抗膽堿酯酶藥總論

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活(fùhuó)藥第一頁，共二十七頁。編輯課件第1節(jié)膽堿酯酶真性(zhēnxìng)膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙神經(jīng)元紅細(xì)胞

對Ach特異性高假性膽堿酯酶

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞血漿肝、腎、腸

對Ach特異性低可水解琥珀(hǔpò)膽堿第二頁，共二十七頁。編輯課件第三頁，共二十七頁。編輯課件新斯的明抑制(yìzhì)膽堿酯酶的過程第四頁，共二十七頁。編輯課件有機磷酸酯類抑制(yìzhì)膽堿酯酶的過程第五頁，共二十七頁。編輯課件通過(tōngguò)抑制膽堿酯酶,使ACh增多,產(chǎn)生M樣作用和N樣作用。一、易逆性膽堿酯酶抑制劑第2節(jié)抗膽堿酯酶藥二、難逆性膽堿酯酶抑制劑——有機(yǒujī)磷酸酯類第六頁，共二十七頁。編輯課件新斯的明（neostigmine）

季胺類化合物；抑制AchE。1．主要作用和用途（1）興奮骨骼肌作用強:?抑制AchE?直接激動骨骼肌運動終板上的N2受體?促進(jìn)運動神經(jīng)末梢(shénjīnɡm(xù)òshāo)釋放Ach第七頁，共二十七頁。編輯課件

主要用于重癥肌無力癥,Ach受體，口服給藥,作用持續(xù)2~4h,治療筒箭毒堿中毒,手術(shù)后去箭毒化。（2）興奮平滑肌作用強,尤其胃腸和膀胱平滑肌,用于術(shù)后腹氣脹和尿潴留.（3）引起心率減慢(jiǎnmàn),傳導(dǎo)減慢(jiǎnmàn).用于陣發(fā)性室上性心動過速.第八頁，共二十七頁。編輯課件過量：膽堿能作用所致；惡心、嘔吐、腹痛；肌肉顫動,過量可引起“膽堿能危象”（依酚氯銨可用來鑒別。）措施：減量或用阿托品對抗(duìkàng)。禁忌：機械性腸梗阻、尿道阻塞、哮喘、帕金森氏癥,心絞痛2.不良反應(yīng)和禁忌癥第九頁，共二十七頁。編輯課件●系叔胺類藥物，易通過血腦屏障，小劑量興奮中樞，大劑量抑制(yìzhì)中樞●選擇性作用差,毒性大●主要用于青光眼和中藥麻醉的催醒劑。

毒扁豆堿（physostigmine，依色林，eserine）第十頁，共二十七頁。編輯課件●毒扁豆堿與毛果蕓香堿的比較：1.毒扁豆堿對眼睛作用比毛果蕓香堿強而持久。睫狀肌收縮可引起(yǐnqǐ)頭痛。毛果蕓香堿10-15min起效,維持4-8h毒扁豆堿5min起效,維持24-36h2.毒扁豆堿水溶液不穩(wěn)定,見光易氧化成紅色,使療效減弱,刺激性增大3.機制不同第十一頁，共二十七頁。編輯課件他克林：抑制(yìzhì)中樞CHE活性治療阿爾茨海默病肝臟毒性第十二頁，共二十七頁。編輯課件化學(xué)名為四氫氨基吖啶（THA），由美國Warner-Labmert公司推出。

1993年9月獲得批準(zhǔn)。是美國FDA第一個批準(zhǔn)上市的治療AD藥物。1995年世界范圍內(nèi)銷售額達(dá)5100萬美圓。屬非選擇性可逆性chE抑制劑。能通過血腦屏障，較長時間滯留在中樞，抑制中樞chE活性，并能增加Ach與煙堿受體結(jié)合等，連續(xù)給藥三個月，能改善AD病人認(rèn)知能力，定向能力，經(jīng)多中心臨床研究，對輕、中度的患者療效較好，因有較嚴(yán)重的肝臟毒性，限制了它的臨床應(yīng)用。近年美國有機化學(xué)家龐元平等利用亞甲基鏈偶合兩個他克林分子，研制成一種THA的雙體衍生物（基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計），抑制能力比他克林強1000倍，選擇性更高。推測(tuīcè)毒性可顯著降低。他克林（tacrime）

膽堿酯酶抑制劑用于阿爾茨海默病的治療(zhìliáo)第十三頁，共二十七頁。編輯課件日本衛(wèi)材公司開發(fā)，1996年11月被美國FDA批準(zhǔn)(pīzhǔn)，與美國pfizer公司合作推銷。是FDA批準(zhǔn)的第二個用于治療AD藥物，與他克林相比，具有更好的選擇性和專屬性，抑制中樞chE作用強，半衰期長，耐受性好，肝臟毒性較小，可改善輕度AD病人的認(rèn)知能力和日常生活能力。初始劑量500mg/日，4-6周后逐漸增加到10mg/日。沒有肝臟毒性，每天用藥1次。（他克林4次）多萘哌齊（donepezil）又名aricept、E—2020

第十四頁，共二十七頁。編輯課件1999年，美國FDA批準(zhǔn)的第三個上市藥物；屬新型(xīnxíng)假性不可逆中樞chE抑制劑，耐受性好，肝毒性小，對各類癡呆患者均有效。能改善認(rèn)知能力及日常生活綜合能力。重酒石酸卡巴拉?。╮ivastigmine）又名exelom

第十五頁，共二十七頁。編輯課件是從中草藥蛇足石杉(千層塔）中分離出來的生物堿。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所研制，竹林安特制藥有限公司生產(chǎn)的石杉堿甲片（哈伯因），1994年批準(zhǔn)(pīzhǔn)生產(chǎn)。中科院上海藥物所研制，上海醫(yī)科大學(xué)紅旗制藥廠生產(chǎn)的又名雙益平，1996年獲得二類新藥批準(zhǔn)。

屬可逆性強效chE抑制劑?？诜锢枚雀撸饔贸掷m(xù)時間長，中性chE抑制作用是他克林的180倍，對記憶障礙有確切的改善作用（有效率60.8%）未見明顯毒性作用。石杉堿甲（Huperzime）第十六頁，共二十七頁。編輯課件加蘭他敏（galanthamine）可逆性chE抑制劑?？赏高^血腦屏除，提高中樞chE水平，改善實驗動物和人的記憶能力。國外學(xué)者用隨機雙盲法證實，對AD患者(huànzhě)有一定的治療作用。美曲磷脂（Metrifonate,敵百蟲）1952年拜爾公司開發(fā)，1990年開始用于AD。庚基毒扁豆堿(eptastigmine)意大利，毒性為毒扁豆堿的1/60，長效，易于通過BBB。NIK-247(amiridine)FuperdinAZifrosilone

第十七頁，共二十七頁。編輯課件X：烷氧基、

烷硫基或鹵素(lǔsù)等

P

Y：O或SROOR’R，R’：烷基二、難逆性膽堿酯酶抑制劑——有機(yǒujī)磷酸酯類YHX工業(yè)(gōngyè)：增塑劑農(nóng)業(yè)：敵百蟲、樂果、馬拉硫磷、敵敵畏、對硫磷和內(nèi)吸磷軍事：沙林、梭曼、塔朋醫(yī)藥：異氟磷、乙硫磷（縮瞳藥）；敵百蟲

第十八頁，共二十七頁。編輯課件有機磷酸酯類與膽堿酯酶結(jié)合,生成(shēnɡchénɡ)磷酰化膽堿酯酶,使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿能力,乙酰膽堿在體內(nèi)增多,產(chǎn)生M和N受體過度興奮及中樞癥狀。M受體過度興奮N過度興奮3.中樞癥狀中毒(zhòngdú)機理和癥狀第十九頁，共二十七頁。編輯課件急性中毒●輕度中毒:M受體過度興奮表現(xiàn)●中度中度:N和M受體過度興奮表現(xiàn)●重度中毒:N和M受體過度興奮表現(xiàn)和中樞(zhōngshū)癥狀慢性(mànxìng)中毒神經(jīng)衰弱，多汗，腹脹肌束顫動，瞳孔縮小

第二十頁，共二十七頁。編輯課件防治(fángzhì)清除毒物阿托品+酶復(fù)活(fùhuó)藥阿托品M樣癥狀早期、大劑量、反復(fù)阿托品化酶復(fù)活藥CHE復(fù)活第二十一頁，共二十七頁。編輯課件第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活(fùhuó)劑

1.解磷定●可恢復(fù)膽堿酯酶活性,●直接與體內(nèi)游離的有機磷酸酯結(jié)合.生成無毒的磷?；饬锥ㄅ懦鲶w外●對體內(nèi)已積聚的ACh所產(chǎn)生(chǎnshēng)的M樣表現(xiàn)無對抗作用●可迅速解除骨骼肌震顫癥狀.●溶解度低第二十二頁，共二十七頁。編輯課件2.氯磷定●溶液(róngyè)穩(wěn)定●溶解度大●無刺激性●肌注或靜注第二十三頁，共二十七頁。編輯課件機制(jīzhì)第二十四頁，共二十七頁。編輯課件

解毒(jiědú)療效對酶復(fù)活效果因有機磷酸酯類而異；對內(nèi)吸磷，馬拉硫磷和對硫磷中毒療效好；樂果則無效恢復(fù)酶活性：對骨骼肌>對植物神經(jīng)系統(tǒng)對CNS中毒癥狀（昏迷）也有效(yǒuxiào)

應(yīng)與阿托品合用第二十五頁，共二十七頁。編輯課件解救(jiějiù)有機磷酸酯類中毒需碘解磷定

或氯磷定與阿托品合用對氧磷對小鼠的致死量碘解磷定2-4倍阿托品2倍合用(héyòng)128倍第二十六頁，共二十七頁。編輯課件內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)抗膽堿酯酶藥。二、難逆性膽堿酯酶抑制劑