抗菌藥物及其聯(lián)合應(yīng)用的技巧講座

抗菌藥物及其聯(lián)合應(yīng)用的技巧講座課件第1頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月基本概念抗生素(antibiotics)：原指在微量時(shí)對(duì)一些特異性微生物有殺滅或抑制作用的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物；后將化學(xué)方法合成的仿制品，具抗腫瘤、抗寄生蟲、免疫抑制等生物效應(yīng)的微生物產(chǎn)物，以及抗生素半合成衍生物統(tǒng)稱為抗生素。第2頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月基本概念抗菌藥物(antibacterialagents):

指具有殺滅或抑制細(xì)菌活性，主要供全身應(yīng)用的各種抗生素及化學(xué)藥物（如磺胺類、喹喏酮類、硝基咪唑類、異煙肼等）第3頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素分類?-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類喹諾酮類林可霉素類（潔霉素）磷霉素類氯霉素類多肽類抗生素抗真菌藥第4頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月國內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例抗菌藥物分類比例(%)●-內(nèi)酰胺類50.9

頭孢菌素類31.9

青霉素類19.0●喹諾酮類19.6●氨基糖甙類8.4●大環(huán)內(nèi)脂類4.0●其他17.1第5頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素作用機(jī)理3抑制細(xì)菌核酸形成氟喹喏酮類（抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶）利福霉素類（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）絲裂霉素（抑制DNA）灰黃霉素（抑制DNA）4作用核糖體30S亞基抑制蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類四環(huán)素類5作用核糖體50s亞基抑制蛋白質(zhì)合成大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類1干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成-內(nèi)酰胺類磷霉素萬古霉素桿菌肽環(huán)絲氨酸2損傷細(xì)菌細(xì)胞膜兩性霉素B、制霉菌素唑類抗真菌藥多粘菌素B和E烯丙胺類6其它磺胺類和對(duì)氨基水楊酸（抑制細(xì)菌葉酸代謝）異煙肼類（抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成）第6頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月β-內(nèi)酰胺類抗生素與細(xì)菌耐藥機(jī)制-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌活性三因素

外膜穿透能力對(duì)

-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性與PBPs的親和力細(xì)菌對(duì)

-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制

外膜對(duì)藥物滲透力下降和主動(dòng)泵出

產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶(BLA)

靶位點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的改變第7頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素的滲透障礙12%抗生素作用靶位的改變8%細(xì)菌產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶80%細(xì)菌對(duì)b-內(nèi)酰胺類抗生素的主要耐藥機(jī)理第8頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

耐藥菌感染的主要機(jī)制敏感菌耐藥菌大量殺滅優(yōu)勢(shì)菌各種感染第9頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類非典型-內(nèi)酰胺類天然青霉素類(如青霉素G)耐酶青霉素(如苯唑青霉素)廣譜青霉素(如氨芐青霉素)第一代(如頭孢唑林)第二代(如頭孢呋新)第三代(如頭孢他定)第四代(如頭孢匹羅)-內(nèi)酰胺酶抑制劑(舒巴坦等)單環(huán)類(氨曲南)頭霉素類(先鋒美他醇)碳青霉烯類(泰能)頭孢烯類(拉氧頭孢)第10頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素鈉注射用青霉素鈉青霉素V鉀伊林芐星青霉素注射用芐星青霉素阿莫西林阿莫仙再林美洛西林鈉可洛林，諾塞林，力揚(yáng)美洛西林鈉/舒巴坦鈉佳洛坦，凱韋可，開林鹽酸侖氨西林珍欣氨芐西林鈉舒巴坦鈉他必妥，優(yōu)普林，凱蘭欣，舒敵阿莫西林克拉維酸鉀安奇，阿西諾，博美欣，中諾克林第11頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢菌素

按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同分為四代。目前全球已上市的第一代到第四代的頭孢菌素品種約56種，經(jīng)我國批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的制劑品種有22種。第12頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢一代頭孢噻吩鈉頭孢硫脒鋒賽星頭孢唑林鈉蟹合新泰林頭孢替唑鈉頭孢氨芐新舒安琳，美豐頭孢羥氨芐力欣奇、恒林頭孢拉啶第13頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢二代頭孢呋辛鈉達(dá)力新，欣路信，新福欣，亞星，立健新，新亞新，西力欣頭孢丙烯施復(fù)捷頭孢克洛新達(dá)羅，迪素，?？虅陬^孢孟多頭孢替安第14頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢三代頭孢噻肟鈉新亞雅太，治菌必妥頭孢曲松鈉羅氏芬，泛生舒復(fù)，曲晴，諾塞芬，羅嗪頭孢哌酮鈉依美欣頭孢他啶泰得欣，復(fù)達(dá)欣新天欣，益他欣，達(dá)力舒，羅抗、科瑞頭孢妥侖匹酯美愛克頭孢地尼全澤復(fù)頭孢派酮舒巴坦鈉康利必欣，舒普深，凡林，瑞普欣，優(yōu)普同，澳格星第15頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

頭孢四代

第四代頭孢菌素特點(diǎn)：對(duì)G+球菌作用增強(qiáng)（MRSA、腸球菌）對(duì)Ⅰ型酶（AmpC）穩(wěn)定對(duì)Ⅱbe（ESBLs）部分穩(wěn)定

頭孢匹羅頭孢吡肟（馬斯平）頭孢唑蘭和頭孢噻利（未在中國申請(qǐng)行政保護(hù)）拉氧頭孢鈉(噻嗎靈）、頭孢瑟利

3.碳青霉烯類特點(diǎn)：對(duì)G+菌與Gˉ菌、厭氧菌都有強(qiáng)力抗菌作用，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定（包括AmpC、ESBLs）

亞胺培南(imipenem)（泰能）美洛培南（Meropenem）

培尼培南（Panipenem）第16頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月各代的作用特點(diǎn)頭孢菌素類是由以7-氨基頭孢烯酸（7-ACA）為活性母核，加上各種側(cè)鏈結(jié)構(gòu)制成的一系列半合成抗生素。與青霉素一樣均具有β—內(nèi)酰胺環(huán)。

第17頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月第一代品種

第一代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌作用比第二、三代強(qiáng)；對(duì)革蘭氏陰性菌的β—內(nèi)酰胺酶抵抗力較弱，較易耐藥，因此第一代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌作用較弱。主要用于耐藥金葡菌感染，口服品種用于輕、中度感染和尿路感染。有一定腎毒性第18頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月第二代

對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌作用與第一代相近或較差，但對(duì)革蘭氏陰性菌有明顯作用。其表現(xiàn)為：

1.抗酶性能強(qiáng)

一些革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、變形桿菌）對(duì)第一代頭孢菌素耐藥，而第二代頭孢菌素對(duì)這些耐藥菌株有效。

2.抗菌譜廣第二代頭孢菌素比第一代抗菌譜有所擴(kuò)大，但對(duì)綠膿桿菌、銅綠假單胞菌等無效。腎毒性較一代減輕

第19頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月第三代

對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌作用比第一、二代弱，對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌作用較第二代更為優(yōu)越?？咕V更加擴(kuò)大，耐酶性能更強(qiáng)。其中頭孢他啶為目前抗綠膿桿菌最強(qiáng)者，此外頭孢哌酮鈉、頭孢他啶對(duì)銅綠假單胞菌也有較強(qiáng)抗菌作用。第三代頭孢菌素對(duì)β—內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性，對(duì)腎基本無毒。第三代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌作用弱，不能用于金黃色葡萄球菌感染，

第20頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月第四代

第四代頭孢菌素對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，與以往的第三代品種相比，增強(qiáng)了抗革蘭陽性菌活性，特別對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌等有很強(qiáng)的活性。頭孢匹羅和頭孢唑蘭對(duì)一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌亦有較強(qiáng)作用，頭孢噻利還有較強(qiáng)的抗甲氧西林金黃葡萄球菌（MRSA）活性。這些品種對(duì)弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌有較強(qiáng)活性，抗銅綠假單胞菌作用均可與頭孢他啶匹敵。第21頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)菌對(duì)β內(nèi)酰胺類藥物耐藥機(jī)制頭孢菌素酶（AmpC）和超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的產(chǎn)生。第22頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月何謂AmpC酶AmpC酶是一類既可由染色體介導(dǎo)，又可由質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶。染色體介導(dǎo)較多

第23頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月最常見于腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬及銅綠假單胞菌屬等染色體AmpD、AmpR基因（通常處于被抑制狀態(tài)）控制AmpC酶的產(chǎn)生，酶產(chǎn)量很低；但在抗生素（尤其頭孢菌素）的誘導(dǎo)下可產(chǎn)生突變，去阻抑、活化編碼產(chǎn)生大量的AmpC酶第24頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

誘導(dǎo)性AmpC-

內(nèi)酰胺酶：

存在于陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞氏枸櫞酸桿菌、摩氏摩根氏菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、變形桿菌、不動(dòng)桿菌、銅綠假單包菌、普羅威登氏菌、耶爾森氏菌等菌中。

非誘導(dǎo)性AmpC-

內(nèi)酰胺酶：

存在于大腸桿菌、克雷伯桿菌及志賀氏菌等菌中。第25頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月基因阻遏子細(xì)菌DNA-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被去抑制β內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)抗生素誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)AmpC酶機(jī)制

在產(chǎn)誘導(dǎo)酶的菌種中基因阻遏子的失活導(dǎo)致酶的大量產(chǎn)生β內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被抑制敏感菌株暫時(shí)失活的基因阻遏子第26頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)生突變的基因阻遏子細(xì)菌DNA-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生基因被穩(wěn)定地去抑制持續(xù)高產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶突變穩(wěn)定突變后持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶在產(chǎn)誘導(dǎo)酶的菌種中基因阻遏子的突變導(dǎo)致酶持續(xù)產(chǎn)生第27頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的產(chǎn)生：

第三代頭孢菌素在我國的廣泛應(yīng)用，產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的細(xì)菌越來越見，

較常見產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌，其產(chǎn)ESBLs的比例在1350%或更高。第28頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇●-內(nèi)酰胺抗生素/-內(nèi)酰胺酶抑制劑●頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等）●碳青霉烯類抗生素第29頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的抗生素選擇★第四代頭孢菌素★碳青霉烯類抗生素★對(duì)其敏感的非-內(nèi)酰胺類抗生素(如氨基甙類、喹諾酮類)，但也可能通過其他機(jī)制產(chǎn)生耐藥第30頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月喹喏酮類抗菌藥分類及特點(diǎn)1.第一代：62~69年合成，萘啶酸，主要用于尿道感染?？咕V窄，作用弱。2.第二代：70~75年合成，吡哌酸（PPA），用于尿道、胃腸道感染?？咕V窄作用中等3.第三代：76年~至今，氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星，左氧氟沙星等。適用于各系統(tǒng)感染。為廣譜抗菌藥，作用較強(qiáng)。4.第四代:加替沙星,帕珠沙星,莫西沙星等（呼吸喹諾酮類）.第31頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月喹諾酮類藥物的優(yōu)點(diǎn)及種類口服吸收好，臨床應(yīng)用方便，較少有過敏反應(yīng)發(fā)生抗菌譜較廣，組織穿透力強(qiáng)，在肺組織濃度高，對(duì)軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)病原體有較好療效.臨床應(yīng)用的主要有：氧氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星，加替沙星,莫西沙星等第32頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問題（1）神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。（2）因有潛在催畸作用及影響幼年動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)發(fā)育，孕婦及兒童不宜應(yīng)用。（3）藥物的相互作用：影響茶堿類藥物。第33頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問題（4）一些早期開發(fā)的藥物有較嚴(yán)重的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50-60%之多。（5）耐藥發(fā)展很快。如在301醫(yī)院大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株1990年為3%，1993

年迅速上升到34%，而近年多個(gè)大醫(yī)院ICU報(bào)告大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株高達(dá)70%以上。因細(xì)菌在喹諾酮藥物間有交叉耐藥性，此種現(xiàn)象如持續(xù)發(fā)展，后果不堪設(shè)想。耐藥菌株的迅速增多，也從側(cè)面說明我們一定程度的濫用現(xiàn)象。最近才開始在臨床應(yīng)用的曲伐沙星，在亞洲地區(qū)就有21.6%

大腸桿菌對(duì)其耐藥。第34頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

四、氨基糖苷類1.抗菌譜葡萄球菌、腸球菌、絕大多數(shù)G-桿菌（綠膿桿菌、腸桿菌）2.品種

鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素阿米卡星、耐替米星、依替米星阿貝卡星(Arbikacin)3.主要不良反應(yīng)腎毒性（可逆）、耳毒性（不可逆）第35頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月氨基糖甙分類1.第一代：鏈霉素，主要與青霉素聯(lián)合應(yīng)用。目前因耳毒性大很少用，主要用于抗癆治療。2.第二代：新霉素、卡那霉素副作用大，較少用。3.第三代：耐酶：丁胺卡那霉素；不耐酶：慶大霉素、妥布霉素，用于綠膿 桿菌和其他G桿菌感染，對(duì)金葡萄球菌有較強(qiáng)的作用。4.第四代:奈特(乙基西梭霉素）悉能抗菌譜廣，對(duì)G菌及G菌均有一定作用，耳腎毒性減輕。

第36頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月氨基糖甙類作用特點(diǎn)1.主要用于G

感染，在肺組織中濃度稍高于-內(nèi)酰胺類。2.單獨(dú)用此藥物，細(xì)菌可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生耐藥性。3.要聯(lián)合應(yīng)用，多與-內(nèi)酰胺類聯(lián)合，有協(xié)同作用。4.因其耳、腎毒性，其應(yīng)用受到很大限制，而第四代力求在減低毒性的同時(shí)，增加對(duì)綠膿桿菌、金葡萄的抗菌活性。第37頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

五、糖肽類

1.主要用于：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）腸球菌及部分VRE（耐萬古霉素腸球菌)對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的抗球菌治療嚴(yán)重的G+菌感染

2.品種

萬古霉素（vancomycin，穩(wěn)可信）去甲萬古霉素（norvancomycin）壁霉素（teichomycin，/替考拉寧，teicoplanin，他格適）第38頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)MRSA糖肽類抗生素是唯一單獨(dú)使用有效藥物替考拉寧可以iv或im用藥，可以推注(約5分鐘)

萬古霉素只能iv用藥，不可靜脈推注萬古霉素替考拉寧

0.5-1.0q12h400mgqd0.5q6-8h6mg/Kg/dqd替考拉寧組織濃度高，紅人綜合征和腎毒性好于萬古霉素替考拉寧對(duì)腸球菌更強(qiáng)，萬古霉素對(duì)鏈球菌更強(qiáng)糖肽類與絕大多數(shù)抗生素聯(lián)合具有協(xié)同和相加作用：利福平、磷霉素、阿貝卡星、米諾環(huán)素、SMZco、

糖肽類第39頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的特點(diǎn):1.藥代動(dòng)學(xué)得到改善，半衰期延長，2.組織穿透力得到進(jìn)一步加強(qiáng)，口服吸收好，3.減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生，

4.對(duì)呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血桿菌

有較好的抗菌活性。5.新的大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)于細(xì)菌感染，大致可起到與口服－內(nèi)酰胺類抗生素同樣的療效。6.近年來在年青患者中，支原體、衣原體感染有增多的趨勢(shì)，對(duì)院外感染，越來越多的學(xué)者主張首選大環(huán)內(nèi)酯類。第40頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類（70—80年代）：無味紅霉素（Erythromycinestolatr）乙琥紅霉素（Erythromycinethylsuccinate）白霉素（Leucomycin）

A1（3%-12%）、A2（5%-25%）、A3（40%-70%）交沙霉素（Josamycin）麥迪霉素（Midecamycin）

A1、A2＞A3、A4

醋酸麥迪霉素（米歐卡霉素，Miocamycin）螺旋霉素（Spiramycin）乙酰螺旋霉素（AcetylSpiramycin）麥白霉素（Meleumycin）白霉素＋麥迪霉素大環(huán)內(nèi)酯類第41頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

大環(huán)內(nèi)酯類

14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類（80年代以后）：羅紅霉素（Roxithromycin）-83年

甲紅霉素（克拉霉素，Clarithromycin）-90年地紅霉素（Dirithromycin）-93年氟紅霉素（Flurithromycin）-剛完成臨床

15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素（Azithromycin）-88年以上品種稱之為新大環(huán)內(nèi)酯類。第42頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

大環(huán)內(nèi)酯類1.血藥濃度、組織濃度明顯提高；2.消除半減期明顯延長;3.毒副作用明顯減少,易耐受;4.對(duì)茶堿等藥物代謝無明顯干擾作用。第43頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月1.抑菌劑發(fā)揮殺菌作用與細(xì)菌70S核糖體的50S亞單位結(jié)合,抑制細(xì)菌蛋白合成；細(xì)胞穿透作用和菌體細(xì)胞內(nèi)高濃度作用；增強(qiáng)粒細(xì)胞的吞噬作用；溶菌作用（破壞胞壁層）；靶向釋放作用；抗菌素后效應(yīng)(PAE)。

抑菌細(xì)胞外細(xì)菌殺菌細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌（不典型病原體）

大環(huán)內(nèi)酯類第44頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月2.抗菌普擴(kuò)大、抗菌活性增強(qiáng)

G+球菌：金葡、表葡、肺炎球菌、糞腸球菌

G+桿菌：白喉、炭俎

G-球菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、卡他莫拉菌

G-桿菌：流感嗜血桿菌、HP、軍團(tuán)菌、百日咳桿菌、布氏桿菌

非典型病原體：支原體、衣原體、脲原體

厭氧菌：脆弱類桿菌、消化球菌屬、消化鏈球菌

大環(huán)內(nèi)酯類第45頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月大環(huán)內(nèi)酯的新用途1治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）：大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用，此類藥物對(duì)DPB的特殊療效，被認(rèn)為是緣于其免疫調(diào)節(jié)作用。2破壞細(xì)菌生物被膜：對(duì)細(xì)菌生物膜（Biofilm)生成有抑制作用，可與其他抗生素合用治療產(chǎn)生生物膜細(xì)菌所致的慢性感染。比如聯(lián)合頭孢類抗生素可用于治療銅綠假單胞菌造成的“菌膜病”第46頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月大環(huán)內(nèi)酯的新用途3Crohn’s病4肺纖維化（實(shí)驗(yàn)室）5支氣管哮喘（實(shí)驗(yàn)室）6阻止癌的轉(zhuǎn)移（實(shí)驗(yàn)室）7男性生育功能不全？第47頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月磷霉素類廣譜，但作用弱，很少單獨(dú)應(yīng)用，與其他抗生素聯(lián)合有協(xié)同作用，其中聯(lián)合應(yīng)用于銅綠假單胞菌，可使抗生素的抗菌活性顯著增強(qiáng)（詳見下表）；國內(nèi)研究報(bào)道顯示：與萬古霉素聯(lián)用除可增加抗菌效果，還有利于延緩耐藥現(xiàn)象與增加體內(nèi)毒素清除；與甲硝唑聯(lián)用，可增加抗厭氧菌的活性。體內(nèi)分布廣，部分通過血腦屏障；毒性小，安全性高，主要是胃腸反應(yīng)。第48頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn)第49頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月基本概念“抗生素后效應(yīng)”（PostAntibioticEffect,PAE）：是指細(xì)菌與抗生素在短暫接觸后，當(dāng)藥物被清除以后，細(xì)菌生長仍然受到一定時(shí)間抑制的現(xiàn)象

它是評(píng)價(jià)新抗生素的重要參數(shù)和設(shè)計(jì)臨床給藥方案的參考依據(jù)第50頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月意義PAE的理論意義：確定抗生素的給藥間隔時(shí)間應(yīng)根椐藥物的>MIC值的時(shí)間＋PAE的持續(xù)時(shí)間＝延長的給藥間隔時(shí)間。在不影響療效的情況下，可以減少藥物劑量和藥物不良反應(yīng)第51頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月時(shí)間依賴抗菌藥物

其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過MIC的時(shí)間，而與血藥峰濃度關(guān)系不大。

其投藥原則是縮短投藥間隔時(shí)間，而不必增大每次劑量，大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶類屬時(shí)間依賴。第52頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月濃度依賴的抗菌藥物

抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長間隔時(shí)間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯，糖肽類，林可霉素及-內(nèi)酰胺類的碳青霉素類介于時(shí)間與濃度依賴之間；第53頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素的聯(lián)合用藥第54頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素的聯(lián)合用藥目的：

抗菌藥物聯(lián)合用藥在體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可獲“無關(guān)”、“相加”、“協(xié)同”和“拮抗”四種結(jié)果。臨床上聯(lián)合用藥的目的在于獲得“協(xié)同”，至少獲得“相加”，而避免出現(xiàn)“拮抗”。第55頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素的聯(lián)合用藥適應(yīng)癥（1）病原菌未明的嚴(yán)重感染。（2）單藥難以控制的嚴(yán)重感染，如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎。（3）單藥的抗菌譜不能覆蓋的多種致病菌所致的混合感染，如需氧菌與厭氧菌、革蘭陽性菌與陰性菌等混合感染。第56頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素的聯(lián)合用藥適應(yīng)癥

(4）需長期用藥，但細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性時(shí)，如結(jié)核病、慢性骨髓炎、慢性尿路感染等。（5）為減少藥物的毒性反應(yīng)，如兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，可減少前者劑量，從而減輕其毒性反應(yīng)。（6）為增加局部抗菌藥的濃度，如腦膜炎、骨髓炎時(shí)聯(lián)合易滲入腦脊液和骨組織的抗菌藥。第57頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月常見的聯(lián)合用藥方案根據(jù)作用機(jī)理，抗菌藥可分為四類：（1）敏殖期殺菌劑如－內(nèi)酰胺類、萬古霉素與去甲萬古霉素、磷霉素等。（2）靜止期殺菌劑如氨基糖甙類、多粘菌素等。（3）快效抑菌劑如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類喹喏酮類、氯霉素類與林可霉素類。（4）慢效抑菌劑如磺胺藥、環(huán)絲氨酸等。

第58頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月常見的聯(lián)合用藥方案第一、二類聯(lián)合?？色@協(xié)同作用，原因?yàn)榈谝活愃幬锲茐牧思?xì)菌的細(xì)胞壁，利于第二類聯(lián)合藥物進(jìn)入胞內(nèi)作用于靶位。第一類與第三類聯(lián)合有發(fā)生拮抗的可能，因后者迅速抑制細(xì)菌生長而處于靜止?fàn)顟B(tài)，可減弱前者的殺菌作用。臨床上必須合用時(shí)，可間隔給藥，使二組藥物的峰濃度先后出現(xiàn)以減少拮抗的可能。第三、四類合用常獲相加，第二、三類合用常呈相加或協(xié)同作用。第59頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案（1）金葡菌：嚴(yán)重感染的聯(lián)合用藥常選用耐酶青霉素、慶大霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢唑啉或氯唑西林、利福平加萬古霉素

MRSA嚴(yán)重感染的用藥方案中需含萬古霉素；對(duì)其敏感的藥物：萬古霉素100%

利福平50—60%

阿米卡星20—30%

氟喹諾酮20—30%第60頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案（2）綠膿桿菌感染：●美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)于2005年發(fā)表了關(guān)于醫(yī)院獲得性肺炎經(jīng)驗(yàn)性治療指南,指南中對(duì)于有銅綠假單胞菌感染可能的患者,推薦使用氨基糖苷類頭孢菌素(頭孢吡肟或頭孢他啶)(阿米卡星、慶大霉素或妥布霉素)

碳青酶烯類(亞胺培南或美羅培南)

或氟喹諾酮類β-內(nèi)酰胺類加酶抑制劑

(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)(哌拉西林/他唑巴坦)

作為經(jīng)驗(yàn)性治療的抗生素選擇。●盡管目前數(shù)據(jù)表明聯(lián)合治療并不能有效地防止耐藥性的出現(xiàn)和改善臨床結(jié)果,但是聯(lián)合治療更能避免不正確或不充分的抗生素治療第61頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2