多肽行業(yè)深度報(bào)告-給藥創(chuàng)新開啟慢病時(shí)代-給藥創(chuàng)新開啟慢病時(shí)代?？品轮扑幗榆壢蚴袌?-他山之石：從海外市場看中國多肽藥物行業(yè)未來

.03.17.03.17華融證券_行業(yè)研究_多肽行業(yè)熱點(diǎn)研究之一：克帕松專利到期的機(jī)會(huì)華融證券_行業(yè)研究_多肽行業(yè)熱點(diǎn)研究之二：克帕松專利到期的仿制藥機(jī)會(huì)業(yè)_多肽行業(yè)深度報(bào)告(上)_立足CRO，向仿證券研究報(bào)告究看好看好(維持)用：慢病用藥是多肽藥物最具吸引力的領(lǐng)域慢病領(lǐng)域市場占整個(gè)多肽行業(yè)規(guī)模的90%，是多肽領(lǐng)域最具吸引力的領(lǐng)慢病領(lǐng)域：四種給藥創(chuàng)新構(gòu)建專利藥企的護(hù)城河慢病藥物的普及離不開給藥技術(shù)的創(chuàng)新。在本報(bào)告中，我們引用了Afrezza、克帕松、恩利、亮丙瑞林等蛋白多肽藥物的多個(gè)案例，對(duì)四種物我們?cè)趪鴥?nèi)首次對(duì)全球67種多肽上市藥物進(jìn)行了梳理總結(jié)，并重點(diǎn)介紹糖尿病領(lǐng)域研發(fā)熱點(diǎn)進(jìn)行了分析。海內(nèi)外比較：?？品轮扑幒吐≈委熓侵袊袌鑫磥矸较蚝?，?？品轮扑幷陂_啟中國多肽行業(yè)新的時(shí)代，投資策略有望復(fù)制“禮來多肽模式”的公司：生產(chǎn)亮丙瑞林微球的麗珠醫(yī)藥(000513)，生產(chǎn)比伐盧定的信立泰(002294)；專業(yè)化多肽公司方面，能力的翰宇藥業(yè)(300199)。此外，我們建議關(guān)注安科生物(300009)，政策的改變。閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分2請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分一、多肽藥物簡介 8 2、多肽藥物優(yōu)缺點(diǎn)：生產(chǎn)成本高和給藥不便成為兩大發(fā)展瓶頸 10用藥最先普及，慢病用藥蘊(yùn)含潛力 104、多肽藥物的慢病治療：市場規(guī)模大，競爭壁壘高 11三、多肽給藥技術(shù)的創(chuàng)新 131、降壓藥之殤：頻繁注射給藥限制了早期多肽的發(fā)展 132、慢病領(lǐng)域：四種給藥創(chuàng)新構(gòu)建專利藥企的護(hù)城河 15 6(2)緩釋制劑的創(chuàng)新：工藝成熟，有較高技術(shù)壁壘 18 (4)給藥途徑的創(chuàng)新：，局部領(lǐng)域已經(jīng)突破，口服領(lǐng)域多肽比胰島素更有前景 25三、多肽各細(xì)分領(lǐng)域市場 291、孤兒病與罕見病領(lǐng)域：以天價(jià)補(bǔ)量，重磅品種的搖籃 342、腫瘤領(lǐng)域：集中在婦科腫瘤和前列腺癌，適應(yīng)癥范圍有待突破 36來的重磅領(lǐng)域，但競爭日趨激烈 384、胃腸道領(lǐng)域：國外是孤兒藥，國內(nèi)是止血藥，利那洛肽是未來看點(diǎn) 415、骨科領(lǐng)域：降鈣素進(jìn)入成熟期，特立帕肽專利即過期 426、免疫領(lǐng)域：主要在中國銷售的輔助用藥 447、心血管領(lǐng)域：冠心病和心衰的搶救用藥 45四、公司研究 471、輝凌制藥：專業(yè)的多肽藥物研發(fā)公司，生殖和胃腸道領(lǐng)域較強(qiáng) 472、輝凌中國：二線產(chǎn)品和儲(chǔ)備產(chǎn)品頗具看點(diǎn) 49五、海內(nèi)外比較：?？品轮扑幒吐≈委熼_啟新時(shí)代 501、中外多肽藥物市場的顯著不同，來源于特殊的歷史環(huán)境 50制藥時(shí)代的來臨：受益于競爭格局的優(yōu)化 513、慢病治療：掌握給藥技術(shù)，打開金礦的大門 53競爭門檻提高 55六、投資策略 59七、風(fēng)險(xiǎn)提示： 59八、附錄(建議有興趣者閱讀) 60 (1)多肽藥物分子創(chuàng)新概覽：研發(fā)熱度不減，上市藥物不斷增多 64(2)多肽藥物分子創(chuàng)新趨勢(shì)：從天然多肽走向人工合成 65(3)多肽藥物分子未來創(chuàng)新：靶點(diǎn)決定發(fā)展空間巨大，概念創(chuàng)新方興未艾 66 傳統(tǒng)研發(fā)的主流 69(2)天然活性多肽：具有廣闊空間 70(3)人工合成復(fù)雜多肽：未來發(fā)展的趨勢(shì) 714、中國多肽創(chuàng)新藥：新活素成標(biāo)桿，原創(chuàng)藥存風(fēng)險(xiǎn) 73(1)新活素：同步創(chuàng)新+學(xué)術(shù)推廣成就重磅藥物 73(2)酪絲亮肽：原創(chuàng)新藥，III期遭遇失敗 75華融證券請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分33)重組人紐蘭格林：首個(gè)全球化多肽新藥，III期仍有風(fēng)險(xiǎn) 77(4)如何看待中國多肽創(chuàng)新：鼓勵(lì)模仿創(chuàng)新，同時(shí)重視外部合作 80 (1)傳統(tǒng)研發(fā)策略：基于天然激素的結(jié)構(gòu)改造 82(2)現(xiàn)代研發(fā)策略：基因組/蛋白質(zhì)組+肽庫策略 844請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分圖表1：多肽藥物大小介于小分子與重組蛋白藥物之間 8圖表2：激素等通過與受體特異性結(jié)合發(fā)揮生理作用 9圖表3：配體跟受體特性結(jié)合(鎖鑰模型) 9 圖表7：急病搶救用藥和慢病領(lǐng)域全球銷售額(億美元) 12 圖表9：急病和慢病市場份額的比例 12圖表10：各個(gè)慢病領(lǐng)域的給藥技術(shù) 12 圖表12：代表性沙坦藥物2010年銷售額 13圖表13：沙坦類&普利類藥物中國銷售額(億元) 13圖表14：中國降壓藥各類藥物比例構(gòu)成 13圖表15：從替普羅肽到卡托普利 14圖表16：給藥方式限制了多肽藥物的發(fā)展 14圖表17：四個(gè)領(lǐng)域的給藥技術(shù)的創(chuàng)新 15 圖表20：COPAXONE受益于預(yù)裝注射液的推廣 17圖表21：胸腺五肽樣本醫(yī)院各規(guī)格的收入(百萬元) 18圖表22：胸腺五肽各規(guī)格占比變化 18 圖表24：使用長效緩釋技術(shù)的多肽藥物 19 圖表26：亮丙瑞林幾乎不受仿制藥廠商沖擊 20圖表27：不老的常青樹-多肽微球 21 圖表30：給藥器械簡介 23圖表31：恩利的銷量分布(支) 24圖表32：恩利銷售額增長快于銷量 24圖表33：恩利的銷量分布(支) 25圖表34：艾塞那肽自動(dòng)注射器包裝 25圖表35：使用長效緩釋技術(shù)的多肽藥物 25圖表36：輝瑞的EXUBERA和MANNKIND的AFREZZA 26圖表37：MANNKIND股價(jià)走勢(shì) 27圖表38：吸入/口服胰島素研發(fā)情況 27圖表39：口服多肽藥物研發(fā)情況 27請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分5圖表40：多肽藥物市場規(guī)模(億美元) 29圖表41：多肽藥物各領(lǐng)域市場份額 30圖表42：多肽藥物各領(lǐng)域市場規(guī)模 30 圖表44：28種上市多肽藥物簡介 31圖表45：孤兒病與罕見病領(lǐng)域多肽藥物簡介 34圖表46：格拉替雷結(jié)構(gòu)新穎 35圖表47：孤兒藥-艾替班特和替度魯肽銷售額(億美元) 36圖表48：孤兒藥-蘭瑞肽銷售額(億美元) 36圖表49：腫瘤藥物簡介 36圖表50：2013年進(jìn)入臨床III期多肽抗腫瘤藥物 37圖表51：GLP-1上市銷售藥物 38圖表52：利拉魯肽結(jié)構(gòu)式 39圖表53：GLP-1類藥物研發(fā)策略 40圖表54：GLP-1藥物研發(fā)梯隊(duì) 40表55：新型GLP-1藥物梯隊(duì) 40 圖表57：利那洛肽銷售額(億美元) 42 圖表59：骨科多肽藥物全球銷售額(百萬美元) 44圖表60：免疫藥品梯隊(duì) 44圖表61：免疫多肽藥物樣本醫(yī)院銷售額(百萬元) 45 圖表63：代表性的多肽公司(擁有2個(gè)藥物以上的公司) 47圖表64：輝凌制藥發(fā)展歷史 47圖表65：輝凌制藥研發(fā)項(xiàng)目 48圖表66：輝凌中國樣本醫(yī)院收入(萬元) 49圖表67：輝凌中國產(chǎn)品收入構(gòu)成(億美元) 49圖表68：輝凌中國各產(chǎn)品樣本醫(yī)院增長情況(萬元) 49圖表69：輝凌中國二線產(chǎn)品樣本醫(yī)院增長情況(萬元) 49圖表70：2013年中國樣本醫(yī)院多肽治療領(lǐng)域分布情況 50圖表71：2013年樣本醫(yī)院多肽規(guī)模(百萬元，按照治療領(lǐng)域) 50圖表72：海外28種上市多肽藥物銷售規(guī)模 51圖表73：中國樣本醫(yī)院多肽藥物銷售規(guī)模(百萬元，2013年) 51圖表74：特利加壓素樣本醫(yī)院銷售額(百萬元) 52圖表75：特利加壓素在翰宇藥業(yè)產(chǎn)品中毛利占比 52圖表76：中國獲批上市藥物數(shù)目自2006年之后急劇下降 52圖表77：胸腺五肽和胸腺法新獲批批件 52圖表78：特利加壓素申請(qǐng)生產(chǎn)批件數(shù)量 53圖表79：翰宇藥業(yè)受益于競爭格局的優(yōu)化 536請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分圖表80：腫瘤藥物步入放量期(樣本醫(yī)院，百萬元) 54圖表81：糖尿病藥物仍處于導(dǎo)入期(樣本醫(yī)院，百萬元) 54圖表82：凱時(shí)、凱紛注射液(百萬港元) 55 圖表85：特立帕肽受益于禮來的骨科產(chǎn)品線(百萬美元) 57圖表86：艾塞那肽受益于禮來的糖尿病產(chǎn)品線(百萬美元) 57圖表87：亮丙瑞林開始放量(樣本醫(yī)院，百萬元) 57圖表88：比伐盧定期待15年招標(biāo)放量(樣本醫(yī)院，百萬元) 57圖表89：全球上市的67種多肽藥物 60圖表90：本世紀(jì)歷年獲批上市的多肽藥物 64圖表91：進(jìn)入臨床的多肽藥物 64圖表92：多肽藥物研發(fā)梯隊(duì)(億美元) 65圖表93：2013年多肽藥物及候選藥物構(gòu)成比例 65圖表94：化藥的發(fā)展階段(從天然到人工) 65 圖表96：各類藥物的靶點(diǎn) 66圖表97：靶點(diǎn)多樣性導(dǎo)致多肽用途廣泛 66圖表98：多肽GPCR受體的研發(fā)變化趨勢(shì) 67 圖表100：未來多肽藥物治療癌癥的方式 68圖表101：PDC藥物 68圖表102：PDC藥物作用機(jī)制 68圖表103：人體內(nèi)分泌腺體分布圖 69圖表104：激素相關(guān)多肽藥物 69圖表105：與激素相關(guān)的多肽藥物 69圖表106：齊考諾肽先導(dǎo)化合物—雞心螺毒素 70圖表107：艾塞那肽先導(dǎo)化合物—蜥蜴毒液 70圖表108：天然活性多肽代表 70圖表109：近三年批準(zhǔn)的多肽藥物 71圖表110：2012年多肽孤兒藥物介紹 71圖表111：我國多肽創(chuàng)新藥 73圖表112：我國多肽創(chuàng)新藥結(jié)構(gòu)式 73圖表113：新活素樣本醫(yī)院銷售額(百萬元) 74 74圖表115：文獻(xiàn)數(shù)量與新活素銷售的相關(guān)系數(shù) 74圖表116：新活素中標(biāo)省份 75圖表117：酪絲亮肽I期-III期過程 75圖表118：酪絲亮肽III期：只有無分支癌栓亞組有差異 77 華融證券請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分7圖表120：中國II期結(jié)果 79國II期試驗(yàn)方案 79 圖表124：多肽先導(dǎo)化合物優(yōu)化策略 82圖表125：四種加壓素類似物的結(jié)構(gòu)改造 83圖表126：促性腺激素釋放激素(GNRH)及類似物 84圖表127：化合物庫策略研發(fā)多肽藥物 84圖表128：新興的定位肽庫策略 858請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分1、多肽藥物簡介：新一類藥物，療效好aa構(gòu)成的肽鏈。多肽藥物其大圖表1：多肽藥物大小介于小分子與重組蛋白藥物之間源：Lonzacompany，華融證券整理多肽藥物主要優(yōu)勢(shì)在于特異性和選擇性好，很低的濃度就有很高的藥效。節(jié)中，配體(激素或遞質(zhì))通過與受體特異性結(jié)合從而發(fā)揮請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分9圖表2：激素等通過與受體特異性結(jié)合發(fā)揮生理作用據(jù)來源：華融證券整理圖表4：多肽藥物特異性好，療效高圖表3：配體跟受體特性結(jié)合(鎖鑰模型)激素或神經(jīng)遞激素或神經(jīng)遞質(zhì)激激動(dòng)劑(藥物)拮拮抗劑(藥物)生理調(diào)節(jié)分子蛋白多肽相似度越高，藥效越好小分子據(jù)來源：華融證券整理10請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分2、多肽藥物優(yōu)缺點(diǎn)：生產(chǎn)成本高和給藥不便成為兩大發(fā)展瓶頸和重組蛋白相比，多肽藥物的優(yōu)缺點(diǎn)的詳細(xì)分析如下：：多肽藥物優(yōu)缺點(diǎn)②方便保存，制造成本較低④工藝成熟，質(zhì)量可控，純度多肽同小分子化藥相比多肽同小分子化藥相比市場25萬-50萬美元/kg,小品種生產(chǎn)的原料藥成本上千美元/g。+長期頻繁注射痛苦；半衰期短，容解，排泄速度快；主要限制因素多肽同重組蛋白、單抗相比①血漿中穩(wěn)定性低，對(duì)酶敏感②生物利用度低據(jù)來源：華融證券整理3、多肽藥物目前應(yīng)用領(lǐng)域：急病用藥最先普及，慢病用藥蘊(yùn)含潛力領(lǐng)域、搶救領(lǐng)域是多肽藥物最先普及的領(lǐng)域。該領(lǐng)域小分子藥物療效可以媲美多肽藥物的時(shí)候(例如降血壓的多肽藥物同普利、沙坦比較)，多肽藥物可謂雞肋。所以在缺乏治療手段的疑難雜癥領(lǐng)域和可替代療效的領(lǐng)域，金貴的多肽藥物才有生命力。請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分11圖表9：多肽藥物的應(yīng)用領(lǐng)域域仿制藥壁壘目前用于急救止血的奧曲肽、生長抑域素、特利加壓素，用于心臟急救的比伐盧定、愛啡肽、奈西利肽，用于產(chǎn)后止血的卡貝縮宮素等等都是該類藥劑型(粉針為主流)，這些領(lǐng)域也是多肽最容易進(jìn)入的領(lǐng)。病領(lǐng)域物的搖籃缺乏治療手段的領(lǐng)域主要是孤兒病和素相關(guān)治療，是化學(xué)藥物無法媲美的腫瘤(促性腺激素相關(guān))。數(shù)據(jù)來源：華融證券整理4、多肽藥物的慢病治療：市場規(guī)模大，競爭壁壘高常規(guī)注射劑型(粉針為主流)，這些領(lǐng)域也是多肽最容易進(jìn)入的領(lǐng)域，也是目廠家的護(hù)城河，有力地阻擊了仿制藥廠家的沖擊。.3%90.7%.3%90.7%圖表7：急病搶救用藥和慢病領(lǐng)域全球銷售額(億美元)0據(jù)來源：華融證券整理圖表8：各領(lǐng)域市場份額圖表9：急病和慢病市場份額的比例6%6%.3%.3%9.1%.2%胃腸道(止血)據(jù)來源：華融證券整理圖表10：各個(gè)慢病領(lǐng)域的給藥技術(shù)域技術(shù)表藥物糖尿病瑞肽、鮭魚降鈣素疫胸腺五肽、胸腺法新孤兒病與罕見病微球；提高劑量；粉針變水針；口服胃腸道(非止血)微球肽、帕瑞肽數(shù)據(jù)來源：華融證券整理12請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分1330025020015010030025020015010050045403530255050、多肽給藥技術(shù)的創(chuàng)新1、降壓藥之殤：頻繁注射給藥限制了早期多肽的發(fā)展早期降壓藥物如血管轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARBII)都是從多肽突破的?；谶@些多肽而開發(fā)的的小分子化藥如沙坦和圖表11：沙坦類藥物全球銷售額沙坦類藥物銷售額(億美元)圖表12：代表性沙坦藥物2010年銷售額7060706050403020100.52120.6沙坦奧美沙坦酯沙坦奧美沙坦酯氯沙坦鉀數(shù)據(jù)來源：SFDA南方所，華海藥業(yè)，華融證券整理圖表13：沙坦類&普利類藥物中國銷售額(億元)沙坦沙坦類藥物普利類藥物4533628213332200720082200720082009圖表14：中國降壓藥各類藥物比例構(gòu)成%%40%數(shù)據(jù)來源：SFDA南方所，華融證券整理14請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分簡裝版的替普羅肽”—卡托普利，成為該公司第一個(gè)10億美元級(jí)、福辛普利等一系列ACEI藥圖表15：從替普羅肽到卡托普利卡托普利替普羅肽卡托普利據(jù)來源：華融證券整理(2)Saralasin[沙拉新]vsSartan[沙坦]藥物—氯沙坦(杜邦研發(fā))才正式上市，也成為了10億美元級(jí)別的藥物。之纈沙坦、坎地沙坦酯、厄貝沙坦、依普沙坦、他索沙坦、替米沙坦和圖表16：給藥方式限制了多肽藥物的發(fā)展普利、沙坦替普羅肽、沙拉新每天口服，長期、終身用藥降壓藥領(lǐng)域累計(jì)數(shù)千億美元的市場收入每天頻繁注射，長期治療沒有商品化應(yīng)用據(jù)來源：華融證券整理請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分152、慢病領(lǐng)域：四種給藥創(chuàng)新構(gòu)建專利藥企的護(hù)城河是多肽藥物推廣使用，對(duì)藥企來說還可以增加產(chǎn)品高劑量、粉針變水針；圖表17：四個(gè)領(lǐng)域的給藥技術(shù)的創(chuàng)新初創(chuàng)期成長期成熟期劑量劑型每周一次的劑量粉針變水針緩釋劑型糖基化修飾納米技術(shù)原位凝膠微球PEG脂質(zhì)體植入劑給藥途徑口輸注泵無針注射器注射筆/筆芯預(yù)裝注射液溶藥器注射器+粉針服給藥肺部、鼻腔給藥皮下注射靜脈注射2010-future2000-2010s1970-2000s16請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分圖表18：粉針與水針對(duì)比粉針注射液粉針再溶解再溶解水針?biāo)槗?jù)來源：華融證券整理as減請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分17圖表19：Copaxone從粉針變水針耗時(shí)233s2002，克帕松預(yù)裝注射液耗時(shí)38s圖表20：Copaxone受益于預(yù)裝注射液的推廣5000450040003500300025002000150010005000克克帕松收入(百萬美元)02年，copaxone推出預(yù)裝注射液同比增長率1998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013300%250%200%150%100%50%0%-50%18請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分圖表21：胸腺五肽樣本醫(yī)院各規(guī)格的收入(百萬元)8001MG1ML10MG18001MG1ML10MG1ML10MG700000000明顯優(yōu)于一天一次40000002005200620082009201020052006200820092010201120122013數(shù)據(jù)來源：PDB，華融證券整理圖表22：胸腺五肽各規(guī)格占比變化90%90%80%70%60%50%40%30%20%0%10mg水針10mg粉針200720132007數(shù)據(jù)來源：PDB，華融證券整理(2)緩釋制劑的創(chuàng)新：工藝成熟，有較高技術(shù)壁壘短便。目前曲普瑞林微球、亮丙瑞林微球、奧曲肽微球、在國內(nèi)已經(jīng)上市。圖表23：微球釋放原理水水合作用初始釋放微球=聚合物溶解緩慢釋放(1月-3月)顯微鏡下微球藥物擴(kuò)散請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分19圖表24：使用長效緩釋技術(shù)的多肽藥物術(shù)釋周期緩釋制劑上市時(shí)間微球林relin微球rolide微球elin釋植入劑肽reotide華微球elixaecis微球4enastidelin微球2數(shù)據(jù)來源：華融證券整理林憑借劑型專利，并沒有像小分子藥物一樣遭遇到專利斷崖效應(yīng)，銷售額從專利到期時(shí)的10億美元增長到2013年的20.6億美元。分析mgmg公司TOLMAR(QLT)研制出了類似長效緩釋制劑劑型(凝膠劑型)，競爭有圖表25：亮丙瑞林仿制藥號(hào)格ANDA(仿制藥)SUNPharm(印度太陽藥業(yè))ANDA(仿制藥)NANDA(仿制藥)EVAPHARMACEUTICALSUSA(梯瓦制藥)ANDA(仿制藥)SANDOZINC公司)20請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分圖表26：亮丙瑞林幾乎不受仿制藥廠商沖擊同比增長率同比增長率80%0%40%20000%%001999200020012002200320042005亮丙瑞林收入(百萬美元)350030002500200620072008200920102011-20%-40%2002-2004TOLMAR98sandoz9719982000Teva美元，借助化合物和劑型兩個(gè)專利，產(chǎn)品生命周期已經(jīng)超過25年，而一般小舍瑞林植入劑、曲普瑞林微球請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分21圖表27：不老的常青樹-多肽微球16001400120010008006004002000諾華奧曲肽阿斯利康戈舍瑞林Ispen曲普瑞林專利過期，無斷崖影響%，遠(yuǎn)低于普通制劑56%的國產(chǎn)化率；緩22請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分42%58%39%61%(2家仿制藥；46%54%42%58%39%61%(2家仿制藥；46%54%圖表28：多肽不同制劑-國產(chǎn)化對(duì)比普通劑型國產(chǎn)化程度高緩釋劑普通劑型國產(chǎn)化程度高2%9898%生長抑素(生長抑素(15家仿制藥)(3家仿制藥)100%100%胸腺法新胸腺法新(5家仿制藥)(0家仿制藥)6642022.9.8亮丙瑞林戈舍曲林曲普瑞林胸腺法新生長抑素請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分23(3)器械的創(chuàng)新：注射筆和筆芯會(huì)成為未來主流是很多，胰島素器械走在前面。未來隨著在慢性病領(lǐng)域中應(yīng)主要是糖尿病藥物(艾塞那肽、利拉魯肽等)和骨質(zhì)疏松藥物(特立帕肽)。圖表29：器械創(chuàng)新趨勢(shì)粉針+一次性注射器配藥器注射筆+筆芯輸注泵諾和針預(yù)裝筆芯無預(yù)裝筆芯溶藥器+粉針預(yù)裝注射液據(jù)來源：華融證券整理圖表30：給藥器械簡介細(xì)介紹品這方面的器械可以用于多肽粉針，優(yōu)點(diǎn)是無菌混藥，省時(shí)省力，同時(shí)因?yàn)槎嚯乃幬飪r(jià)格比較昂貴，溶藥器相對(duì)總體占比預(yù)裝注射適合急預(yù)裝注射液和預(yù)裝筆芯是一次性的注射包材，是先把藥品預(yù)先加到注射器。這樣的包材比較昂貴，但是十分方便。該包比如胰島血糖素用于治療低血糖時(shí)，面對(duì)可能出現(xiàn)的昏厥事。芯目前微球一般應(yīng)用在分子量1500以下的藥物，大概次，所以胰島素在器械方面創(chuàng)新的動(dòng)力比較強(qiáng)。在糖尿病領(lǐng)域和其它慢性病領(lǐng)域(多發(fā)性硬化癥、某些孤兒病與罕見病)多24請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分0注泵傳統(tǒng)的給藥方式是一次性大量給藥，而人體自然狀態(tài)下激素身生理分泌機(jī)制，可以更好的發(fā)揮多肽藥物藥效，同時(shí)減輕，未來具有很大市場潛力。數(shù)據(jù)來源：華融證券整理市的時(shí)候用的是粉針劑型，04-06年安進(jìn)公司分別推出一次性預(yù)裝注射液和自長。005年獲批的多肽藥物—艾塞那肽很快選用自動(dòng)圖表31：恩利的銷量分布(支)圖表32：恩利銷售額增長快于銷量1100009000800070006000500040003000200010000收入規(guī)模(百萬美元)同比增長率04年-07年，安進(jìn)推出恩利新包裝2003200420052006200720082009201020112012201370%60%50%40%30%20%10%0%請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分25恩利粉針恩利粉針恩利預(yù)裝注射液恩利自動(dòng)注射器圖表33：恩利的銷量分布(支)圖表34：艾塞那肽自動(dòng)注射器包裝艾塞那肽注射液(卡艾塞那肽注射器藥依然是多肽給藥技術(shù)的“圣杯”，只有少數(shù)藥物可以實(shí)現(xiàn)(如去氨加壓素片圖表35：使用長效緩釋技術(shù)的多肽藥物給藥途徑主流階段未來階段應(yīng)用范圍代表藥物發(fā)展程度脈注射奧曲肽、特利加壓素、胸腺五肽、比伐盧定、愛啡等等注射松、特立帕肽、TeduglutideAlbiglutide、的突破26請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分少數(shù)藥物，一般需要高去氨加壓素、利那洛肽進(jìn)展緩慢劑量數(shù)據(jù)來源：華融證券整理在口服/吸入用藥領(lǐng)域，多肽藥物比胰島素更有前景相對(duì)有前景。圖表36：輝瑞的Exubera和Mannkind的Afrezza06年輝瑞的Exubera胰島素吸入劑MannkindAfrezza入劑nd請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分27圖表37：Mannkind股價(jià)走勢(shì)2014.42014.4FDA批準(zhǔn)公眾對(duì)公眾對(duì)其銷售前景擔(dān)憂據(jù)來源：華融證券整理圖表38：吸入/口服胰島素研發(fā)情況口服胰島素公司備注Exubera吸入劑瑞2007年退市，肺部不良反應(yīng)，虧損28美元Afrezza吸入劑nnkind4FDA批準(zhǔn)d期術(shù)idatechMonosolINODarmaceuticalsINanoMegaedical圖表39：口服多肽藥物研發(fā)情況公司備注肽is激素isGen島素、生長激素BiodelIrionIdI28請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分ximaeptsIisphereIIII期肽asmaIIUnigeneIIIII期請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分290、多肽各細(xì)分領(lǐng)域市場按照華融醫(yī)藥組的統(tǒng)計(jì)，2013年全球多肽藥物市場規(guī)模應(yīng)該有186億美圖表40：多肽藥物市場規(guī)模(億美元)多肽藥物規(guī)模(億美元)201020112012201320142015201620172018尿病領(lǐng)域規(guī)模都在30億美元以上，是當(dāng)今多肽藥物發(fā)展的三駕馬車。而其余基于目前獲批或可能獲批的藥物來判斷。盡管要遭受克帕松2015年諾德的利拉魯肽成功之后，胰島素三巨頭中—賽諾菲和禮來的30請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分圖表41：多肽藥物各領(lǐng)域市場份額33%5%圖表42：多肽藥物各領(lǐng)域市場規(guī)模5040504030201000106據(jù)來源：華融證券整理據(jù)來源：華融證券整理請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分31曲普瑞林亮丙瑞林戈舍瑞林加尼瑞克地加瑞克西曲瑞克1普蘭林肽利拉魯肽艾塞那肽0.5依降鈣素1.1鮭魚降鈣素1.7.47胸腺五肽胸腺法新比伐盧定 曲普瑞林亮丙瑞林戈舍瑞林加尼瑞克地加瑞克西曲瑞克1普蘭林肽利拉魯肽艾塞那肽0.5依降鈣素1.1鮭魚降鈣素1.7.47胸腺五肽胸腺法新比伐盧定 愛啡肽奈西立肽卡培立肽4.3614373蘭瑞肽替度魯肽艾替班特恩夫韋肽格拉替雷孤兒病、罕見病33生長抑素 利那洛肽特利加壓素去氨加壓素奧曲肽23億美元2.41543圖表43：多肽藥物領(lǐng)域分布550億美元腫瘤(生殖)440億美元糖尿病3232億美元目前的重磅炸彈4455111未來的重磅炸彈骨科115億美元特立帕肽特立帕肽110億美元6心血管病6110億美元2013年全球多肽藥物市場規(guī)模e圖表44：28種上市多肽藥物簡介分類通用名英文名原研上市專利過期適應(yīng)癥收入(億美元)孤兒病與罕見病格拉替雷tiramer5癥3fuvirtideRoche3.11童的抗艾滋病治療tibantini05/2018(ODE)遺傳性血管水腫(HAE)的一種罕4度魯肽NPS25/2022/2019(OD外胃腸外營養(yǎng)的成人短腸綜合征reotidesenPharma720/2014ODE肢端肥大癥以及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤引發(fā)的綜合征3elix014.21瑞克ixFerringPharms,安泰來817.4加尼瑞克relix15.632請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分elinraZeneca2主要用于前列腺癌及子宮內(nèi)膜異位癌，子宮肌瘤olide主要用于前列腺癌及子宮內(nèi)膜異位癌，子宮肌瘤1ptorelin不孕癥,不孕不育,前列腺癌,子宮肌宮內(nèi)膜異位癥4糖尿病蘭林肽pramlintideAmylinPharms591atideAmylinPharms,Eliy516.122型糖尿病glutideNovoNordisk017.82型糖尿病.5肽eotideNovartis治門脈高壓引起的食管靜脈曲張出血，應(yīng)激性潰瘍及消化道出血等；肢端肥大癥加壓素pressFerringPharms加壓素rlipressinFerringPharms脈曲張出血aclotideodrestLaboratories24綜合征3statinerckSerono脈曲張出血4itoninNovartis絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，高鈣血癥，佩吉依降鈣素onin旭化成制藥株式會(huì)社絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，高鈣血癥，佩吉帕肽teriparatideiLilly218.12適用于有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦骨質(zhì)疏松癥的治療疫胸腺五肽pent慢性乙型肝炎,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,紅斑3胸腺法新fasin肽ritidepanPharmaubio1西立肽NesiritideJohnson&Johnson114.5ibatideMillenniumPharms,gPlough2015.9(國內(nèi)已過痛請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分33bivalirudinNycomedicinesanylPharma,02014.12(國內(nèi)已過PCI手術(shù)中的抗凝藥物634請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分1、孤兒病與罕見病領(lǐng)域：以天價(jià)補(bǔ)量，重磅品種的搖籃FDA難病癥的治療藥物而授予的，這些藥物所提供的療法必須大病人數(shù)每年不超過20萬。在美國，被授予罕見藥物地位的針圖表45：孤兒病與罕見病領(lǐng)域多肽藥物簡介名公司癥用備注格拉替雷克帕松(Copaxone)復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥4.5萬美元35onRoche3治療3.6萬美元.11高峰時(shí)2.7億美元；每日劑量Pharma7肢端肥大癥以及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤引發(fā)萬美元30/2014(ODE)也有涉及，12年批準(zhǔn)的帕西瑞肽LAR近期獲得該適應(yīng)癥azyrini0(HAE)的一種罕以上成人患者23萬美元415/2018(度魯肽NPS2額外胃腸外營養(yǎng)的綜合征元15/2022/9(ODE)va廠的競爭。格拉替雷早期在中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘堿性蛋白研究中請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分35aa的大規(guī)模制備(大于0.5噸)在當(dāng)時(shí)是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，也促進(jìn)了固相合成的蘭瑞肽是Ipsen開發(fā)的用于肢端肥大癥以及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤引發(fā)的綜合NPS成人短腸綜合征(SBS)。2012圖表46：格拉替雷結(jié)構(gòu)新穎36請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分65432103.5365432103.532.521.510.50圖表47：孤兒藥-艾替班特和替度魯肽銷售額(億美元)Icatibant銷售額(億美元)Teduglutide銷售額(億美元)50.330.11據(jù)來源：公司年報(bào)，華融證券整理圖表48：孤兒藥-蘭瑞肽銷售額(億美元)蘭瑞肽銷售額(億美元)數(shù)據(jù)來源：公司年報(bào)，華融證券整理2、腫瘤領(lǐng)域：集中在婦科腫瘤和前列腺癌，適應(yīng)癥范圍有待突破圖表49：腫瘤藥物簡介稱原研公司癥備注elix0做腫瘤的適應(yīng)癥)1億美元14.2適應(yīng)癥窄，沒有做腫瘤的臨床瑞克ix輝凌制藥,安斯來80.5億17.4療效優(yōu)于瑞林，但是有過敏等不良反應(yīng)，只做了一個(gè)癌癥適應(yīng)癥；同類藥物在美國退市加尼瑞克relix不孕不育(目前沒有做腫瘤的適應(yīng)癥)0.5億15.6適應(yīng)癥窄，沒有做腫瘤的臨床elin主要用于前列腺癌及子宮元新劑型2relin主要用于前列腺癌及子宮元請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分37triptorelinIpsen不孕癥,不孕不育,前列腺癌,子宮肌瘤,子宮內(nèi)膜異1癥4億美過期元要用于婦科腫瘤(子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜移位)和前列腺癌四個(gè)腫瘤適應(yīng)癥，還可用于性早熟，不孕不育。亮丙瑞林1984年上市，是微球劑型，可田走向世界的藥品，目前仍然是重磅炸彈。，H圖表50：2013年進(jìn)入臨床III期多肽抗腫瘤藥物稱公司理癥engitideavb3,avb5拮抗劑NGR-hTNFolMed38請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分卵巢、腹膜及輸卵eotateAdvancedAcceleratorApplications癌NA，繼續(xù)試驗(yàn)康哲藥業(yè)劑原發(fā)性肝癌NymoxNX1207Proapoptotic良性前列腺相關(guān)未達(dá)主要終點(diǎn)armaceutical3、糖尿病領(lǐng)域：未來的重磅領(lǐng)域，但競爭日趨激烈缺點(diǎn)是昂貴和惡心嘔吐等不良反應(yīng)。P稱原研公司癥備注蘭林肽pramlintideAmylinPharms59atidelinPharmsy52型糖尿病億美元16.122012長效劑型Bydureon;合作伙伴3利康glutideNovoNordisk02型糖尿病.5億美元17.8GLP-1類中的前3個(gè)藥物—普蘭林肽(2005)、艾塞那肽(2005)、利拉魯肽(2010)已經(jīng)形成實(shí)質(zhì)性銷售。艾塞那肽和利拉魯肽已經(jīng)成為10億美元是化學(xué)合成藥物，每天兩次；利拉魯肽是先發(fā)酵，利拉魯肽后來居上，銷售額遠(yuǎn)超過早期的艾塞那肽。艾塞那肽長效版請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分39圖表52：利拉魯肽結(jié)構(gòu)式16烷基鏈的引入提高了期延長，每天一次給藥自己的索瑪魯肽(Semeglutide)目前處于III期，進(jìn)展較好，與Dulaglutide40請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分xisenatide44aa糖尿病時(shí)組成復(fù)方(xisenatide44aa糖尿病時(shí)組成復(fù)方(EMA)LP首創(chuàng)藥物2013市場銷售額20.520.5億美元元2012(微球)4.5億美元億美元利拉魯肽PKMebetter策略Dulaglutide，2014 20億美元級(jí)別SemeglutideIII 20億美元級(jí)別Lixisenatide，2013EMA 10億美元級(jí)別Albiglutide，20143億美元級(jí)別超長效和口服策略同安慰劑比較超長效和口服策略同安慰劑比較顛覆級(jí)別的藥物，風(fēng)險(xiǎn)比較大P英文名中文名肽鏈公司適應(yīng)癥狀態(tài)給藥備注pramlintide普蘭林肽37aaAmylinPharms1型/2型糖尿病2005每天2次可以用于I型糖尿病exenatide艾塞那肽39aaAmylinPharms,2型糖尿病2005每天2次或每周1次FirstinClass藥物iLillyliraglutide利拉魯肽31aaNovoNordisk2型糖尿病2010每天1次近期獲減肥適應(yīng)癥每天一次每天一次landAlbiglutide阿必魯肽30aaGSK2型糖尿病2014每周一次低于利拉魯肽；laglutide度拉糖肽度拉糖肽4646aaLilly糖尿病每周一次每周一次3737aaNoveNoveNordisk糖尿病每周一次每周一次圖表55：新型GLP-1藥物梯隊(duì)公司癥III期結(jié)果ICTA(艾塞那肽滲透泵)tarcia2型糖尿病II每年一次或者兩次III期進(jìn)展順利(同安慰劑對(duì)比)，YOGZydus-Cadila2型糖尿病ITTP054hPharma2型糖尿病INANN9926NovoNordisk2型糖尿病I請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分414、胃腸道領(lǐng)域：國外是孤兒藥，國內(nèi)是止血藥，利那洛肽是未來看點(diǎn)前主要應(yīng)用在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和肢端肥大癥領(lǐng)域(參見-蘭瑞肽介紹)。但是國內(nèi)應(yīng)用主要是止血。圖表56：胃腸道藥品梯隊(duì)名稱英文名原研公司上市適應(yīng)癥3收入(億美元)備注statinerckSerono脈曲張出血4歐洲上市加壓素pressinFerringPharms0.3肽eotideNovartis脈高壓引起的食管靜脈曲張出血，應(yīng)激性潰瘍及消化道出血等；肢端肥加壓素rlipressinFerringPharms脈曲張出血0.7aclotideonwoodstLab2綜合征34奧曲肽是諾華推出的的生長抑素類似物，治療消化道出血和肢端肥大癥(罕見病)。奧曲肽有兩個(gè)商品名-善寧和善龍，善龍是善寧的緩釋劑型(微球)。于治療胃腸道出血的藥物，商品名為施他美元，但是在中國投放后，迅速發(fā)展，目前國內(nèi)市場規(guī)42請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分2510.52510.50的治療便秘的多肽藥物。該產(chǎn)品在圖表57：利那洛肽銷售額(億美元)3.533.532.53據(jù)來源：公司年報(bào)，華融證券整理5、骨科領(lǐng)域：降鈣素進(jìn)入成熟期，特立帕肽專利即過期松的治療，為二線用藥，主要是面對(duì)絕經(jīng)后婦女和老齡患者兩大人群。代表藥物是鮭魚降鈣素。后續(xù)的看點(diǎn)是特立帕肽，圖表58：胃腸道藥品梯隊(duì)稱原研公司癥3備注鮭魚降鈣素itoninNovartis注射和鼻噴劑兩劑型依降鈣素onin旭化成制藥株式會(huì)社s每周一次或兩次帕肽teriparatideiLilly2適用于有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療18.12請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分43鮭魚(三文魚)中發(fā)現(xiàn)的，特點(diǎn)是能夠鎮(zhèn)痛。鮭魚降鈣素80年代上市，目前。年處理得到美國使44請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分圖表59：骨科多肽藥物全球銷售額(百萬美元)1400120010008006004002000鮭魚降鈣素特立帕肽特立帕肽 1998199920002001200220032004200520062007200820092010201120126、免疫領(lǐng)域：主要在中國銷售的輔助用藥圖表60：免疫藥品梯隊(duì)稱原研公司癥3備注價(jià)格/月pen慢性乙型肝炎,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,5.3未申未被元4肽in惡億美元請(qǐng)用于乙肝和惡fas4.7未申多個(gè)6新億美元請(qǐng)肝患者的住院元2013年估計(jì)規(guī)模在32億元左右。請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分45藥物，1993年在意大利上圖表61：免疫多肽藥物樣本醫(yī)院銷售額(百萬元)1400胸腺五肽胸腺肽α1胸腺肽14001200100080060040020002005200620072008200920102011201220137、心血管領(lǐng)域：冠心病和心衰的搶救用藥圖表62：心血管藥品梯隊(duì)收入名稱英文名原研公司上市適應(yīng)癥專利備注 (億美元)肽ritideJapanAsubioharma1西立肽Nesiritidehnsonhnson&1illenniumibatidePharmslou嚴(yán)重冠心病，PCI手術(shù)中不穩(wěn)定心絞痛.9(國內(nèi)已過期)46請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分bivalirudinNycomedarmaTheedicinesanyl0PCI手術(shù)中的抗凝614.12(國內(nèi)已過期)元NP沒有進(jìn)入中國。奈西利肽是強(qiáng)生公司的治療急性心衰的藥品。2001年由Scios上市，4億美安全性沒有問題，但是對(duì)患者的存活率貢獻(xiàn)不高?？袋c(diǎn)：，其議投資者關(guān)注遠(yuǎn)大制藥[0512.HK]的欣維寧(鹽酸替羅非班)的市場推廣情況。藥物，主要用于經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的替代，是抗凝血的二線藥物，特點(diǎn)是能夠減少大出血，請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分47美的中小公司是BachemLonza(龍沙)等公司主要是圖表63：代表性的多肽公司(擁有2個(gè)藥物以上的公司)公司產(chǎn)品數(shù)量產(chǎn)品輝凌制藥使用)、阿托西班、卡貝縮宮素、戈那瑞林、曲普瑞林(仿制)、克、去氨加壓素、特利加壓素23莫瑞林、西曲瑞克來3度拉糖肽、艾塞那肽、特立帕肽華4鈣素、縮宮素、賴氨加壓素(早期使數(shù)據(jù)來源：華融證券整理1、輝凌制藥：專業(yè)的多肽藥物研發(fā)公司，生殖和胃腸道領(lǐng)域較強(qiáng)創(chuàng)始人是最早進(jìn)行肽類研究的科學(xué)家—DrFrederikPaulsen。FERRING的總圖表64：輝凌制藥發(fā)展歷史時(shí)間歷史事件48請(qǐng)務(wù)必閱讀正文之后的免責(zé)聲明部分1950DrFrederikPaul