人：抗腫瘤藥物臨床試驗局限性商業(yè)利益考慮上市后藥品假設(shè)要更改說明書，制藥公司也要為藥品新的用法提供大量的平安性和有效性數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格審查，方可做出決定，這個過程即費(fèi)時又費(fèi)錢，許多制藥商出于商業(yè)或經(jīng)濟(jì)方面的考慮，選擇放棄對說明書修改的申請。管理規(guī)章的缺陷根據(jù)我國SFDA?藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定?第九條：藥品說明書應(yīng)當(dāng)包含藥品平安性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)平安、合理使用藥品。藥品說明書的具體格式、內(nèi)容和書寫要求由國家食品藥品監(jiān)督管理局制定并發(fā)布。管理規(guī)章的缺陷根據(jù)?藥品說明書標(biāo)準(zhǔn)細(xì)那么(暫行)?規(guī)定：“化學(xué)藥品說明書格式〞中所列【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【藥物相互作用】兩項不可缺少，應(yīng)如實填寫，如缺乏可靠的實驗或文獻(xiàn)依據(jù)，應(yīng)注明“尚不明確〞。【藥理毒理】、【藥代動力學(xué)】、【不良反響】、【禁忌癥】、【本卷須知】、【兒童用藥】、【老年患者用藥】、【藥物過量】項可按該藥品的實際情況客觀、科學(xué)地書寫，其中有些工程假設(shè)缺乏可靠的實驗或文獻(xiàn)依據(jù)，可以不寫，說明書中不再保存該項標(biāo)題。

說明書權(quán)威性缺乏目前我國藥品說明書中臨床指導(dǎo)性工程內(nèi)容缺乏之處有:①規(guī)定內(nèi)容不夠具體、全面;②藥品平安性工程缺失嚴(yán)重;③內(nèi)容主次不夠清楚;④臨床可操作性不強(qiáng)。藥品說明書由于這些信息的缺乏，不能起到指導(dǎo)平安、合理使用藥品的目的。結(jié)果相當(dāng)一局部的“unlabeleduse〞已得到醫(yī)藥同行間的認(rèn)可，并經(jīng)過了反復(fù)的臨床實踐驗證，其存在具有合理性并被廣泛推廣，這些用法大多數(shù)都是根據(jù)臨床經(jīng)驗以及大量的文獻(xiàn)報道等而被采用的。但藥品說明書用法往往滯后于科學(xué)知識和文獻(xiàn)，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在用藥過程中常處于進(jìn)退兩難的地步，一方面因為病情需要使用某種藥物，而該藥說明書中并無適應(yīng)癥，另一方面如果使用了該藥導(dǎo)致了醫(yī)療糾紛，自己又拿不出相關(guān)法律依據(jù)。這就需要有相關(guān)法律法規(guī)對“超藥品說明書用藥〞進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)，以免產(chǎn)生一系列的倫理道德、醫(yī)患糾紛等問題。存在具普遍性兒科用藥意大利PandolfiniC等人對1985年至2004年間Medline和Embase上所報道的兒童的off-label/unlicenseddruguse的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析:off-label/unlicensedruguse的處方約為11%-80%。

兒科用藥BajceticM等人調(diào)查了兒科心血管病房2年內(nèi)的off-label/unlicenseddruguse：共涉及病人544位，年齡在4h到18歲之間，共有414〔占76%〕位病人被給予了1種或多種off-label/unlicensedprescriptions；47%的處方為off-labeluse。兒科用藥多方面的研究認(rèn)為兒童群體中off-labeluse/unlicenseddruguse比成人群體更為常見。在兒童和青少年中使用的很多藥品沒有被批準(zhǔn)用于18歲以下的兒童〔如喹諾酮類、氨基糖苷類〕，或給藥途經(jīng)沒有得到批準(zhǔn)。腫瘤治療一項在澳大利亞PeterMacCallumCancerCentre進(jìn)行的對住院腫瘤病人的off-label/unlicenseddruguse的調(diào)查顯示：共涉及1351份處方和130位病人，調(diào)查期間85%的病人接受過一個或以上的off-label/unlicensed的藥物治療;off-labeluse和unlicenseduse各占18%和4%，其中，劑量與說明書不符合占全部處方的10%，適應(yīng)癥不符合占9%，給藥途徑不一致占3%。.

抗驚厥藥

一項在GeorgiaMedicaidpopulation進(jìn)行的抗驚厥藥的off-labeluse的流行病學(xué)的調(diào)查顯示：off-labeluse的比例相當(dāng)之高，到達(dá)了71%。外科

一項在成人外科監(jiān)護(hù)病房的調(diào)查顯示，共調(diào)查處方465份，off-labeldruguse占25.6%；抗生素、應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防用藥、維生素、抗癲癇藥為最主要的說明書外用法的藥物類別。藥物說明書外的用法的主要原因為適應(yīng)癥不符合占66%、給藥劑量不符合占27%、給藥途徑不一致占17%。超藥品說明書用藥常見的問題倫理道德問題倫理學(xué)認(rèn)為“在對患者的治療中,如果沒有已被證明有效的預(yù)防、診斷和治療方法,醫(yī)師在得到患者的知情同意后應(yīng)當(dāng)不受限制地使用未經(jīng)證實或新的預(yù)防、診斷和治療方法,如果醫(yī)師判定這種方法有望挽救生命、恢復(fù)健康和減輕痛苦。〞(赫爾辛基宣言)。醫(yī)患間應(yīng)行為互動，醫(yī)生尊重患者人格，堅持對疾病治療有利原那么，堅持知情同意原那么。這意味著醫(yī)生可以在最大利于患者疾病治療時選擇自己的治療方案，其中就包括超藥品說明書用藥。然而，醫(yī)生具有告知的義務(wù)且患者具有知情同意的權(quán)益，，也就是說醫(yī)生在選擇新的治療方案的同時應(yīng)該將治療的內(nèi)容告知患者〔如病情、診療方案、預(yù)后及可能出現(xiàn)的危害等〕，要讓病人在權(quán)衡利弊后，對醫(yī)務(wù)人員所擬定的診療方案作出同意或否認(rèn)。如果醫(yī)生選擇“unlabeleduse〞，那么就應(yīng)該保證患者獲得的利益大于危害，并讓患者知情同意。醫(yī)患糾紛問題

2021年9月6日，發(fā)生在上海市第一人民醫(yī)院眼科的伐珠單抗事件也是涉及到了“超藥品說明書用藥〞〔國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)伐珠單抗用于晚期結(jié)、直腸癌，并未說明可用于治療眼底黃斑病變〕；2021年9月19日SFDA發(fā)布第32期?藥品不良反響通信報道?關(guān)于維C銀翹片引起的不良反響事件中就表示：維C銀翹片的使用存在超說明書使用現(xiàn)象。以上這些事例都是“unlabeleduse〞引起的醫(yī)患糾紛。在這個時候，醫(yī)生往往處于無力辯白的狀態(tài)，因為他們無法拿出相關(guān)合法的依據(jù)來證明自己的用藥情況是合理的。開展中國家問題更嚴(yán)重對藥物unlabeleduse用法研究主要在歐洲、美國和澳大利亞，開展中國家尚未重視。醫(yī)藥代表〔detailmen〕向醫(yī)生宣傳藥物unlabeleduse用法而不加說明，這在興旺國家是禁止的。開展中國家問題更嚴(yán)重?fù)?jù)報道：有22.86%的宣傳資料與藥品說明書的內(nèi)容不符，主要表現(xiàn)為擴(kuò)大適應(yīng)證和用法用量不一致。--廖小鈴等中國藥房，2005，16〔2〕：132超藥品說明書用藥的相關(guān)政策美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)通過了有關(guān)文件確認(rèn)了unlabeleduse的合法性并加以限制,其內(nèi)容包括:(1)超說明書用藥可能是合理的并可能是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案；(2)藥品生產(chǎn)廠商不得主動提供藥品在說明書之外的用法的相關(guān)資料；(3)不限制其他組織或機(jī)構(gòu)進(jìn)行說明書之外用法的研究；(4)處方者或其他組織機(jī)構(gòu)在臨床需要的情況下可以從藥品公司獲得說明書之外用法的相關(guān)資料。25政策關(guān)于新藥缺乏兒童資料的問題FDA的做法：1994年，F(xiàn)DA出臺新的政策允許在某些情況下將成人的有效性數(shù)據(jù)推斷至兒童。由于效果不明顯，1997年在FDAmodernizationAct(FDAMA)又推出了一個鼓勵性的政策“pediatricexclusivityProvision(PE)〞，即藥品審批前進(jìn)行兒童臨床試驗驗證其有效性和平安性那么可額外獲得6個月的的藥品專利期的延長優(yōu)惠。政策關(guān)于新藥缺乏兒童資料的問題FDA的做法：1999年推出的新政策“PediatricRule(PR)〞要求新藥審批時提供兒童試驗資料。據(jù)2001年1月美國FDA的報告顯示，這些政策的出臺已取得了一些鼓舞人心的成果，如332多項新藥的兒童試驗已經(jīng)啟動，并已完成了58項。同時，一些歐洲國家也采取了一系列措施鼓勵進(jìn)行更多的新藥兒童試驗。?藥品未注冊用法專家共識?首次對“藥品未注冊用法〞〔既超藥品說明書用藥〕做出了定義，是我國第一次由專業(yè)學(xué)/協(xié)會發(fā)布的涉及“超藥品說明書用藥〞的標(biāo)準(zhǔn)，目的是為臨床醫(yī)生和藥師涉及“超藥品說明書用藥〞的診療活動提供指導(dǎo)性意見。“off-labeluse〞的使用必須具備以下條件：⑴在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品；⑵用藥目的不是試驗研究；⑶有合理的醫(yī)學(xué)實踐證據(jù)；⑷經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會〔或藥事管理委員會〕及倫理委員會批準(zhǔn)，⑸保護(hù)患者的知情權(quán)。存在的意義unlabeleduse轉(zhuǎn)變?yōu)閘abeleduse隨著臨床經(jīng)驗的積累，臨床試驗的驗證：?-受體抑制劑治療高血壓、心絞痛、心律失常，已被批準(zhǔn)成為充血性心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療，在20年前是禁忌的。酶酚酸酯治療治療腎小球腎炎存在意義滿足臨床治療需要新藥開發(fā)新途徑藥品資源充分利用我們需要做的

處方管理方法〔修訂稿草案〕

〔2006年4月18日第三稿〕第十一條醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反響和本卷須知等開具處方。超出藥品說明書適應(yīng)證應(yīng)用時，應(yīng)由臨床醫(yī)師提供權(quán)威的文獻(xiàn)依據(jù)，并經(jīng)藥事與藥物治療管理委員會審核同意，每次應(yīng)用時向患者說明理由，簽署知情同意書。

一、判斷藥品Unlabeleduses合理性1、有可靠的科學(xué)理論和權(quán)威的學(xué)術(shù)資料2、有合理的醫(yī)學(xué)實踐證據(jù)3、充分權(quán)衡風(fēng)險和效益4、尊重患者的知情權(quán)5、以治療為目的，非研究需要2、有合理的醫(yī)學(xué)證據(jù)申請擴(kuò)大藥品適應(yīng)癥的研究循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果多年臨床實踐3、充分權(quán)衡風(fēng)險和效益對藥品不良反響、禁忌證、本卷須知應(yīng)更為關(guān)注，謹(jǐn)慎使用。4、尊重患者的知情權(quán)充分告之用藥教育5、確保以治療為目的

而非研究需要現(xiàn)有的治療方法不能滿足患者的需要，或unlabeleduse更平安、有效、經(jīng)濟(jì)臨床試驗研究應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定二、建立藥品unlabeleduse的數(shù)據(jù)庫了解掌握常