-醫(yī)學(xué)課件系統(tǒng)性紅斑狼瘡(101p)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院皮膚科紅斑狼瘡診療中心孫樂(lè)棟副教授2012－1－10病例資料患者女性，27歲，已婚，廣東豐順人。主訴：顏面紅斑8個(gè)月，加重伴發(fā)熱2周于2002年9月16日入院現(xiàn)病史：患者8個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙頰部紅斑伴輕微瘙癢，呈蝶形對(duì)稱分布，日曬后加重。自行外用“中藥”，癥狀反復(fù)，皮損增加，手足均相出現(xiàn)紅斑

反復(fù)出現(xiàn)口腔潰瘍，難以愈合，疼痛明顯。2周前下田勞動(dòng)后皮損加重，呈水腫性，并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于38-39℃，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注可樂(lè)必妥及口服退熱藥后，發(fā)熱可緩解，但很快再次出現(xiàn)發(fā)熱。在治療過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱。

既往無(wú)特殊病史。查體：體溫38.5℃,呼吸、脈搏、血壓正常。慢性病容，心肺腹未見(jiàn)明顯異常。專科情況：面部碟形紅斑，手、足可見(jiàn)紅斑，口腔內(nèi)數(shù)個(gè)大小不等的潰瘍，頭發(fā)色澤、質(zhì)地尚可。問(wèn)題本病的臨床特點(diǎn)有那些？其診斷思考的線索有那些？如何安排相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查？實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：WBC2.5×109/L,NEU%60%,RBC3.48×1012/L,Hb94g/L,PLT57×109/L血生化:球蛋白增高,白蛋白降低,AST和ALT明顯增高,補(bǔ)體3和4下降肝炎標(biāo)志物陰性,RNP陰性ANA1:60陽(yáng)性Ds-DNA/Sm/USR/SSA/SSB均陽(yáng)性

尿常規(guī)示尿蛋白(++)。24小時(shí)尿蛋白定量0.61g。Ds-DNA定量68.23心電圖/胸片/B超均未見(jiàn)明顯異常.問(wèn)題診斷考慮為什么?需與什么疾病鑒別。治療的原則是什么?診斷診斷及診斷依據(jù)?是否還存在問(wèn)題?

是否符合ARA的診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷是否排除了其他相關(guān)的疾病診斷有無(wú)重要臟器受損?分型?

輕型?

中型?

重型?診斷有無(wú)病情活動(dòng)?如何判斷?目前常用的標(biāo)準(zhǔn)有那些?

英國(guó)及愛(ài)爾蘭的BILAG評(píng)估表86個(gè)指標(biāo)美國(guó)SLEDAI24個(gè)指標(biāo)SLAM33個(gè)指標(biāo)LAI五大部分

SLEDAI

抽搐、精神異常、腦器質(zhì)性癥狀、視力下降、顱神經(jīng)受累、腦血管意外、血管炎等8分，狼瘡頭痛、關(guān)節(jié)炎、肌炎、管型尿、血尿、蛋白尿、膿尿等4分，新出皮疹、脫發(fā)2分，發(fā)熱、血小板減少、白細(xì)胞減少1分。診斷有無(wú)感染?如何判斷?

臨床有無(wú)感染證據(jù):寒戰(zhàn)?

實(shí)驗(yàn)室檢查:Ds-DNA定量/補(bǔ)體水平有無(wú)白細(xì)胞增多及核左移

CRP

觀察治療反應(yīng):治療治療的原則:

一般治療:

藥物選擇:治療—激素的應(yīng)用應(yīng)用的適應(yīng)癥:

其他治療無(wú)效的輕癥患者

急性或亞急性發(fā)作,有中毒癥狀或病變迅速,累及重要臟器

慢性病理但有明確的進(jìn)行性內(nèi)臟損害.原則:

早/足/慢/長(zhǎng)治療—激素的應(yīng)用種類:

氫化考的松—儲(chǔ)鈉排鉀,柯興癥

強(qiáng)的松—潰瘍,高血糖

潑尼松龍—潰瘍,高血糖

甲基潑尼松龍—治療量與中毒量相進(jìn)地塞米松—體重增加/精神癥狀/感染/激素性肌病治療—激素的應(yīng)用方法:

分次給藥:

時(shí)辰給藥:

沖擊療法:

隔日療法:病例予以潑尼松龍50mg/d,治療3天后發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等癥狀消失。但患者出現(xiàn)興奮異常?？赡艿脑蛴?？問(wèn)題狼瘡性腦??？腎臟損害加重？藥物（激素）副作用問(wèn)題腎臟損害加重？常有尿毒癥的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。藥物（激素）副作用：多表現(xiàn)為興奮，可行診斷性治療。病例治療3天后發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等癥狀消失。但患者出現(xiàn)興奮異常，考慮為激素的副作用，該為美卓樂(lè)40mg/d，口服。癥狀緩解出院出院后規(guī)范復(fù)診。病例2004年12月15日因停經(jīng)8周復(fù)診，時(shí)激素已減至強(qiáng)的松15mg/日3月?？赡艿脑?？治療方案的選擇？

生理性？病理性？子宮性？卵巢性？垂體性？丘腦下？病例查妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性。超聲檢查證實(shí)妊娠。

怎么辦？病例2005-7剖腹產(chǎn)一健康男嬰。未定期復(fù)診。病例2005-10-12患者訴發(fā)熱復(fù)診。查血常規(guī)：WBC1.5×109/L,Hb75g/L,PLT5×109/L血生化:球蛋白增高,補(bǔ)體3和4下降肝炎標(biāo)志物陰性,RNP陰性Ds-DNA/Sm/USR/SSA/SSB均陽(yáng)性Ds-DNA123。問(wèn)題患者診斷？如何治療？病例予以甲強(qiáng)規(guī)范化沖擊治療和輸注血小板，2周后血常規(guī)恢復(fù)正常。但患者出院后相信中醫(yī)，停用激素治療改為中藥治療。3月后因雙下肢浮腫入院，查血常規(guī)未見(jiàn)異常。尿常規(guī)示尿蛋白（++++）24小時(shí)尿蛋白定量12.8g問(wèn)題如何治療？治療—免疫抑制劑的應(yīng)用什么情況下考慮應(yīng)用:如何選擇藥物及治療方法：治療—免疫抑制劑的應(yīng)用什么情況下考慮應(yīng)用:

單獨(dú)使用激素?zé)o效長(zhǎng)期激素治療不能耐受更有效的控制某些病例—腎損害安全有效的減激素治療—免疫抑制劑的應(yīng)用如何選擇藥物及治療方法：

CTXAZA

CsAMMF環(huán)磷酰胺(CTX)的應(yīng)用①每日50-150mg，分2-3次口服；②每周0.4g，靜脈滴注；③0.5-1.0g/m2,加入生理鹽水250mL中靜脈滴注,每3-4周1次。過(guò)去認(rèn)為CTX累計(jì)劑量不應(yīng)超過(guò)9-12g，但新近研究提示，CTX累計(jì)劑量并不受此限制。環(huán)磷酰胺(CTX)的應(yīng)用近期2項(xiàng)用大劑量CTX(50mg/kg?d)*4d，隨之用粒細(xì)胞集落刺激因子而未行干細(xì)胞移植，共治療18例患者，未發(fā)生死亡及真菌感染，醫(yī)生總體評(píng)價(jià)和疾病活動(dòng)指數(shù)明顯改善、激素用量明顯減少。硫唑嘌呤的應(yīng)用硫唑嘌呤不及CTX，尤其在控制腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)病變較差，而對(duì)漿膜炎、血液系統(tǒng)、皮疹等效果較好。臨床上可用硫唑嘌呤1-2.5mg/kg.d，4-8周起效，見(jiàn)效后2-4周減量，每日25-50mg維持。主要優(yōu)點(diǎn)是即使孕婦使用也很安全。甲氨喋呤的應(yīng)用甲氨喋呤主要用于關(guān)節(jié)炎、肌炎和漿膜炎等為主要損害的SLE，劑量為10-15mg/周。療效不如CTX，但長(zhǎng)期使用耐受性好。對(duì)狼瘡性腎炎的療效有爭(zhēng)議。新型免疫抑制劑的應(yīng)用霉酚酸酯（MMF）可高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，阻斷鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，使鳥(niǎo)嘌呤核苷酸耗竭，進(jìn)而阻斷DNA的合成，選擇性地作用于T、B淋巴細(xì)胞，抑制其增殖。能減少尿蛋白、降低血肌酐含量，控制狼瘡鼠腎炎的發(fā)生和減少死亡。計(jì)算機(jī)檢索PUBMED和中國(guó)期刊網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集霉酚酸酯比較環(huán)磷酰胺治療彌漫增生性狼瘡腎炎的前瞻、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，使用Meta分析的方法評(píng)價(jià)治療的有效率、復(fù)發(fā)率、死亡率、24h尿蛋白定量、血肌酐水平、腎組織學(xué)活動(dòng)性指數(shù)、腎組織學(xué)慢性化指數(shù)、感染、白細(xì)胞減少、閉經(jīng)和腹瀉等情況。

有關(guān)療效指標(biāo)，如病情緩解、復(fù)發(fā)、死亡、24h尿蛋白定量、血肌酐及慢性指數(shù)（CI）等情況，MMF與CTX之間無(wú)差別。指標(biāo)活動(dòng)指數(shù)（AI）方面：Meta分析結(jié)果顯示，MMF較CTX對(duì)DPLN的AI指標(biāo)的改善更有效。對(duì)于LN病人，如果AI指數(shù)高，而CI指數(shù)不高者，可先用MMF為主，待AI指數(shù)降低而穩(wěn)定后，可改為CTX為主來(lái)改善CI指數(shù)，以達(dá)到改善病情和降低醫(yī)療費(fèi)用的目的。

有關(guān)安全性指標(biāo)，研究顯示MMF較CTX治療LN時(shí)發(fā)生感染、白細(xì)胞減少和閉經(jīng)的機(jī)會(huì)為小。圖1MMF與CTX治療LN臨床緩解情況圖2MMF與CTX治療LN的復(fù)發(fā)情況圖3MMF與CTX治療LN后死亡情況圖4MMF與CTX治療LN12月后24h尿蛋白定量情況圖5MMF與CTX治療LN12月后血肌酐情況

圖6MMF與CTX治療后腎組織學(xué)活動(dòng)性指數(shù)

圖6MMF與CTX治療后腎組織學(xué)慢性化指數(shù)

圖7MMF與CTX治療后感染情況

圖8MMF與CTX治療后白細(xì)胞減少情況

圖9MMF與CTX治療后閉經(jīng)情況

環(huán)孢素A可通過(guò)干擾IL-2的活性抑制T淋巴細(xì)胞的活性，并且對(duì)骨髓無(wú)明顯抑制作用在GC治療的基礎(chǔ)上加用環(huán)孢素A，對(duì)伴有血小板減少癥的SLE患者有較好的療效。腎功能不全、高血壓的發(fā)生率高，當(dāng)血壓升高及血肌酐較用藥前升高30％時(shí)應(yīng)停用或減量。當(dāng)治療1－2個(gè)月后仍無(wú)效或需要的維持劑量較大時(shí)應(yīng)停用，其副作用與劑量呈明顯的正相關(guān)。來(lái)氟米特通過(guò)抑制二氫乳酸酶的活性和酪氨酸磷酸化及嘧啶核苷酸合成來(lái)抑止IL-2的產(chǎn)生，阻斷淋巴細(xì)胞的增生，減少抗體的產(chǎn)生。主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療SLE尚在臨床觀察中。Remer等治療18例難治性SLE，14例患者完成3個(gè)月治療，10例改善。最近的一項(xiàng)前瞻性的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究顯示來(lái)氟米特對(duì)輕中度患者有效。對(duì)重要臟器受累的患者的療效尚需更多的研究證實(shí)。副作用是腹瀉、皮疹。最近報(bào)道可引起間質(zhì)性肺炎。他克莫司通過(guò)阻止T細(xì)胞核中的核活化因子抑止IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子和IL-2受體及轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達(dá)。阻斷淋巴細(xì)胞的增生，減少抗體的產(chǎn)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)可顯著延長(zhǎng)狼瘡鼠的壽命，延緩LN的進(jìn)程，降低蛋白尿水平，并可抑制自身抗體的產(chǎn)生。Duddridge等治療3例難治性SLE（CsA和CTX控制不佳），2例以前持續(xù)存在的血管炎和其他提示疾病活動(dòng)的癥狀被較好的控制，1例未得到有效控制。病例經(jīng)加用CTX治療后，患者浮腫逐漸減輕。相關(guān)檢查也明顯好轉(zhuǎn)。但住院1個(gè)多月后再次出現(xiàn)發(fā)熱，查體：雙肺呼吸音粗。胸片見(jiàn)散在的小結(jié)節(jié)。經(jīng)過(guò)強(qiáng)有力的抗生素和抗真菌藥物等治療后，仍有持續(xù)高熱。查血常規(guī)：WBC4.5×109/L,Hb75g/L。問(wèn)題診斷？如何治療？治療大劑量丙種球蛋白治療—強(qiáng)有力的輔助治療措施適應(yīng)癥：狼瘡危象激素和（或）免疫抑制劑無(wú)效合并嚴(yán)重全身感染妊娠合并抗磷脂抗體綜合征治療機(jī)制：含有獨(dú)特性抗體，能與多種抗體結(jié)合，阻斷自身抗體與抗原的結(jié)合抗獨(dú)特型抗體的Fc段能與單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)上的受體結(jié)合，促進(jìn)自身抗體的清除?？躬?dú)特型抗體可結(jié)合和下調(diào)B細(xì)胞的Fc段抗原受體，減少自身抗體的產(chǎn)生免疫球蛋白可與循環(huán)免疫復(fù)合物或感染性抗原形成不溶性的免疫復(fù)合物。需要尋找新的治療方法

近年來(lái)一些新型的治療方法應(yīng)用于臨床，取得了較好的療效。但離人們的期望仍有很大差距，迫切需要新的治療方法。

干細(xì)胞概念干細(xì)胞(StemCell，SC):原始的、未分化或低分化的細(xì)胞具高度增殖和多向分化能力其細(xì)胞功能從多功能向功能單一演變：

干細(xì)胞祖細(xì)胞細(xì)胞胚胎干細(xì)胞受精卵干細(xì)胞的形成和演變干細(xì)胞的特點(diǎn)：能無(wú)限地分裂增殖，并具有“歸巢”特性可連續(xù)分裂幾代，也可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)兩種生長(zhǎng)方式：對(duì)稱分裂——形成兩個(gè)相同的干細(xì)胞；非對(duì)稱分裂——由于細(xì)胞質(zhì)中的調(diào)節(jié)分化蛋白不均勻地分配，使得一個(gè)子細(xì)胞不可逆的走向分化的終端成為功能專一的分化細(xì)胞；另一個(gè)保持親代的特征，仍作為干細(xì)胞保留下來(lái)———干細(xì)胞可終生存在，并隨時(shí)出現(xiàn)在需要的地方

造血干細(xì)胞的演變可能病變部位：

SLE——造血干細(xì)胞

造血干細(xì)胞移植（HSCT）的概念超大劑量化/放療或其他免疫抑制預(yù)處理清除受者體內(nèi)的異常免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，阻斷發(fā)病機(jī)制把自體或異體造血干細(xì)胞移植給受者使受者重建正常造血和免疫功能造血干細(xì)胞移植分類按造血干細(xì)胞來(lái)源分為：

◆骨髓干細(xì)胞移植

◆外周血干細(xì)胞移植

◆臍血干細(xì)胞移植

◆胎肝干細(xì)胞移植按供體與宿主的關(guān)系分為：

◆自體造血干細(xì)胞移植

◆異體造血干細(xì)胞移植（同基因與異基因）

◆異種移植注:同基因即同卵雙生；異基因即30%HLA相合；異基因分為有血緣關(guān)系和無(wú)血緣關(guān)系；異種移植遠(yuǎn)未進(jìn)入臨床造血干細(xì)胞移植分類按預(yù)處理強(qiáng)度分為

◆清髓性造血干細(xì)胞移植

◆非清髓性造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植分類不同造血干細(xì)胞移植比較

骨髓 外周血 臍帶血細(xì)胞數(shù)量 多 多 少 供者痛苦 大 少 無(wú)設(shè)備要求無(wú) 細(xì)胞分離 冷凍造血恢復(fù) 21－30天 9－20天 血小板慢排斥反應(yīng)異體有自體無(wú)有、較輕GVHD 20－40% 自體無(wú) 少自體及異體移植的優(yōu)缺點(diǎn)自體移植 異體移植干細(xì)胞 患者本人 正常供者優(yōu)點(diǎn)1.不受供者限制 1.基因徹底改變

2.年齡的限制較寬 2.復(fù)發(fā)率低

3.移植并發(fā)癥少 3.治愈某些疾患的唯一方法

4.不發(fā)生GVHD 4.適應(yīng)癥廣泛

5.移植后生活質(zhì)量好 5.不需要冷凍和凈化技術(shù)缺點(diǎn)1.骨髓及血液需要凈化處理 1.供者來(lái)源有限

2.有一定復(fù)發(fā)率2.易發(fā)生GVHD,移植并發(fā)癥多

3.移植物需要冷凍保存 3.患者(受者)年齡<55歲

4.需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑

5.長(zhǎng)期存活者生活質(zhì)量差SLE的特點(diǎn)主要表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)功能障礙不適用異體干細(xì)胞移植可以選擇自體干細(xì)胞進(jìn)行移植外周血可獲得正?；蚪咏５母杉?xì)胞

所以，治療SLE較適用于自體外周血造血干細(xì)胞移植自體干細(xì)胞移植流程Stemcell(BM/PBMC)collectionPurge,storageTransfusionHighdosechemotherapy+/－HighdoseradiotherapySupportcare

HSC的準(zhǔn)備

動(dòng)員:CTX(+T/B細(xì)胞單抗)+G-CSF

(WBC接近0時(shí)給予G-CSF5ug/kg)

采集:WBC升為5×109/L時(shí)開(kāi)始采集

用CS3000Baxter血細(xì)胞分離機(jī)采集HSC

循環(huán)血量約20000ml，HSC數(shù)量>3×108/kg

凍存:HSC100ml在-86℃超低溫冰箱保存約1個(gè)月移植室的準(zhǔn)備層流室徹底消毒室內(nèi)所有物品及地板清潔并消毒滅菌空氣用紫外線照射或0.8%過(guò)氧乙酸噴霧連續(xù)三次細(xì)菌培養(yǎng)陰性方可使用所有進(jìn)出物品及餐具食物必須消毒滅菌

病人的準(zhǔn)備動(dòng)員后恢復(fù)良好功能狀態(tài)清除潛在感染灶評(píng)價(jià)重要器官功能心理輔導(dǎo)病人無(wú)菌化處理預(yù)處理過(guò)程CTX50mg/kg.divgttX4d（或加放療等）ATG2.5mg/kg.divgttX3d（移植前后）G-CSF5ug/kg堿化和水化尿液，保護(hù)心、肝和腎功能防治出血、感染等預(yù)處理的作用高劑量CTX等消除自身免疫的淋巴細(xì)胞ATG進(jìn)一步清除殘留淋巴細(xì)胞原始HSC含大量乙醛脫氫酶而抵抗CTX

——?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)無(wú)免疫細(xì)胞影響的內(nèi)環(huán)境，讓新的HSC發(fā)育成非抗自身淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)對(duì)自身組織的耐受，為重建健康免疫系統(tǒng)作好準(zhǔn)備

造血干細(xì)胞回輸

37℃～40℃水浴箱快速解凍復(fù)蘇鎖骨下靜脈插管快速回輸全世界用HSCT治療各種疾病約30000例其中治療各種皮膚免疫疾病約600例我國(guó)治療各種皮膚免疫疾病約200例國(guó)際方面

EBMT/EULAR聯(lián)合報(bào)道

02-06年自體造血干細(xì)胞移植情況種類例數(shù)臨床存活（％）皮膚免疫性疾病系統(tǒng)性硬化6346例（73）系統(tǒng)性紅斑狼瘡5144例（86）Still

病44例銀屑病Wegener肉芽腫111例1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡一個(gè)2006年結(jié)束的臨床實(shí)驗(yàn)：50例接受干細(xì)胞動(dòng)員的SLE患者2例死亡：1例死于播散性毛霉菌病

1例死于活動(dòng)性狼瘡

48例接受了HSCT治療：5年生存率是84％5年無(wú)病生存率為50％

（BrutRK,TraynorA,StatkuteL,etal.JAMA2006,295(5):527－35）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡歐洲骨髓移植協(xié)作組(EBMT)及歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)(EULAR)報(bào)告：51例SLE病人接受HSCT后2－7年的結(jié)果：

移植相關(guān)死亡率（TRM

）14

％

(7例）獲得緩解53％（27例）AlaezC,LoyolaM,MurguiaA,etal.Hematopoieticstemcelltransplantation(HSCT):Anapproachtoautoimmunity.AutoimmunRev,2006,5(3):167–179

HSCT治療皮膚免疫病國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀鄭州3院SLE33例，26例緩解，3例無(wú)效，4例復(fù)發(fā)(吳樹(shù)一,等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2004，（1）：67-69)協(xié)和SLE18例，15例緩解，1例死亡，2例復(fù)發(fā)。干燥綜合征1例，系統(tǒng)性硬化癥1例，混合性結(jié)締組織病1例(趙巖,等.中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84（24）：2077-2081)南方醫(yī)院

25例，22例緩解，3例可疑復(fù)發(fā)河南紅十字

SLE9例，8例緩解，1例部分緩解(張雷,等.河南醫(yī)藥信息，2002，1（1）：1-3)珠江醫(yī)院

SLE8例，8例緩解(張傳倉(cāng),等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（1）：28-30)河北3院

SLE6例，6例緩解(王金鎧,等.河北醫(yī)藥，2002，24（12）：933-935)HSCT治療皮膚免疫病國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀南京鼓樓

SLE6例，5緩解，重疊綜合征1例.(陳病,等.江蘇醫(yī)藥，2003，（4）:13-15)華中科大同濟(jì)醫(yī)院SLE4例，全部緩解(胡紹先,等.內(nèi)科急危重癥雜志，2006，（4）:20-22)上海新華SLE2例（兒童）(陳靜,等.中華兒科雜志，2003，41（6）：426-429)廣西醫(yī)大S