缺血再灌注損傷PPT

缺血-再灌注(guànzhù)損傷（Ischemia-reperfusioninjury,IRI）第一頁，共四十七頁。整理課件患者：男，58歲，上午8時，起床后感到胸悶，30min后突感心胸前區(qū)劇烈絞痛，9時入急診病房。體查：血壓(xuèyā)75/50mmHg，意識淡漠，心率65次/min，律齊。心電圖示Ⅲ度房室傳導阻滯。冠狀動脈造影：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。入院治療：立即給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進行擴冠治療。上午10時靜脈點滴尿激酶。10.30分患者出現陣發(fā)性心室顫動（室顫），立即給予除顫，到下午13時反復發(fā)生室性心動過速、室顫，共計6次。到下午16時，經給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。Casestudy第二頁，共四十七頁。整理課件缺血休克、血栓形成、動脈硬化、血管收縮、血管受壓等。

組織缺氧

再灌注損傷在恢復供血的過程中，出現缺血組織的功能、結構損傷加重。病情惡化第一節(jié)概述缺血-再灌注損傷（Ischemia-reperfusioninjury）第三頁，共四十七頁。整理課件1960年Jennings等提出心肌IRI的概念。20世紀80年代溶栓療法、搭橋術、斷肢再植、器官移植開展，IRI成手術成敗的關鍵之一。1955年Sewell等在結扎狗冠狀動脈后，如突然解除結扎，恢復血流，部分動物立即發(fā)生心室纖顫而死亡。HistoryofIRI第四頁，共四十七頁。整理課件

一、概念（Conception）

缺血的組織、器官經恢復血液灌注后不但不能使其功能和結構恢復，反而加重(jiāzhòng)其功能障礙和結構損傷的現象。

Usuallybloodreperfusionshouldreducetheischemiainjury.However,recentclinicalobservationsandanimalex-perimentsshowedthatbloodreperfusionsometimesindu-cesoraggravatesthefurtherreversibleevenirreversiblecelldamage,especiallyforaprolongedischemia.

腸黏膜缺血-再灌注(guànzhù)損傷第五頁，共四十七頁。整理課件二、原因(yuányīn)和條件（Etiology&Factors）1．原因（Etiology）缺血（Ischemia）組織缺血后恢復(huīfù)血供新的醫(yī)療技術方法如動脈搭橋，溶栓療法等應用心臟手術器官移植斷肢再造第六頁，共四十七頁。整理課件2．條件（Factors）缺血時間的長短側支循環(huán)的形成情況對氧需求程度O2容易接受電子，對缺氧耐受的組織不容易發(fā)生缺血再灌注(guànzhù)損傷。

再灌注的條件二、原因(yuányīn)和條件（Etiology&Factors）溫度、速度(sùdù)、pH、鈣離子第七頁，共四十七頁。整理課件是指單位時間內的冠脈血流量減少，供給組織的氧量也減少，缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧兩者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的區(qū)別。心肌缺血比單純性心肌缺氧（無血流障礙）要嚴重，因為前者除了缺氧的影響之外，缺血組織也不能獲得足夠的營養(yǎng)物質，又不能及時清除(qīngchú)各種代謝各種代謝產物帶來的有害影響。缺血第八頁，共四十七頁。整理課件

▲pH反常（pHparadox）在再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而會加重缺血再灌注損傷，稱為pH值反常。

▲O2反常（Oxygenparadox）

低氧溶液灌注組織器官一定時間后，再恢復正常氧供應，組織損傷反而更趨嚴重，稱為氧反常。

▲Ca2+反常（Calciumparadox）無鈣溶液灌流大鼠心臟后，再用含鈣溶液進行灌流，心肌細胞的損傷反而加重，稱為鈣反常。低溫、低速、低pH、低鈉、低鈣灌注再灌注損傷↓第九頁，共四十七頁。整理課件中性粒細胞的作用

細胞內鈣超載【發(fā)病機制】（Pathogenesis）自由基生成增多

血管緊張素Ⅱ的作用內皮素的作用

高能磷酸化合物缺乏自學(zìxué)第二節(jié)發(fā)病機制（PATHOGENESIS）Theincreasefreeradicals,calciumoverload,neutrophilsactivation,endothelinplaytheprincipalrolesinischemia-reperfusioninjury.第十頁，共四十七頁。整理課件一、自由基生成增多（Increasefreeradical）1.概念與分類

概念（Conception）外層軌道(guǐdào)上有單個不配對價電子的原子、原子團或分子。

（Freeradicalareahighlyreactivegroupofatoms,moleculesorradicals,whichcarryunpairedelectroninouterorbital.）化學性質非?；顫?，極易與其生成部位的其它物質(wùzhì)發(fā)生連鎖反應。由氧誘發(fā)產生的自由基稱為氧自由基。第十一頁，共四十七頁。整理課件

氧自由基（Oxygenfreeradical，OFR）

以氧為中心的自由基稱為(chēnɡwéi)氧自由基（由氧誘發(fā)的自由基稱為(chēnɡwéi)氧自由基)超氧陰離子自由基（）羥自由基（OH?）O2ˉ·自由基氧自由基脂性自由基氮中心(zhōngxīn)自由基1.概念(gàiniàn)與分類活性氧（ROS)氧自由基過氧化氫(H2O2)單線態(tài)氧（1O2)第十二頁，共四十七頁。整理課件

●氧自由基產生O2O2ˉ·eO2OH·+H2O3e3H+2eO2H2O2

2H+4eO22H2O4H+氧的不同還原產物

氧分子的單電子(diànzǐ)還原產物；OH·氧分子的3電子還原產物；H2O2氧分子的雙電子還原產物；H2O氧分子的4電子還原產物。O2ˉ·第十三頁，共四十七頁。整理課件O2+4H＋＝2H2O第十四頁，共四十七頁。整理課件o298~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細胞(xìbāo)色素單加氧酶超氧陰離子O2-羥自由基OH·單線(dānxiàn)態(tài)氧1O2SODH2O2谷胱甘肽過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）清除線粒體O2＋e超氧自由基＋eH2O2+e羥自由基H2O+eH2O第十五頁，共四十七頁。整理課件

脂性自由基

氧自由基與多聚不飽和脂肪酸發(fā)生脂質過氧化的鏈式反應后生成的中間(zhōngjiān)代謝產物。

烷自由基（L?）烷氧自由(zìyóu)（LO?）烷過氧自由基（LOO?）

氮中心自由基

由氮形成，并在分子組成上含有氮的一類化學性質非?；顫?huópo)的物質。也稱活性氮。

一氧化氮（NO）過氧亞硝基陰離子（ONOO-）第十六頁，共四十七頁。整理課件

3.自由基的清除(qīngchú)

■酶性清除劑過氧化氫(ɡuòyǎnɡhuàqīnɡ)酶(CAT)、過氧化物酶

H2O2降解

清除(qīngchú)■非酶性清除劑VE、VA、VC、半胱氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、銅藍蛋白ROS生成↓、清除ROS↑超氧陰離子降解（Mn-SOD、Zn-SOD）清除超氧化物岐化酶（SOD）2.自由基的特性存在時間短高度化學活潑性氧化性強第十七頁，共四十七頁。整理課件

4.自由基增多(zēnɡduō)機制（Mechanismoffreeradicalincrease）

98%O2細胞(xìbāo)色素C氧化酶

O2

H2O4e-4e-98%O2呼吸鏈酶活性↓O2H2O↓Ca2+超載╳O2＋e超氧自由基＋eH2O2+e羥自由基H2O+eH2O【缺血】OFR【正常(zhèngcháng)】【再灌注】第十八頁，共四十七頁。整理課件【再灌注(guànzhù)】OFR？第十九頁，共四十七頁。整理課件（1）黃嘌呤氧化酶形成(xíngchéng)增多

缺血ATP↓Ca2+超載Ca2+依賴性蛋白酶↑O2ˉ·OH?第二十頁，共四十七頁。整理課件再灌注，激活PMN，耗氧↑，攝入O2的70%--90%在NADPH，過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)酶和NADH過氧化物酶的催化下，接受電子形成OFR。

MPO：過氧化物酶（2）中性(zhōngxìng)粒細胞聚集及激活↑OFR(respiratoryburst)第二十一頁，共四十七頁。整理課件（4）線粒體功能(gōngnéng)損傷缺氧

ATPCa2+進入線粒體電子傳遞鏈功能下降O2還原能力減弱(jiǎnruò)ORF增多

交感(jiāoɡǎn)-腎上腺髓質香草扁桃酸（正常）應激缺血缺氧（+）CA釋放↑

單胺氧化酶

氧自由基（OFR）↑

腎上腺素紅（3）兒茶酚胺自身氧化增強第二十二頁，共四十七頁。整理課件活性氧使脂質、蛋白質、核酸氧化

5.自由基損傷作用【氧化應激】（Oxidativestress）當機體內ROS（OFR）增多，并破壞機體氧化/還原的正常平衡，引起細胞氧化損傷的病理過程。（1）膜脂質過氧化增強生物膜是自由基攻擊主要部位。脂肪酸、芳香環(huán)的不飽和鍵OFR（ROS）脂質過氧化

細胞膜結構(jiégòu)損傷和破壞第二十三頁，共四十七頁。整理課件膜結構破壞膜脂質過氧化膜不飽和性異常(yìcháng)膜流動性↓通透性↑膜蛋白功能抑制受體失活、泵失靈、細胞內Ca2+超載信號傳遞障礙線粒體功能受損ATP生成減少第二十四頁，共四十七頁。整理課件（2）DNA損傷和染色體畸變(jībiàn)

胸腺嘧啶5，6-雙鍵

胸腺嘧啶自由基

OH?（占80%活性氧）加成反應(jiāchénɡfǎnyīnɡ)堿基發(fā)生(fāshēng)修飾、斷裂、交聯染色體畸變、斷裂（3）蛋白質變性和酶活性降低破壞酶的活性中心－巰基破壞酶活性所必需的脂質微環(huán)境酶之間形成多聚物攻擊酶活性中心部位的氨基酸激活磷脂酶A2PG、LT生成↑炎癥反應加劇氧化還原劑作用脂質過氧化、細胞內鈣超載

激活PLA2PG、TXA2、LT↑，轉錄因子作用細胞因子、粘附分子啟動NF-B激活WBC轉錄、合成、表達↑

PLA2：磷脂酶A2、LT：白三烯炎癥介質↑（4）誘導炎癥介質產生第二十五頁，共四十七頁。整理課件

二、鈣超載（Calciumoverload）各種(ɡèzhǒnɡ)原因引起的細胞內鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙。

Ca2+泵Na+-Ca2+交換(jiāohuàn)Ca2+-H+交換。1．Ca2+進入胞液途徑

質膜鈣通道

電壓(diànyā)依賴性Ca2+通道（VOC）受體操縱性Ca2+通道（ROC）

細胞內鈣庫釋放通道2．Ca2+離開胞液的途徑（一）細胞內Ca2+穩(wěn)態(tài)調節(jié)第二十六頁，共四十七頁。整理課件（二）鈣超載產生(chǎnshēng)（Calciumoverloadproduction)1.Na+-Ca2+交換異常(yìcháng)缺血

胞內pH↓

再灌注

Na+-H+交換

胞內Na+↑

Na+-Ca2+交換

細胞外Ca2+內流↑

3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+↑第二十七頁，共四十七頁。整理課件

G蛋白-磷脂酶C↑IP3↑肌漿網Ca2+通道開放(kāifàng)↑

DAG↑

激活PKC

β受體CA↑

L型鈣通道開放(kāifàng)

2.兒茶酚胺（CA）增多,PKC對Na+-Ca2+交換的間接(jiànjiē)激活PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+α受體Na+-H+交換Na+-Ca2+交換CA↑胞漿[Ca2+]↑鈣超載第二十八頁，共四十七頁。整理課件（1）細胞膜損傷（Membranepermeabilityincrease）

■缺血胞膜外板與糖被分離胞膜通透性↑膜磷脂降解↑激活PLA2胞內[Ca2+]↑微管(wēiɡuǎn)和微絲收縮細胞膜通透性↑心肌間緊密連接破壞■再灌注Ca2+大量進入(jìnrù)細胞內

OFR↑

細胞膜脂質過氧化↑

細胞膜通透性↑

Ca2+超載

2.生物膜損傷(sǔnshāng)第二十九頁，共四十七頁。整理課件（3）線粒體損傷（Mitochondrialinjury）

胞內游離鈣↑

ROS↑

線粒體膜損傷ATP生成↓

鈣泵活性（2）肌漿網膜損傷(sǔnshāng)2.生物膜損傷(sǔnshāng)第三十頁，共四十七頁。整理課件第三十一頁，共四十七頁。整理課件（三）鈣超載引起細胞損傷的機制(jīzhì)1．線粒體功能障礙線粒體內[Ca2+]

↑線粒體內磷酸鈣沉積ATP↓心肌收縮性↓5．心律失常(xīnlǜshīchánɡ)4．肌原纖維攣縮(luánsuō)和細胞骨架破壞2．激活鈣依賴性降解酶

胞內[Ca2+]↑PLA2激活膜磷脂水解和受損蛋白酶、核酸內切酶激活心肌纖維損傷3．促進氧自由基生成XD損害組織細胞鈣超載激活Ca2+依賴性蛋白酶環(huán)加氧酶、脂加氧酶XOOFR↑PLA2激活花生四烯酸↑H2O2和OH?↑第三十二頁，共四十七頁。整理課件整合素(CD11/CD18)、選擇素(L-選擇素、P-選擇素和E-選擇素）、細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子及血小板內皮細胞粘附分子等。三、中性粒細胞的作用（Roleofneutrophils）（一）PMN聚集（增加(zēngjiā)）（CollectofWBC）1．細胞粘附分子生成增多（Celladhesionmolecules）缺血-再灌注PMN表達P-選擇素↑與VEC受體呈間歇性結合不穩(wěn)定黏附再灌注WBC表達2-整合素↑與VEC(ICAM-1)牢固黏附第三十三頁，共四十七頁。整理課件2．趨化因子生成增多PMN與VEC粘附PMN激活釋放趨化因子(LTB4)↑再灌注

LT、PGE2、PAF、補體↑WBC聚集↑■無復流現象（no-reflowphenomenon）解除缺血原因并沒使缺血區(qū)得到充分血流灌注的反?，F象。Theischemiaregioncouldnotbereperfusedsufficientlyafterrelievingtheocclusiontorecoverthebloodflow.（二）WBC介導缺血-再灌注損傷的機制1．血液流變學的作用（Block）WBC體積大、變形能力↓、粘附滾動、嵌頓和堵塞cap

（加重缺血缺氧）無復流現象第三十四頁，共四十七頁。整理課件O2ˉ·TNF、IL-1、IL-8LTs、TXA2、PAF、OH·；溶酶體酶2．炎癥反應失控

WBC聚集、呼吸爆發(fā)

胞內NF-B活化

心肌細胞損傷、壞死

炎癥介質合成與釋放↑↑↑血管通透性↑炎癥介質心肌無復流發(fā)生機制(jīzhì)▲心肌細胞腫脹▲VEC腫脹▲微血管壁通透性增加▲微血管痙攣和栓塞▲心肌細胞攣縮▲補體的作用鈣超載心肌痙攣、收縮壓迫冠脈心肌缺血加重第三十五頁，共四十七頁。整理課件五、內皮素的作用(zuòyòng)

六、血管緊張素Ⅱ（angiotensionⅡ）的作用

四、高能磷酸化合物缺乏(quēfá)

1．氧化磷酸化脫偶聯再灌注線粒體損傷氧化磷酸化脫偶聯ATP↓2．高能磷酸化合物缺乏再灌注腺苷、肌苷、次黃嘌呤等被沖掉高能磷酸化合物的底物↓第三十六頁，共四十七頁。整理課件Ischemia-ReperfusionInjuryinVitalOrgans第三節(jié)主要器官缺血-再灌注(guànzhù)損傷Ischemia-reperfusioninjuryinbrainIschemia-reperfusioninjuryinlungIschemia-reperfusioninjuryinotherorgansIschemia-reperfusioninjuryinheart第三十七頁，共四十七頁。整理課件（一）發(fā)病機制（Pathogenesis）缺血-再灌注損傷主要機制：氧自由基↑↑、鈣超載。一、心臟缺血-再灌注損傷

（Ischemia-reperfusioninjuryinheart）【鈣超載引起心肌損傷】▲超載Ca2+以磷酸鈣的形式沉積和損傷線粒體；▲超載Ca2+導致肌原纖維攣縮，加速能量消耗和肌纖維膜破裂；▲激活鈣依賴性降解酶，損傷細胞膜；▲Ca2+促進血小板粘附、聚集、釋放等反應，促進血栓形成。第三十八頁，共四十七頁。整理課件（二）對心肌電活動的影響（Reperfusionarrhythmia）患者主要以室性心動過速和心室顫動為主。■發(fā)生機制（Pathogenesis）▲ROS、鈣超載Em負值變小、電位震蕩、早期后除極等▲再灌注GA流失心肌細胞自律性↑▲心肌損傷、ATP↓KATP鉀通道激活心律失常■心電圖變化（ChangeofECG）▲缺血：ST段抬高，R波振幅增加?！俟嘧p傷：R波振幅迅速降低，ST段高度(gāodù)恢復到原水平，

Q波很快出現，由竇性心律轉變?yōu)樾氖翌潉印５谌彭?，共四十七頁。整理課件（三）心功能的影響（Heartfunctionalchanges）主要(zhǔyào)表現為心肌舒縮功能下降（心肌頓抑）■心肌頓抑（Myocardialstunning）心肌經短暫缺血并恢復供血后，在一段較長時間內處于“低功能狀態(tài)”，常需數小時或數天才可恢復正常功能的現象?！霭l(fā)生機制（Pathogenesis）ROS、鈣超載、能量代謝障礙等心肌細胞水腫、僵硬度↑心室內最大變化速率↓心肌舒縮功能↓心輸出量↓第四十頁，共四十七頁。整理課件（五）心肌超微結構變化（Alterationsofmyocardiumultrastructure）

基底膜缺失、肌原纖維結構(jiégòu)破壞、心內膜下出血性梗死等。（四）心肌能量代謝變化（Alterationsofmyocardiummetabolism）TheenergymetabolismmainlyfocusonthegenerationandutilizationofATPinmyocardium.Innormallytheischemicinjuryshouldrelieveafterreperfusionrecover.Itisrevealedthatthehigh-energyphosphatesstoredinheartdonotincreasefollowedbyreperfusion,insteadofdepletefurther.ThatmeansthegenerationofATPislowerbecausethemitochondriadamagedbyoxygenfreeradicalsandcalciumoverload.第四十一頁，共四十七頁。整理課件表比較(bǐjiào)心肌缺血損傷和再灌注損傷第四十二頁，共四十七頁。