新藥研發(fā)技術(shù)前沿

關(guān)于新藥研發(fā)技術(shù)前沿第1頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三檢測(cè)把未知信號(hào)或者現(xiàn)象與已知信號(hào)（多用電信號(hào)）相關(guān)聯(lián)，尤其是尋找到線性關(guān)聯(lián)部分，用以對(duì)未知信號(hào)的計(jì)量。第2頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三FPLC全稱為快速蛋白液相色譜（Fastproteinliquidchromatography），其原理與高效液相色譜理論類似，是由經(jīng)典的液體柱層析引入氣相色譜理論，并且對(duì)相體進(jìn)行了改革，配用高壓輸液泵，采用高靈敏檢測(cè)器、梯度洗脫裝置、自動(dòng)收集裝置和微機(jī)等發(fā)展起來的現(xiàn)代液相色譜。

FPLC是專門用來分離蛋白質(zhì)、多肽及多核苷酸的系統(tǒng)，是HPLC近年來的一項(xiàng)重要革新，它不但保持了HPLC的快速、高分辨率等特性，而且還具有柱容量大、回收效率高及不易使生物大分子失活等特性。因此在近年來在分離蛋白質(zhì)、多肽及寡核苷酸等方面得到了廣泛應(yīng)用

第3頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三非損傷微測(cè)技術(shù)（Non-invasiveMicro-testTechnique,NMT）或稱無損微測(cè)技術(shù)，是一種選擇性離子和分子檢測(cè)技術(shù)，誕生于1990年[1]。非損傷微測(cè)技術(shù)因其獨(dú)有的測(cè)量方式逐漸應(yīng)用到生命科學(xué)的諸多領(lǐng)域。非損傷微測(cè)技術(shù)是由電腦自動(dòng)控制離子和分子選擇性微電極，在不接觸活體樣品的情況下，獲得進(jìn)出樣品的各種離子和分子濃度、流速及其三維運(yùn)動(dòng)方向的信息。目前，非損傷微測(cè)技術(shù)可以測(cè)量H+，Ca2+，K+，NH4+，Al3+，Na+，Cd2+，NO3-，Cl-及O2，CO2，NO，氨基酸等五十多種離子和分子，為獲得生物樣品離子和分子信息提供了良好的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)[2，3]。被測(cè)樣品可以是單細(xì)胞、細(xì)胞層、組織、器官甚至整個(gè)生物體。測(cè)量方便、快捷、三維和實(shí)時(shí)，對(duì)樣品不會(huì)產(chǎn)生任何傷害，從而獲得其他技術(shù)難以測(cè)到的生理特征和生命活動(dòng)規(guī)律，在理論研究和應(yīng)用領(lǐng)域方面產(chǎn)生前所未有的重大突破。第4頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三高通量分析

隨著生命科學(xué)領(lǐng)域的研究者對(duì)于自動(dòng)化檢測(cè)和高通量篩查提出了越來越高的要求，能夠自動(dòng)進(jìn)行高通量檢測(cè)的流式細(xì)胞系統(tǒng)也應(yīng)運(yùn)而生。專業(yè)流式細(xì)胞儀生產(chǎn)廠家BD開發(fā)的FACSArray生物分析儀就是一個(gè)典型的例子。樣本采集的速度達(dá)到15000個(gè)/秒，尤其適用于高通量篩選。FACSArray生物分析儀不僅可以應(yīng)用于傳統(tǒng)的流式細(xì)胞分析領(lǐng)域，而且還可以和BD公司開發(fā)的CBA技術(shù)（CytometricBeadArray）結(jié)合，用于多重蛋白檢測(cè)。

第5頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三藥理毒理新的模型。主要有基因敲除或基因嵌入模型篩選特定基因相關(guān)疾病。另外還有模式生物，如用線蟲觀察凋亡，果蠅觀察遺傳，裸鼠觀察腫瘤。計(jì)算毒理學(xué)，依據(jù)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)（定量）構(gòu)效關(guān)系。第6頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三

左圖：GSNO濃度與NO產(chǎn)生的線性相關(guān)性右圖：血管腔內(nèi)納米金顆粒誘導(dǎo)產(chǎn)生NO的示意圖J.Am.Chem.Soc.2009,131,40-41第7頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三熱點(diǎn)目前，有400種抗癌藥物正在對(duì)志愿者進(jìn)行試驗(yàn)，這些藥物的治療目標(biāo)既有結(jié)腸癌、乳腺癌和肺癌等常見癌癥，也有像遺傳性甲狀腺瘤或骨髓纖維瘤這樣的罕見病。許多藥物都是攻擊一種被稱為胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）的細(xì)胞受體。第8頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三藥劑新的輔料一些輔料如膽酸鈉、HP-CD、

丙二醇、聚乙二醇400等，可以促進(jìn)難溶性藥物的口服吸收；很多輔料如可以顯著抑制P-GP的外排作用，提高藥物的吸收。此外，很多藥用輔料對(duì)注射劑的藥物動(dòng)力學(xué)也有很大影響，如環(huán)糊精可以和體內(nèi)脂質(zhì)如脂蛋白、膽固醇相互作用，它與藥物的結(jié)合及水中的釋放對(duì)藥物血液藥物動(dòng)力學(xué)影響較大。同時(shí)，更值得注意的是，一些藥用輔料還具有輔助治療作用，例如油酸、-亞麻酸可以抑制乳癌基因Her-2/neu的表達(dá)，因此，油酸用在賀賽?。℉erceptin）的配方中，木糖醇可用在牙科中。第9頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三藥物傳輸系統(tǒng)緩釋控釋這使得吸收、等方面提高。靶向技術(shù)納米金微粒，銀微粒與HIV-I病毒的作用。研究人員在北卡羅萊納州立大學(xué)成功地修改一個(gè)共同的植物病毒藥物只能提供特定細(xì)胞在人體內(nèi)，而不會(huì)影響到周圍組織。這些微小的“智能炸彈”，每一個(gè)幾千倍小于頭發(fā)絲粗細(xì)的，可能導(dǎo)致更有效的化療與大大減少，甚至消除副作用。第10頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三納米醫(yī)學(xué)（Nanomedicine）CytImmune納米金顆粒運(yùn)載腫瘤藥物NucrystAntimicrobialwounddressingsusingsilvernanocrystalsNanobiotix

納米微粒與X線結(jié)合殺死腫瘤細(xì)胞Oxonica

納米微粒發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志（靶標(biāo)）Nanotherapeutics

納米微粒載藥系統(tǒng)（口服，吸入等）NanoBioNanoemulsionsfornasaldeliverytofightviruses(suchasthefluandcolds)andbacteriaBioDeliverySciencesOraldrugdeliveryofdrugsencapuslatedinananocrystallinestructurecalledacochleateNanoBioMagnetics

（納米微粒）磁性反應(yīng)用藥物靶向治療Z-MedicaMedicalgauzecontainingaluminosilicatenanoparticleswhichhelpboodclotfasterinopenwounds.第11頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三第12頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三第13頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三計(jì)算機(jī)虛擬研發(fā)中科院上海藥物研究所沈建華等，研究人員針對(duì)高通量虛擬篩選（一種用計(jì)算機(jī)篩選活性化合物的技術(shù)）計(jì)算量和數(shù)據(jù)量大的特點(diǎn)，發(fā)展了藥物設(shè)計(jì)網(wǎng)格的各種關(guān)鍵技術(shù)，建立了“新藥研發(fā)應(yīng)用網(wǎng)格”技術(shù)平臺(tái)。目前，上海、北京和香港地區(qū)的多個(gè)超級(jí)計(jì)算機(jī)和計(jì)算機(jī)機(jī)群等計(jì)算資源已經(jīng)加入這一平臺(tái)，形成了超過每秒萬億次浮點(diǎn)運(yùn)算能力的應(yīng)用網(wǎng)格系統(tǒng)。上海藥物所將自己開發(fā)的高通量虛擬篩選軟件進(jìn)行了異機(jī)(不同型號(hào)的計(jì)算機(jī)之間)并行化，安裝在該技術(shù)平臺(tái)上。同時(shí)，在該平臺(tái)上安裝了含有120萬個(gè)化合物信息的數(shù)據(jù)庫(kù)和各類藥物靶標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。第14頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三芯片實(shí)驗(yàn)室微流控芯片已被廣泛用于提供小批量和流體連接，并有可能最終超越常規(guī)使用機(jī)器人自動(dòng)處理。第15頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三一個(gè)集成的微流體系統(tǒng)。（a）一個(gè)微恒化設(shè)備含有高密度芯片閥用于研究微生物生長(zhǎng)（b）示意圖:芯片實(shí)驗(yàn)室設(shè)備在微通道連接獨(dú)立的環(huán)形微井篩選候選藥物。（[Nature]（Whitesides，442：368-373）2006）。第16頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三中藥單體全國(guó)第一個(gè)中藥組分庫(kù)由天士力集團(tuán)建成。用６年的時(shí)間從２８２種藥材和１８?jìng)€(gè)中成藥制劑中制備出１０６６１個(gè)組分２３５個(gè)化合物，并正在著手研發(fā)４種新藥，主要用來治療糖尿病、心腦血管疾病、腦神經(jīng)疾病和失眠等。第17頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三創(chuàng)新工作室和進(jìn)程工廠。每個(gè)創(chuàng)新工作室負(fù)責(zé)計(jì)劃的發(fā)現(xiàn)。團(tuán)隊(duì)是多學(xué)科性和創(chuàng)造性為驅(qū)動(dòng)力。工廠的過程是流程驅(qū)動(dòng)的核心技術(shù)。他們負(fù)責(zé)的數(shù)據(jù)，以支持或拒絕假設(shè)所界定的創(chuàng)新工作室。第18頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三醫(yī)藥行業(yè)新的模式采用IP+CRO+VC（即知識(shí)產(chǎn)權(quán)、研發(fā)外包服務(wù)、風(fēng)險(xiǎn)投資相結(jié)合）的模式第19頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三基礎(chǔ)醫(yī)藥的基礎(chǔ)是生物學(xué)作用疾病發(fā)生的機(jī)制生命不可避免的新陳代謝壽命延長(zhǎng)本身即為醫(yī)藥提供了發(fā)展的平臺(tái)第20頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三前景在生物技術(shù)的飛速發(fā)展之下,從80年代基因重組技術(shù)開始，干細(xì)胞技術(shù)，多能干細(xì)胞誘導(dǎo)技術(shù)，疫苗技術(shù)。但這些50年之內(nèi)不可能取代藥物，藥物的使用量隨著人壽命的延長(zhǎng)增加。第21頁，講稿共23頁，2023年5月2日，星期三參考文獻(xiàn)Acasestudyofleandrugdiscovery:fromprojectdrivenresearchtoinnovationstudiosandprocessfactories.FredrikUllmanandRomanBoutellier.DrugDiscoveryTodayVolume13,Numbers11/12June2008.Theimpactofsystemsapproachesonbiologicalproblemsindrugdiscovery.Hood,L.,Perlmutter,R.M..Nat.Biotechnol.22(10),2004.Anewapproachfordrugdiscoveryfromglycobiologyandphage-displayedpeptidelibrarytechnology.TakaoTakiet.al.BiochimicaetBiophysicaActa1780(2008)497–503.Aroadmapfordrugdiscoveryanditstranslationtosmallmoleculeagentsinclinicaldevelopmentfortuberculosistreatment.H.D.HollisShowalter,WilliamA.Denny.Tuberculosis(2008)88Suppl.1