后基因組時(shí)代的系統(tǒng)生物學(xué)-吳家睿課件

后基因組時(shí)代的系統(tǒng)生物學(xué)吳家睿中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院系統(tǒng)生物學(xué)的意義Nature,2004432:A18生命科學(xué)領(lǐng)域的“小科學(xué)”與“大科學(xué)”之關(guān)系個(gè)體水平：分子水平：蛋白質(zhì)DNA現(xiàn)代生物學(xué)家眼中的生命——還原論觀點(diǎn)細(xì)胞水平：生命科學(xué)中的“小科學(xué)”認(rèn)識(shí)論目標(biāo)小方法論視野小基因克隆技術(shù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析技術(shù)從人類(lèi)基因組計(jì)劃到后基因組時(shí)代生命科學(xué)中的“大科學(xué)”認(rèn)識(shí)論目標(biāo)大方法論視野大生命科學(xué)知識(shí)的增長(zhǎng)方式資源投入知識(shí)的廣度與深度二十世紀(jì)：線性增長(zhǎng)研究數(shù)據(jù)研究知識(shí)資源投入知識(shí)的廣度與深度二十一世紀(jì)：非線性增長(zhǎng)信息化研究數(shù)據(jù)信息化處理研究數(shù)據(jù)的量的變化基因表達(dá)譜蛋白質(zhì)表達(dá)譜酵母蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)研究數(shù)據(jù)的質(zhì)的變化生命科學(xué)研究的信息化研究人員研究裝置研究數(shù)據(jù)研究知識(shí)活動(dòng)信息化裝置信息化數(shù)據(jù)信息化知識(shí)信息化傳統(tǒng)生物科學(xué)（中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)）輸入輸出經(jīng)典生物實(shí)驗(yàn)科學(xué)輸入輸出A(基因/蛋白質(zhì))B(基因/蛋白質(zhì))系統(tǒng)生物學(xué)輸入輸出系統(tǒng)生物學(xué)是認(rèn)識(shí)生命復(fù)雜系統(tǒng)的新角度綜合性研究分析性研究分析+綜合研究系統(tǒng)生物學(xué)是21世紀(jì)生命科學(xué)革命的代表科學(xué)革命科學(xué)革命常規(guī)科學(xué)常規(guī)科學(xué)科學(xué)家對(duì)自然界的認(rèn)識(shí)程度中心法則的發(fā)現(xiàn)分子生物學(xué)的誕生系統(tǒng)生物學(xué)的誕生人類(lèi)基因組計(jì)劃19501990時(shí)間系統(tǒng)生物學(xué)的定義系統(tǒng)生物學(xué)(SystemsBiology)系統(tǒng)生物學(xué)是系統(tǒng)性地研究一個(gè)生物系統(tǒng)中所有組成成分（基因、mRNA、蛋白質(zhì)等）的構(gòu)成以及在特定條件下這些組分間的相互關(guān)系，并分析生物系統(tǒng)在一定時(shí)間內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。系統(tǒng)生物學(xué)的基本工作流程選擇可控生物系統(tǒng)定性和定量的測(cè)量計(jì)算和數(shù)學(xué)建模IntegratedGenomicandProteomicAnalysesofaSystematicallyPerturbedMetabolicNetworkScience,2001,292:929第一步給出起始模型第二步系統(tǒng)地突變9個(gè)果糖代謝基因、在二種生長(zhǎng)條件下分析6200個(gè)基因的表達(dá)譜，并檢查蛋白質(zhì)的差異表達(dá)譜。（997個(gè)基因顯著差異）（289個(gè)蛋白質(zhì)顯著差異）第三步把已測(cè)定的基因、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)與起始模型進(jìn)行整合。第四步形成新的假設(shè)，然后重復(fù)第二、三、四步驟。系統(tǒng)生物學(xué)的主要特征系統(tǒng)生物學(xué)1，2，3，n組學(xué)（發(fā)現(xiàn)的科學(xué)）基因（蛋白質(zhì)）基因克隆

基因表達(dá)

基因突變

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)相互作用

酶活力

實(shí)驗(yàn)生物科學(xué)（假設(shè)驅(qū)動(dòng)的科學(xué)）小科學(xué)與大科學(xué)的整合SystematicInteractomeMappingandGeneticPerturbationAnalysisofaC.elegansTGF-b

SignalingNetworkMolecularCell,2004,13,:469選擇模型：TGF-b

SignalingNetwork遺傳分析高通量酵母雙雜交：獲得“InteractomNetwork”（71interactionamong59proteins)根據(jù)相互作用網(wǎng)絡(luò),系統(tǒng)地進(jìn)行RNAi的分析（發(fā)現(xiàn)9個(gè)參與TGF-b

Signaling

的功能蛋白質(zhì)）singleDoublemutation整合了基因組研究和蛋白質(zhì)組研究的新模型實(shí)驗(yàn)科學(xué)與理論科學(xué)的整合系統(tǒng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)科學(xué)分子生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)······理論科學(xué)數(shù)學(xué)計(jì)算科學(xué)信息科學(xué)理論物理學(xué)······系統(tǒng)生物學(xué)的建模方法Integratinghigh-throughputandcomputationaldataelucidatesbacterialnetworksNature2004,429:92Validatemodel,or‘insilicostrain’ofE.coli

(iMC1010v1)againstadatasetof13,750growthphenotypesobtainedfromASAPdatabaseUsethisgenome-scalemodeltoselecttranscriptionfactorsforprospectivegeneknockoutstudies模型與大規(guī)模實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較Comparisonwithgrowthphenotypesshowedthatexperimentalandcomputationaloutcomesagreedin10,828(78.7%)Eachcaseiscategorizedbycomparisontype(Exp/Met/Reg),high-throughputphenotypingarraydata(Exp)predictionsfortheE.colinetworkwithregulatoryconstraints(Reg)predictionsfortheE.colinetworkignoringsuchconstraints(Met)Resultsarelistedas‘+’(predictedorobservedgrowth),‘-’(nogrowth)or‘n’(forcasesinvolvingaregulatorygeneknockoutnotpredictablebytheMetmodel).afractionofagreement(FA)betweenregulatorymodelpredictionsandobservedphenotypesKnockoutstrains(FA<0.60):uncharacterizedmetabolicorregulatorycapabilitiesUpdatedonbasisofnewexperimentaldataobtained(iMC1010v2)Comparisonofthepredictedandobservedexpressionchangesforthev1andv2models.AquestionmarkindicateseitherthatthegivengenewasnotincludedinthemodelorthatnoexpressiondatawereobtainedforagivenshiftBiologicalnetworkelucidationbyamodel-centricapproachIfmodelpredictionsareconsistentwithexperimentalobservations,networkisadequatelycharacterized.Ifnot,modelidentifiesaknowledgegapandmaybeusedtoupdate,validateandgeneratehypothesesaboutorganismfunction.系統(tǒng)生物學(xué)的學(xué)派本體論：

關(guān)注事物的不同性質(zhì)方法論：

選擇不同的研究策略科學(xué)中存在著不同的研究學(xué)派整體分析學(xué)派（Global-analysisSchool）系統(tǒng)生物學(xué)就是應(yīng)用生物的、遺傳的或化學(xué)的方法系統(tǒng)地干擾生物系統(tǒng)，檢測(cè)所有相關(guān)基因、蛋白質(zhì)和信號(hào)通路的反應(yīng)，整合這些數(shù)據(jù)，并最終建立數(shù)學(xué)模型以描述系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和對(duì)外部作用的反應(yīng)?！狶.Hood整體分析學(xué)派的研究對(duì)象：完整的生物系統(tǒng)整體分析學(xué)派的研究策略：組學(xué)GenomeTranscriptomeProteomeCitricacidcycleMetabolomePredictivemodelsofmolecularmachinesinvolvedinC.elegansearlyembryogenesisNature,2005,436:861三類(lèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的計(jì)算生物學(xué)整合(byRNAi)建立整合了三種數(shù)據(jù)的早期發(fā)育網(wǎng)絡(luò)661EEgenes31,173edges0.9/node(Int)5.0/node(Tr)44/node(Ph)早期發(fā)育網(wǎng)絡(luò)的分析(twoormoretypesoflinks)Total305nodes(genes)with1036edges實(shí)驗(yàn)檢測(cè)未知基因的預(yù)期的位置EmbryoniclocalizationpatternsofGFP-taggedfusionproteinsanalysedbytime-lapsemicroscopyarelargelyconsistentwithmodelpredictions局域分析學(xué)派（Partial-analysisschool）我個(gè)人更傾向于系統(tǒng)生物學(xué)的另一種研究方式。這是一種很小范圍的研究；它與高通量生物學(xué)的全局性分析完全是一種互補(bǔ)關(guān)系，并涉及到合成生物學(xué)（Syntheticbiology),其目標(biāo)是要重構(gòu)和描述同樣是復(fù)雜系統(tǒng)的某個(gè)局部。M.W.Kirschner局域分析學(xué)派的研究對(duì)象：基序/模塊基序（Motif）模塊（Module）局域分析學(xué)派的研究策略：合成生物學(xué)

Abottom-upapproachtogeneregulationNature2006,439:856‘Bottomup’approach:simple,well-characterizedmodulescanbecoupledtogetherintomorecomplexnetworkswithbehaviour,whichcanbepredictedfromindividualcomponentsUnregulatedsystemRepressor-onlysystemActivator-onlysystemRepres–activatsystemexperimentaldata(red)stochasticmodeldata(blue)ComparisonoftheexperimentalresultsandthestochasticsimulationsshowsthatthemodelcanaccuratelycapturetheinvivobehaviourInducer:dashedlinesAnimportanttestformathematicalmodelisitsabilitytopredictoutcomeofnovelexperimentsrepressor–activatorsystemonalow-copyplasmidthatistightlyregulated,maintaining3–4copiesofplasmidpercellpredictionStochasticmodelrevealedthatalargeamountofvariabilityinGFPlevelsisattributabletofluctuationsinplasmidcopynumberexperimentExperimentaldistributionsforGFPexpressionlevelscloselymatchthosepredictedbythemodeldataTotestmodel’spredictivepowerinamorecomplexsystem,positivefeedbackwasaddedtotherepressor–activatorsystemcIpositivefeedbackTheagreementbetweenthebehaviourpredictedbythemodelandtheexperimentalresultsisverygood,validatingbottom-upapproachtounderstan