膽固醇雙重抑制

關于膽固醇雙重抑制第1頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三背景血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是動脈粥樣硬化性心血管疾?。–VD）的主要危險因素優(yōu)化管理LDL-C是對有心血管事件風險

的患者進行治療性干預的主要目標之一他汀類藥物是為達到LDL-C治療目標而推薦的一線治療方案之一第2頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三歐洲及NCEPATPIII指南特別指出，對于高?；颊?，將LDL-C水平控制于2.6mmol/l(100mg/dL)以內(nèi)是一個最低目標歐洲新指南擴大了極高?；颊叩娜巳?，對于極高危的患者，推薦將LDL-C水平控制70mg/dL以下 理想的

LDL-C水平是1.3-1.8mmol/l(50-70mg/dL):

“低一些更好且生理正常”

O’KeefeJHJAmCollCardiol2004;43(11):2142–2146治療指南：新的“低一些更好”的措施NCEP=NationalCholesterolEducationProgram;ATPIII=AdultTreatmentPanelIII;JTF=JointTaskForceAdaptedfromO’KeefeJHJAmCollCardiol2004;43(11):2142–2146;GrundySMetalCirculation2004;110:227–239;Grahametal.EurHeartJ2007;28:2374-2414;NCEPCirculation2002;106:3143–3421.第3頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三LDL-C=主要目標中國的指南高危的患者 <2.59mmol/L

(冠心病和冠心病等危癥)

極高危的患者

<2.00mmol/L

(ACS或缺血性心血管疾病合并糖尿病)

目標:第4頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調研結果

中國大部分高危/極高?；颊呶茨苓_標（采用2004年ATPⅢ的危險分層）N=1632N=756N=637N=112N=127LDL<70mg/dlLDL<100mg/dlLDL<130mg/dlLDL<160mg/dl49%62%47%22%9%所有患者均采用他汀單藥治療60%60%61%64%36%未達標%未達標者距離指南目標值>18mg/dL的%第5頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調研結果

增加他汀類劑量未顯著提高達標率他汀單藥治療者中服用他汀類不同等效劑量者達標率的比較低劑量標準劑量高劑量例數(shù)，n265/617480/85586/160達標率，%435654多因素調整后的達標OR值$1.0（參照組）2.6（2.1-3.2）2.7（1.8-3.9）*等效劑量換算參考文獻同表1$調整年齡、性別、危險分層及基線LDL-C水平他汀類藥物等效劑量分組情況第6頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三他汀類對HDL-C及LDL-C的影響:來自VOYAGER數(shù)據(jù)庫的結論(32258名患者)Barteretal,JACC2009;53:A209LDL-C和HDL-C水平改變的百分數(shù)

Dose LDL-C HDL-C (mg) n LSM%change n LSM%change frombaseline frombaselineRosuvastatin 5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.111690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9Atorvastatin 10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3Simvastatin 10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 第7頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三對他汀類藥物治療的個體差異順應性差飲食習慣藥物的劑量和調整合并的藥物治療外源性因素內(nèi)源性因素(基因決定的)LDL-受體基因變異apo-B-100基因變異PCSK9基因變異apoE多態(tài)性OATP多態(tài)性膽固醇生物合成的速度膽固醇吸收的速度第8頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三對他汀類藥物反應的個體差異：對STELLAR研究的回顧分析對干預LDL-C的治療的個體反應差異很大LDLcholesterolchange(%)RosuvastatinAtorvastatin40mg 80mg vanHimbergenetalJLipidRes2009;50:730-9Mean%LDL-C-55% -53%第9頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三4S后續(xù)分析

對膽固醇吸收高的個體，辛伐他汀對心血管事件的影響4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy. Miettinenetal.BMJ.1998;316:1127%MajorCoronaryevents1234Placebo(n=434)Simvastatin20-40mg(n=434)17%相對風險

25%34%38%高膽固醇吸收水平低膽固醇吸收水平膽固醇吸收的四分位水平對辛伐他汀

反應差第10頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三依折麥布與他汀類藥物聯(lián)用的作用在雜合子家族性高膽固醇血癥的人群中得到驗證65例雜合子家族性高膽固醇血癥的患者?他汀(辛伐他汀20/40mg/d,阿托伐他汀20/40mg/d)降低LDL-C36.7% Pisciottaetal.Atherosclerosis2007;194:e116-e122?2步治療:他汀單一治療，然后他汀+依折麥布聯(lián)合治療?聯(lián)合治療降低LDL-C57%第11頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三雜合子家族性高膽固醇血癥人群中，他汀及依折麥布降低LDL-C水平的相關曲線 Pisciottaetal.Atherosclerosis2007;194:e116-e122第12頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三他汀治療不達標的患者治療策略的比較研究1.他汀劑量加倍vs.依折麥布-他汀聯(lián)合治療EASEGO研究EZ-PATH及TEMPO研究2.

換用更強效的他汀vs.依折麥布-他汀聯(lián)合治療

IN-CROSS研究第13頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三EASEGO研究Week-1Screening vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694入選的血脂指標: LDL-C2.5mmol/Land<5.0mmol/L TG4.0mmol/L,TC7.0mmol/L onstatinmonotherapy

Stratum1:simvastatin20mgsimvastatin40mgezetimibe/simvastatin10/20mgV1V2 Week0 RandomizationStartstudytreatmentStratum2:atorvastatin10mgatorvastatin20mgezetimibe/simvastatin10/20mgV3 Week12EndstudytreatmentFollow-up Week+2AEmonitoring367名冠心病和/或2型糖尿病患者(n=115)(n=110)(n=74)(n=68)研究設計第14頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三%血脂指標改變(與基線資料相比)*p<0.001,#p=0.02forbetween-treatmentcomparisonbetweenEZE/SIMVAanddoublindstatin*Mean%changefrombaselineEASEGO研究vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694*#**17.6%第15頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三LDL-C達標的患者的比例%ofpatientsEASEGO研究vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694LDL-C<2.5mmol/l(<100mg/dL)LDL-C<2.0mmol/l(<80mg/dL)OR5.7(95%CI:3.7-9.0)OR12.9(95%CI:5.4-31.0)第16頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三n=986weeksConardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94n=98在阿托伐他?。?0mg）基礎上加用依折麥布vs增加阿托伐他汀劑量（40mg）的比較：

高膽固醇血癥且冠心病中高危的患者Atorva20mgAtorva20mg+Eze10mgAtorva40mg6weeksRandomizationDouble-blindperiodRun-inperiod2.5≤LDL-C≤4.1mmol/lTEMPOstudy第17頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三%changefromBaselineatweek6p<0.001在阿托伐他汀（20mg）基礎上加用依折麥布vs增加阿托伐他汀劑量（40mg）的比較：

高膽固醇血癥且冠心病中高危的患者p<0.001NSNSNS血脂指標及hsCRP的改變20%Conardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94TEMPOstudy第18頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三A20+E10A40p<0.001Mean%changeatweek6在阿托伐他?。?0mg）基礎上加用依折麥布vs增加阿托伐他汀劑量（40mg）的比較：

高膽固醇血癥且冠心病中高危的患者p<0.001LDL-CPatientsreachedLDL-C<2.5mmol/lConardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94%patientsreachingLDL-CgoalTEMPOstudy第19頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三多中心，隨機，雙盲，平行組研究IN-CROSS研究

:研究設計618名高?；颊?，他汀單藥治療未達標6weeksRun-inStratum1 Stratum2

Atorva10 Rosuva5Simva20 Atorva20Prava40 Simva40Fluva806weeksEZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mgLDL-C≥2.59mmol/l(100mg/dl),≤4.14mmol/l(160mg/dl)TG≤3.96mmol/l(350mg/dl) Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第20頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mg-40-30-20-10010-27.7%

OverallStudyPopulationStratum1Stratum2LDL-C改變的平均水平IN-CROSS研究

:主要終點Mean%ChangefromBaseline(SE)-16.9%10.7%7%17%p0.001(95%CI:-11.3,-3.2)(95%CI:-23.1,-9.9)他汀類治療時的基礎LDL-C水平:3.2mmol/l(125mg/dL) Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第21頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三IN-CROSS研究:血脂指標的改善EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mg改變的均值(TG的中位數(shù))%ChangefromBaseline(SE)p0.001p0.001p=0.056p=0.433p0.001p0.001 Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第22頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三IN-CROSS研究:研究結束時LDL-C達標的比例%PatientsReachingLDL-CGoal01020304050607080******72%56%25%<2.59mmol/L(<100mg/dL)<1.81mmol/L(<70mg/dL)<2.00mmol/L(<77mg/dL)11%38%19%***p￡0.001EZE/SIMVAvs.ROSUVAforadjustedoddsratio.***EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mgSecondaryExploratorySecondary Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第23頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三IN-CROS