10抗寄生蟲藥幻燈片

第十章抗寄生蟲藥

AntiparasiticDrugs

簡介在舊中國寄生蟲病是常見病由于經(jīng)濟發(fā)展，人民生活水平提高，我國寄生蟲病發(fā)病率已經(jīng)明顯下降藥物的市場份額占比例愈來愈小1998年14個大城市，19個中、小城市居民患寄生蟲并死亡率為0.31，位次17位；農(nóng)村居民分別為1.17和16位。第一節(jié)驅(qū)腸蟲藥抗腸蟲藥的其他類：1.咪唑類：2.哌嗪類：阻斷乙酰膽堿對蟲體的興奮，具有松弛肌肉作用；驅(qū)除蛔蟲和蟯蟲.3.嘧啶類：去極化及收縮麻痹作用,繼而蟲體停止活動；蛔蟲、鉤蟲和蟯蟲的治療.4.三苯雙瞇：美洲鉤蟲、犬鉤蟲、日本巴西圓線蟲和鼠蟯蟲；效果優(yōu)于阿苯達唑5.伊維菌素：專殺巴西原線蟲驅(qū)腸蟲藥作用于腸寄生蟲，蛔蟲鉤蟲蟯蟲及滌蟲等將其殺死或驅(qū)出體外的藥物

阿苯達唑

Albendazole丙硫達唑丙硫咪唑抗蠕敏撲爾蟲

結(jié)構(gòu)和命名

[（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯[（5-Propylthio）-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester

結(jié)構(gòu)特點

發(fā)現(xiàn)-四咪唑衍生物

左旋咪唑是一種廣譜的驅(qū)腸蟲藥選擇地抑制蟲體肌肉中的琥珀酸脫氫酶使延胡素酸不能還原為琥珀酸影響蟲體肌肉的無氧代謝，減少能量的產(chǎn)生蟲體肌肉麻痹后，蟲隨糞便排出體外左旋咪唑的理化性質(zhì)物理性質(zhì)白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于水和乙醇鑒別反應(yīng)1.產(chǎn)品水溶液+NaOH溶液共沸，+亞硝基鐵氰化鈉溶液，顯紅色后逐漸變淺2.N雜環(huán)與碘、碘化汞鉀和苦味酸分別產(chǎn)生紅棕色、淡黃色和黃色沉淀

發(fā)現(xiàn)-苯并咪唑

保留四咪唑分子中的咪唑環(huán)將氫化噻唑環(huán)打開

AlbendazoleAlbendazole的合成

毒副作用

孕婦禁用有致畸作用和胚胎毒性第二節(jié)抗血吸蟲和血絲蟲藥是全世界流行最廣，危害人民健康最嚴重的寄生蟲病血吸蟲分類曼氏血吸蟲埃及血吸蟲日本血吸蟲我國流行的由日本血吸蟲引起

血吸蟲病治療藥

銻劑非銻劑銻劑的毒性較大，現(xiàn)已較少使用酒石酸銻鉀，葡萄糖酸銻鈉，二巰基丁二酸銻鈉及沒食子酸銻鈉

主要藥物

吡喹酮呋喃丙胺呋喃嘧酮

結(jié)構(gòu)和命名

光學(xué)活性

左旋體的療效高于消旋體用消旋體作用廣譜抗寄生蟲藥，對日本血吸蟲有殺滅作用低濃度時（5μg/ml），可刺激血吸蟲使其活性加強較高濃度時（5mg/ml）蟲體即孿縮療效高、療程短、代謝快、毒性低作用機制對蟲的糖代謝有明顯的抑制作用影響蟲對葡萄糖的攝入促進蟲體內(nèi)糖原的分解，使糖原明顯減少或消失吡喹酮的合成第三節(jié)抗瘧藥古老的疾病特別是在南美洲、非洲、南亞和舊中國嚴重危害人民健康的疾病很早使用金雞納樹皮來治療瘧疾傳染源受瘧原蟲感染的雌性蚊子傳染的疾病瘧蟲的生活史1.性生殖階段（蚊子體內(nèi)）2.無性生殖（人體內(nèi)）抗瘧歷史1.2000多年前《神農(nóng)本草經(jīng)》記載治瘧藥物常山2.《五十二病方》記載青蒿，世界抗瘧藥史的第一頁3.南美印度安人用金雞納樹皮治瘧，17世紀傳入歐洲，1820年分離出奎寧奎寧發(fā)現(xiàn)1820年從金雞納樹皮中提取得到Quinine全合成Quinine的結(jié)構(gòu)特點兩部分組成喹啉及通過醇與哌啶雙環(huán)相連四個手性碳C-3、C-4、C-8、C-9立體化學(xué)光學(xué)活性的差別導(dǎo)致藥效不同Quinidine對Chloroquine敏感的耐藥惡性瘧原蟲物種的活性比Quinine大2~3倍，–在體內(nèi)也有相同的結(jié)果Quinidine比Quinine有更大的心臟副作用和降血壓作用Quinine的前藥喹寧碳酸乙酯優(yōu)喹寧（Euquinine）無味喹寧苦味消失，但仍保留其抗瘧作用口服后在消化道內(nèi)水解出Quinine適于兒童代謝口服后迅速并完全被吸收廣泛分布于全身可進入腦、腦脊液中，可通過胎盤并分泌于乳汁主要代謝途徑為羥基化羥化在喹啉環(huán)的2位其次在喹核堿的6位Quinine的代謝途徑甲氟喹（MefloquineMefloquine）與細胞膜結(jié)合，有殺紅內(nèi)期原蟲的長效作用封閉2’-位避免了生物氧化的發(fā)生不良反應(yīng)金雞納反應(yīng)惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時性耳聾低血糖能刺激胰腺釋放胰島素Quinine和Quinidine都是低治療指數(shù)和可引起毒性的藥物磷酸氯喹結(jié)構(gòu)和命名發(fā)現(xiàn)抗瘧藥在戰(zhàn)爭時期是軍用物資每次戰(zhàn)爭中科學(xué)工作者為合成抗瘧藥的研制付出了巨大努力發(fā)明異喹啉類合成抗瘧藥

作用機理-細胞液的pH值變化

Chloroquine為弱堿性藥物大量進入瘧原蟲體內(nèi)，必然使其細胞液的pH值增大形成對蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏可干擾瘧原蟲的繁殖吸收和分布口服經(jīng)腸道吸收迅速而完全1~2小時達血藥濃度峰值Chloroquine在有瘧原蟲的紅細胞內(nèi)高度濃集有利迅速殺滅紅細胞內(nèi)裂殖體代謝物去乙基氯喹對于敏感的惡性瘧，與Chloroquine等效對于耐藥的惡性瘧原蟲，這種代謝物活性則明顯減少結(jié)構(gòu)和命名[3R-（3α，5aβ，6β，8aβ，9α，12β，12aR*）]八氫-3，6，9-三甲基-3，12-橋氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二氧卓-10（3H）-酮發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-青蒿素我國在1972年菊科植物黃花蒿新的倍半萜內(nèi)酯發(fā)現(xiàn)-青蒿素口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高等缺點擴大應(yīng)用受到影響發(fā)現(xiàn)-青蒿素衍生物合成或半合成大量的衍生物C-10羰基還原得到二氫青蒿素為Artemisinin在體內(nèi)還原代謝物抗鼠瘧比Artemisinin強一倍結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究內(nèi)過氧化物對活性存在是必需的脫氧青蒿素，完全失去抗瘧活性活性的存在歸于內(nèi)過氧化物-縮酮-乙縮醛-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系10位羰基被還原為Dihydroartemisinin，活性大于ArtemisininDihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗瘧活性引入親水性基團和使其極性增大，則導(dǎo)致抗瘧活性減少親酯性是非常重要的作用機理服用Artemisinin對感染寄生蟲紅細胞產(chǎn)生的形態(tài)變化并涉及食物液泡膜的破裂泡膜的破裂引起消化酶的釋放酶對細胞有損害作用Artemisinin有跨過生物膜的高滲透性，能抑制瘧原蟲色素的形成和血紅蛋