帕金森病研究進(jìn)展

帕金森病

-21世紀(jì)僅次于心腦血管疾病和腫瘤(zhǒngliú)的致殘性疾病

第一頁，共六十六頁。精選ppt帕金森病--揮之不去的夢魘(mèngyǎn)他的鐵拳讓地球顫抖帕金森病卻讓他顫抖“帕金森病同其他(qítā)疾病不同，沒有人會感到痛苦，只是讓你感覺到無法控制的顫抖”

----拳王阿里第二頁，共六十六頁。精選ppt導(dǎo)言(dǎoyán)

帕金森?。≒arkinsonism，PD)是一種中老年常見的運(yùn)動障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫，運(yùn)動遲緩，肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常等。自從1817年英國醫(yī)生JamesParkinson首先描述起，到現(xiàn)在已經(jīng)經(jīng)歷了四次認(rèn)識上的飛躍，但科研工作者對它的研究一直是醫(yī)學(xué)界的熱點。近年(jìnnián)，PD研究的進(jìn)展體現(xiàn)在基礎(chǔ)和臨床等多個方面，有著許多突破性的成就。第三頁，共六十六頁。精選ppt四次認(rèn)識(rènshi)上的飛躍第一次：帕金森醫(yī)生對該病的細(xì)致觀察和描述；第二次：認(rèn)識到中腦，黑質(zhì)細(xì)胞變性和紋狀體多巴胺減少是產(chǎn)生PD癥狀(zhèngzhuàng)的主要原因，并導(dǎo)致了應(yīng)用左旋多巴治療PD的新紀(jì)元；第三次：Lang-ston等醫(yī)生發(fā)現(xiàn)人工合成的神經(jīng)毒物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6－四氫吡啶（MPTP）產(chǎn)生帕金森癥，為尋找環(huán)境致病因子打開局面；第四次：20世紀(jì)90年代中期相繼發(fā)現(xiàn)了一些與PD相關(guān)的基因突變，掀起了基因致病因子在PD發(fā)生中作用的研究熱潮。第四頁，共六十六頁。精選ppt

基礎(chǔ)研究進(jìn)展

病理生化病因及發(fā)病機(jī)制

動物模型臨床研究進(jìn)展

臨床表現(xiàn)

藥物(yàowù)及外科治療

基因治療第五頁，共六十六頁。精選ppt

PD狀態(tài)下，黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元變性，進(jìn)而導(dǎo)致紋狀體中DA水平降低,進(jìn)一步引起整個基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能的改變：黑質(zhì)內(nèi)殘留的多巴胺能神經(jīng)元胞體內(nèi)出現(xiàn)特征性的“路易小體”。紋狀體內(nèi)D1和D2受體出現(xiàn)超敏現(xiàn)象，且密度增加(zēngjiā)!。藍(lán)斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元的大量喪失，導(dǎo)致黑質(zhì)、伏隔核、下丘腦和邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)NA含量明顯減少。PD患者腦中殼核、蒼白球等組織中5羥色胺(5-HT)含量也減少。第六頁，共六十六頁。精選ppt1.氧化應(yīng)激反應(yīng)

2.谷氨酸毒性

3.線粒體功能缺陷4.細(xì)胞凋亡(diāowánɡ)

5.遺傳因素

※第七頁，共六十六頁。精選ppt20世紀(jì)60年代，利血平動物模型，6-OHDA模型20世紀(jì)70年代，旋轉(zhuǎn)模型20世紀(jì)80年代，MPTP模型20世紀(jì)90年代，實驗性免疫介導(dǎo)的黑質(zhì)損傷模型21世紀(jì)，根據(jù)研究(yánjiū)的目的及方法，選用不同的動物模型進(jìn)行研究(yánjiū)第八頁，共六十六頁。精選ppt魚藤酮鼠模型(móxíng)第九頁，共六十六頁。精選pptMPTP模型(móxíng)※第十頁，共六十六頁。精選ppt臨床表現(xiàn)--一般(yībān)特點多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者;起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇;癥狀常自一側(cè)上肢(shàngzhī)開始---波及同側(cè)下肢--對側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(65%~70%);25%~30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時開始者極少見第十一頁，共六十六頁。精選ppt主要(zhǔyào)臨床表現(xiàn)主要癥狀靜止性震顫(zhènchàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動遲緩姿勢步態(tài)異常初發(fā)癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動遲緩(10%)第十二頁，共六十六頁。精選ppt小寫(xiǎoxiě)癥(micrographia屈曲(qūqǔ)體姿第十三頁，共六十六頁。精選ppt傳統(tǒng)(chuántǒng)的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)

運(yùn)動(yùndòng)減慢，加下列三項中的1項靜止性震顫，4~6Hz強(qiáng)直：通常是鉛管樣或齒輪樣，存在于肢體、頸部、或軀干等姿勢不穩(wěn)：排除視覺性、小腦性、深感覺性排除帕金森綜合癥：必要時可以結(jié)合左旋多巴實驗/阿樸嗎啡實驗。影像學(xué)診斷：腦部MRI、CT檢查排除其它疾病，SPECT及PET等檢查能夠較特異性確診PD。第十四頁，共六十六頁。精選ppt帕金森病的診斷(zhěnduàn)標(biāo)準(zhǔn)至少具有下列中兩項:

靜止性震顫；運(yùn)動遲緩；齒輪樣肌強(qiáng)直；姿勢反射障礙.

但至少包括前2項其中(qízhōng)之一.沒有繼發(fā)性因素:

如藥物,代謝性等確診只能靠病理：黑質(zhì)色素細(xì)胞的缺失和路易氏體，及蒼白小體等第十五頁，共六十六頁。精選ppt※第十六頁，共六十六頁。精選ppt1.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會原發(fā)性PD治療的建議（1998年）中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-2382.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙與帕金森病學(xué)組帕金森病治療指南中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-4523.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙與帕金森病學(xué)組中國(zhōnɡɡuó)帕金森病治療指南（第二版）中華神經(jīng)科雜志，2009，39：352-355第十七頁，共六十六頁。精選ppt帕金森病的治療(zhìliáo)目標(biāo)第一(dìyī)目標(biāo):恢復(fù)工作能力第二目標(biāo):恢復(fù)生活自理能力第三目標(biāo):減輕痛苦第十八頁，共六十六頁。精選ppt帕金森病治療(zhìliáo)原則一、綜合治療藥物治療手術(shù)治療康復(fù)治療心理治療(xīnlǐzhìliáo)二、用藥原則“劑量滴定”“細(xì)水長流、不求全效”“最小劑量達(dá)到滿意效果”;個體化原則第十九頁，共六十六頁。精選pptPD藥物治療非藥物治療教育支持鍛煉營養(yǎng)

神經(jīng)保護(hù)（？Selegiline)觀察功能損害無有多巴胺受體激動劑左旋多巴多巴胺受體激動劑+左旋多巴（+/-COMTI）

如果不好，加COMTI運(yùn)動波動的藥物調(diào)節(jié)藥物不能控制可選擇手術(shù)帕金森病治療程序認(rèn)知損害有無MAOBI、安坦金剛烷安胺<65歲<65歲>65歲第二十頁，共六十六頁。精選ppt藥物(yàowù)治療第二十一頁，共六十六頁。精選ppt早期(zǎoqī)PD的治療何時開始用藥:疾病早期若病情未影響患者的生活和工作能力，應(yīng)鼓勵患者堅持工作，參與社會活動和醫(yī)學(xué)體療，可暫緩給予癥狀性治療(zhìliáo)用藥;若疾病影響患者的日常生活和工作能力，則應(yīng)開始癥狀性治療。盡量推遲左旋多巴的治療——減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對神經(jīng)細(xì)胞的損害，而產(chǎn)生長期的運(yùn)動并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。第二十二頁，共六十六頁。精選ppt多數(shù)(duōshù)醫(yī)生的選擇：

在病人發(fā)生運(yùn)動功能障礙時給藥。功能障礙的含義（應(yīng)個體化）：癥狀影響的是優(yōu)勢手還是非優(yōu)勢手癥狀影響就業(yè)或工作(gōngzuò)能力少動癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢障礙者病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)第二十三頁，共六十六頁。精選ppt第二十四頁，共六十六頁。精選ppt早期(zǎoqī)PD的治療首選用藥原則1、<65歲的患者且不伴智能減退可選擇:①非麥角類DR激動劑;②MAO-B抑制劑或加用維生素E;③金剛脘胺，若震顫明顯而其他抗PD藥物(yàowù)效果不佳則可選用抗膽堿能藥;④復(fù)方左旋多巴+兒茶酚氨·氧位·甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，即Stalevo;⑤復(fù)方左旋多巴一般在①、②、③方案治療效果不佳時加用。第二十五頁，共六十六頁。精選ppt早期(zǎoqī)PD的治療首選藥物(yàowù)并非完全按照以上順序，需根據(jù)患者的不同情況，選擇不同方案。若由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價格的藥物，則可首選③方案；若因特殊工作之需力求顯著改善運(yùn)動癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退則可首選④或⑤方案，或可小劑量應(yīng)用①、②或③方案，同時小劑量合用⑤方案。第二十六頁，共六十六頁。精選ppt2、大于65歲的患者或伴智能(zhìnénɡ)減退：首選復(fù)方左旋多巴，必要時可加用DR激動劑、MAO-B或COMT抑制劑。苯海索因有較多副作用盡可能不要用，尤其老年男性患者，除非有嚴(yán)重震顫井明顯影響患者的日常生活能力。早期(zǎoqī)PD的治療第二十七頁，共六十六頁。精選ppt神經(jīng)(shénjīng)保護(hù)治療目的：是延緩疾病的發(fā)展,改善患者(huànzhě)的癥狀。原則：PD一旦被診斷就應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治療措施：單胺氧化酶B型抑制劑司來吉蘭多巴胺受體(DR)激動劑輔酶Q10第二十八頁，共六十六頁。精選ppt抗膽堿能藥

震顫明顯(míngxiǎn)、年齡較輕患者，震顫和強(qiáng)直有一定效果，運(yùn)動遲緩療效較差。常用：安坦(artane)：1-2mg，3次/d口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者幻覺、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用第二十九頁，共六十六頁。精選ppt金剛烷胺用法50-100mg，2-3次/d。對少動、強(qiáng)直、震顫均有改善(gǎishàn)作用，對伴異動癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲痛、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。第三十頁，共六十六頁。精選ppt左旋多巴制劑-帕金森病的希望(xīwàng)與畏懼“左旋多巴是治療(zhìliáo)藥物的“金標(biāo)準(zhǔn)”；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，……它開辟了帕金森病治療的新時代”“但很快人們(rénmen)發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療帕金森病的“蜜月期”是短暫的，而隨后而至的副作用是令人畏懼的”----王新德《帕金森病》

瑞典科學(xué)家ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎第三十一頁，共六十六頁。精選ppt復(fù)方(fùfāng)左旋多巴制劑對各期病人均有效，對運(yùn)動遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對震顫亦有效左旋多巴+芐絲肼=美多芭、HBS控釋劑、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧(Sinemet)

普通劑型：美多芭；控釋劑：HBS、息寧；彌散(mísàn)型制劑或水劑：美多芭快

第三十二頁，共六十六頁。精選ppt復(fù)方(fùfāng)左旋多巴美多芭標(biāo)準(zhǔn)片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開始(kāishǐ)漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日息寧控釋片（50/200）相對藥效時間較長多用于癥狀波動的晚期PD

患者以增加“開期”生物利用(lìyòng)度較低，只相當(dāng)

于美多芭的70%第三十三頁，共六十六頁。精選pptDA受體激動劑地位：DR激動劑為首選藥物,尤其對早期年輕患者。理由：長半衰期制劑避免對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，可預(yù)防或減少運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生應(yīng)用原則：從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)(chūxiàn)不良反應(yīng)為止第三十四頁，共六十六頁。精選pptDA受體激動劑副作用與復(fù)方左旋多巴相似癥狀波動與異動癥發(fā)生率低體位性低血壓與精神癥狀發(fā)生率高麥角類：心臟(xīnzàng)瓣膜病、肺胸膜纖維化第三十五頁，共六十六頁。精選pptDA受體激動劑

麥角類溴隱亭(bromocriptine)培高利特(pergolide，協(xié)良行)α-二氫麥角隱亭(Cripar)

麥角乙脲(lisuride)卡麥角林(cabergoline)非麥角類吡貝地爾緩釋劑(piribedil，泰舒達(dá)）普拉克索(pramipexole，森福羅）羅匹尼羅(ropinirole)阿樸嗎啡(mafēi)(APOKYN，Apomorphine)：針劑羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠透皮貼劑第三十六頁，共六十六頁。精選pptDA受體激動劑

非麥角類吡貝地爾緩釋劑（piribedil，泰舒達(dá)）第一周50mg/d或25mg每日2次第二周50mg每日2次有效劑量(jìliàng)150mg/d，分3次服用最大劑量250mg/d

第三十七頁，共六十六頁。精選pptDA受體激動劑

非麥角類普拉克索（pramipexole，森福羅）

初始劑量0.125mg，3次/d（易產(chǎn)生(chǎnshēng)副作用患者減少為1-2次/d每周增加0.125mg，3次/d有效劑量，3次/d最大劑量4.5mg/d

第三十八頁，共六十六頁。精選pptDA受體激動劑

麥角(màijiǎo)類α-二氫麥角隱亭初始劑量2.5mg，2次/d

每隔5d增加2.5mg，分次服用有效劑量30-50mg/d，3次/d第三十九頁，共六十六頁。精選pptMAO－B抑制劑國內(nèi)有司來吉蘭，用法為2.5～5mg，每日2次，應(yīng)早、中午服用，勿在傍晚應(yīng)用，以免(yǐmiǎn)引起失眠。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。國內(nèi)尚未上市的藥物有拉扎貝胺(lazabemide)和雷沙吉蘭(rasagiline)。第四十頁，共六十六頁。精選pptCOMT抑制劑恩托卡朋(entacapone，珂丹)

每次100～200mg，隨左旋多巴制劑同時服用，每日最多1600mg；須與復(fù)方左旋多巴合用(héyòng),單用無效。不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。

托卡朋(tolcapone)

每次100～200mg，每日3次口服，有可能導(dǎo)致肝功能損害，故須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。第四十一頁，共六十六頁。精選ppt通過雙重抑制,減少了左旋多巴在外周的代謝，顯著地增加進(jìn)入大腦的左旋多巴,降低30-50%的血漿變異

延長(yáncháng)左旋多巴半衰期，升高左旋多巴濃度，獲得持續(xù)穩(wěn)定的多巴胺能刺激作用Gordinetal.2002酶抑制作用機(jī)理(jīlǐ)第四十二頁，共六十六頁。精選ppt中期(zhōngqī)PD治療

在早期階段首選DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者(huànzhě)＋復(fù)方左旋多巴治療;首選低劑量復(fù)方左旋多巴＋加大劑量或＋DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺，或COMT抑制劑。第四十三頁，共六十六頁。精選ppt晚期帕金森病的治療

改善運(yùn)動(yùndòng)癥狀

治療運(yùn)動并發(fā)癥

治療非運(yùn)動癥狀

第四十四頁，共六十六頁。精選pptPD晚期(wǎnqī)主要運(yùn)動并發(fā)癥癥狀波動：劑末現(xiàn)象、“開-關(guān)”現(xiàn)象異動(yìdònɡ)癥（運(yùn)動障礙）：劑峰異動癥、雙相異動癥、肌張力障礙第四十五頁，共六十六頁。精選ppt運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生(fāshēng)機(jī)制

多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激“脈沖樣”的間斷給藥模式—短半衰期制劑L-dopa制劑疾病的進(jìn)展加重：①黑質(zhì)神經(jīng)元減少，對L-dopa緩沖能力(nénglì)減低，血漿濃度波動，加重多巴胺受體“脈沖樣”刺激②多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激，致突觸可塑性改變、基因和蛋白表達(dá)失調(diào)、基底核輸出神經(jīng)元放電模式改變第四十六頁，共六十六頁。精選ppt運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生(fāshēng)機(jī)制

多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激過去關(guān)注最多的是多巴胺血漿(xuèjiāng)濃度“脈沖樣”波動中的劑峰近年發(fā)現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生與其反復(fù)出現(xiàn)的“谷底”有關(guān)第四十七頁，共六十六頁。精選pptIncreasingthedoseofconventionallevodopadoesnotpreventdeeptroughsPlasmalevodopatroughsH?nninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16):S87Levodopa/carbidopa;

100/25mg;

four-timesdaily,3.5hourly(n=10)

Levodopa/carbidopa;

150/37.5mg;

four-timesdaily,3.5hourly(n=10)Time(hours)Meanplasmalevodopa

concentration(ng/mL)02668101214160500100015002000402468101214160500100015002000第四十八頁，共六十六頁。精選pptIncreasingdosefrequencyofconventionallevodopadoesnotaddresstheproblemofdeeptroughsLevodopa/carbidopa

100/25mg;

four-timesdaily,3.5hourly(n=10)Levodopa/carbidopa

100/25mg;

five-timesdaily,3hourly(n=9)Time(hours)Meanplasmalevodopaconcentration(ng/mL)Plasmalevodopatroughs

H?nninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16);S870246810121416050010001500200002481012141605001000150020006第四十九頁，共六十六頁。精選pptControlled-releaselevodopadoesnotavoiddeeptroughsorpreventmotorcomplicationsStocchi.ExpertOpinPharmacother2006;7(10):1399Plasmalevodopa

concentration(ng/mL)200mgTime(hours)1917151311972000150010005000DelayedON-timeduetoerraticabsorption

TroughProbabilityofdevelopingmotorcomplicationsafter5yearsoflevodopatherapyProbabilityTreatment25201550ImmediatereleaseControlledrelease1021.820.6p=NSNS=non-significantKolleretal.Neurology1999;53(5):1012第五十頁，共六十六頁。精選pptOrallevodopaL-dopainfusionPlasmalevodopa

concentration(ng/mL)01000200030004000500041061282Time(hours)Enteralinfusionreversesmotorcomplicationsbyavoidingdeeptroughsinplasmalevodopalevels0OFF-time

(hours/day)Dyskinesiascore

(AIMS)123456789*p<0.001AIMS=AbnormalInvoluntaryMovementScore**DeeptroughsinplasmaL-dopaStocchietal.ArchNeurol2005;62(6):905After6months’treatment(n=6)L-dopamethylesterinfusion250mg/ml

12hsatinitialrateof125mg/h(n=1)第五十一頁，共六十六頁。精選pptAvoidingdeeptroughsiskeytoavoidingmotorcomplicationsLevodopainfusionversusconventionallevodopa:Significantlyhighertroughlevels(minimumplasmalevodopaconcentrations[Cmin]),bioavailability(areaunderthecurve)andmaximumplasmalevodopaconcentrations(Cmax)Stocchietal.ArchNeurol2005;62(6):905

Plasmalevodopa

concentrationTimeMinimumthresholdSmoothplasmalevodopalevelsmaynot

beasimportantasmaintainingplasmalevels

aboveaminimumthresholdOrallevodopaLevodopainfusionDeeptroughsinplasmalevodopaL-dopainfusionOrallevodopa第五十二頁，共六十六頁。精選ppt對策Avoidingpulsatilestimulationofthedopaminereceptors持續(xù)的多巴胺能刺激（CDS）概念方法有多種實用性強(qiáng)、效果佳的方法為選用多巴胺受體激動劑首選DR激動劑，尤其初期年輕患者（歐美(ōuměi)治療指南首選、中國推薦首選）第五十三頁，共六十六頁。精選pptDA受體激動劑

主要理由(lǐyóu)：長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖樣”刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生第五十四頁，共六十六頁。精選pptDA受體激動劑常用(chánɡyònɡ)多巴胺受體激動劑的半衰期比較藥物T1/2（hrs)溴隱亭3-8甲基多巴肼/左旋多巴1-1.5培高利特7-16普拉克索8-12羅匹尼羅6-8吡貝地爾21第五十五頁，共六十六頁。精選ppt運(yùn)動(yùndòng)并發(fā)癥治療癥狀波動(bōdòng)的治療癥狀波動的處理(chǔlǐ)原則第五十六頁，共六十六頁。精選ppt

運(yùn)動(yùndòng)并發(fā)癥治療第五十七頁，共六十六頁。