早發(fā)性癲癇性腦病與相關(guān)基因

關(guān)于早發(fā)性癲癇性腦病與相關(guān)基因第1頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三

1、MecP2：(methyl-CpGbindingprotein2)甲基化CpG結(jié)合蛋白2

2、STXBP1:（sataxinbindingprotein1）突觸融合蛋白結(jié)合蛋白1

3、CDKL5:（cyclin-dependentkinaselike5）細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶樣-5

第2頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三

早發(fā)性癲癇性腦?。‥arly-onsetepilepticencephalopathiesEEEs）：EEEs是指在新生兒期或嬰兒期出現(xiàn)持續(xù)的癲性活動(dòng)，從而導(dǎo)致認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)全面發(fā)育落后、自閉癥等災(zāi)難性的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。近年研究顯示基因的突變與本病發(fā)生密切相關(guān)。上述相關(guān)癲癇綜合征均病因不明確，STXBP1、CDKL5等被認(rèn)為與病因不明的上述癲癇綜合征有關(guān)。

第3頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三而mecp2突變導(dǎo)致Rett綜合征是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病，而沒(méi)有歸入EEEs。

第4頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三癲癇性腦病EEEsEMEDravetWestOhtaharaMMPEI第5頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三123MecP2CDKL5STXBP1第6頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三Mecp2功能DNA甲基化是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一個(gè)關(guān)鍵方式，具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活、調(diào)節(jié)染色體構(gòu)象、參與RNA剪切等多種功能，在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中起著重要的作用。MeCP2是神經(jīng)活動(dòng)的一個(gè)重要調(diào)控分子，可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)?？烧{(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶，而學(xué)習(xí)和記憶涉及到神經(jīng)元可塑性的改變，而普遍認(rèn)為藥物成癮是一種神經(jīng)元可塑性的紊亂，據(jù)此人們推斷MeCP2參與調(diào)節(jié)成癮。第7頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三Mecp2功能孤獨(dú)癥是一種發(fā)育性疾病，有些表型與Rett相似，故也認(rèn)為MecP2與孤獨(dú)癥有關(guān)。MeCP2是人類神經(jīng)發(fā)育性疾病的一個(gè)重要候選基因。第8頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三Rett綜合征MecP2藥物成癮相關(guān)疾病孤獨(dú)癥第9頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三Rett綜合征是一種x連鎖的神經(jīng)發(fā)育性遺傳病，主要累及女性，發(fā)病率為1／10000—1／15000。是位于染色體Xq28的MECP2基因異常所致。女性常見(jiàn)的散發(fā)性智力低下的主要原因之一。86%的Rett患兒該基因陽(yáng)性，另外14%患兒陰性。提示可能存在非編碼區(qū)突變，或有第二致病基因。第10頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三Rett綜合征而CDKL5突變是導(dǎo)致Rett的常見(jiàn)的第二致病基因，特別是不典型Rett。而CKLD5突變多見(jiàn)于嬰兒痙攣癥，因此常常見(jiàn)到嬰兒痙攣癥患兒會(huì)出現(xiàn)諸如Rett的手的刻板樣動(dòng)作、或孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)、頭圍增長(zhǎng)緩慢等。因此不難理解Rett與嬰兒痙攣征的臨床表現(xiàn)重疊。第11頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三孤獨(dú)癥與藥癮孤獨(dú)癥又稱自閉癥，起病于嬰幼兒時(shí)期。三大基本臨床特征：語(yǔ)言障礙、社交障礙和刻板狹隘的興趣，廣泛性發(fā)育障礙(pervasivedevelopmentaldisorder，PDD)。孤獨(dú)癥主要發(fā)生在男性中，男女比率為4∶1。多因素參與發(fā)病，但遺傳因素被認(rèn)為在孤獨(dú)癥的發(fā)病中占據(jù)重要地位。同卵雙生子共患孤獨(dú)癥的概率為60%~80%。第12頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三孤獨(dú)癥與藥癮異卵雙生子共患病概率為0%~5%，患者同胞患病概率為3%~5%。藥物成癮(drugaddiction)是一種以強(qiáng)迫性反復(fù)用藥為主要特征的慢性復(fù)發(fā)性腦病。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是首個(gè)公認(rèn)的受MeCP2調(diào)控的下游靶分子。它是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員之一。第13頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三孤獨(dú)癥與藥癮在脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，可維持胚胎神經(jīng)元的存活、分化、生長(zhǎng)、聯(lián)系和可塑性。研究表明，BDNF也參與了神經(jīng)元可塑性相關(guān)過(guò)程如記憶、學(xué)習(xí)及吸毒等。第14頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三123MecP2CDKL5STXBP1第15頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三CDKL5的功能CDKL5基因定位于染色體Xp22.13，編碼一個(gè)具有激酶活性的磷酸化蛋白。屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在N-端和C-端有一個(gè)保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)域，可以調(diào)節(jié)其激酶活性和核酸定位。突變區(qū)域和臨床表型的嚴(yán)重程度之間無(wú)相關(guān)性。第16頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三Rett綜合征CDKL5嬰兒痙攣癥相關(guān)疾病早期肌陣攣腦病第17頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)CDKL5突變多累及女孩，在典型的癲癇性腦病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)類似Rett綜合征的表現(xiàn)，如過(guò)度換氣、頭圍增長(zhǎng)減速。睡眠障礙、刻板動(dòng)作、嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)功能障礙、手的失用、脊柱側(cè)后凸畸形。臨床表現(xiàn)分三期：第18頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三030201反復(fù)驚厥肌張力低下間歇期EEG正常嬰兒痙攣EEG高度失律難治性強(qiáng)直肌陣攣癲癇第19頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三13MecP2CDKL5STXBP12第20頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三STXBP1的功能STXBP1基因定位于9q34.1，編碼STXBP1蛋白，這是一個(gè)進(jìn)化上非常保守的蛋白，在神經(jīng)元中表達(dá)。促進(jìn)囊泡的沉淀與膜融合，參與突觸囊泡循環(huán)。STXBP1蛋白在突觸囊泡釋放中發(fā)揮重要作用。STXBP1突變可導(dǎo)致大田原綜合征及嬰兒痙攣病。第21頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三第22頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三大田原綜合征STXBP1嬰兒痙攣癥*相關(guān)疾病OtsukaM，OguniH，LiangJS，etal.STXBP1mutationscausenotonlyOhtaharasyndromebutalsoWestsyndrome--resultofJapanesecohortstudy[J].Epilepsia，2010，51(12)：2449-2452第23頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三大田原綜合征患兒在嬰兒早期發(fā)病，臨床表現(xiàn)以難治性強(qiáng)直痙攣發(fā)作為主，發(fā)作間期EEG為爆發(fā)-抑制。Milh等*對(duì)頭顱MRI檢查無(wú)腦結(jié)構(gòu)異常的38例大田原綜合征患兒進(jìn)行了STXBP1基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)13%（5/38例）的患兒出現(xiàn)新發(fā)突變。同樣，Mignot等的研究中也有7%（2/29例）的不明原因EEEs患兒檢測(cè)到STXBP1新發(fā)突變。*MilhM，VilleneuveN，ChouchaneM，etal.EpilepticandnonepilepticfeaturesinpatientswithearlyonsetepilepticencephalopathyandSTXBP1mutations[J].Epilep