內(nèi)分泌藥理課件

2023/6/3011中國(guó)藥科大學(xué)生理心血管藥理教研室室李運(yùn)曼內(nèi)分泌藥理2023/6/3012第四十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical

hormones）屬甾體類化合物。分三類：①鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids）:醛固酮（aldosterone）等。②糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids,GCS

）:氫化可的松（皮質(zhì)醇,hydrocortisone）和可的松（cortisone）等。③性激素2023/6/3013第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥物一、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇（甾體，steroids)（圖45-1），構(gòu)效關(guān)系非常密切：①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持生理活性必需基團(tuán)；②糖皮質(zhì)激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③鹽皮質(zhì)激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯(lián)；④C1～2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng),水鹽代謝作用更弱。2023/6/3014糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素均為類固醇激素，它們之所以藥效不同，是由于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同所致。就糖皮質(zhì)激素而言，對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾或改進(jìn)，就可以使其藥效增強(qiáng)，并減輕副作用。由于糖皮質(zhì)激素的抗炎作用與對(duì)代謝的影響都是中介于同一糖皮質(zhì)激素受體，所以不能將其上述兩方面的作用分開。因此，將糖皮質(zhì)激素的抗炎作用與對(duì)代謝的影響分開是內(nèi)分泌藥理專家的一個(gè)研究課題。2023/6/3015腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)2023/6/3016二、體內(nèi)過程吸收部位：糖皮質(zhì)激素類藥物口服、注射、皮膚及眼結(jié)膜都可吸收。在血液中的存在形式：結(jié)合型和游離型。如氫化可的松：90%與血漿蛋白結(jié)合,其中80%與CBG(corticosteroidbindingglobulin,皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白),10%與白蛋白結(jié)合；10%為游離型。肝臟疾病時(shí)CBG和白蛋白合成障礙，腎臟疾病時(shí)蛋白質(zhì)從尿中丟失，使結(jié)合型減少，而游離型增多，故肝腎疾病時(shí)該類藥物作用會(huì)增強(qiáng)。并易發(fā)生不良反應(yīng)。2023/6/3017體內(nèi)轉(zhuǎn)化及代謝：可的松與潑尼松在肝臟分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍才能發(fā)揮作用，嚴(yán)重肝病時(shí)不易發(fā)生這種轉(zhuǎn)化，宜使用氫化可的松和潑尼松龍。

GCS在肝臟主要通過A環(huán)上4-5間的雙鍵還原而失去活性，肝功能減退者對(duì)A環(huán)還原作用減弱，可使t?延長(zhǎng)，而甲亢可使肝中還原酶活性增強(qiáng)，失活加速。t?縮短。排泄：糖皮質(zhì)激素的代謝產(chǎn)物大部分自尿排出，90%以上在48h內(nèi)出現(xiàn)于尿中，故測(cè)定尿中糖皮質(zhì)激素的代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-酮皮質(zhì)素可反應(yīng)腎上腺-垂體系統(tǒng)的功能。2023/6/3018三、藥理作用1.抗炎作用超生理劑量的GCS對(duì)各種原因如物理、化學(xué)、免疫等所致的炎癥及炎癥的不同階段均有強(qiáng)大的抗炎作用，包括以滲出為主的急性炎癥和以增生為主的慢性炎癥。抗炎機(jī)制如下:2023/6/30191）抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞因子（cytokine）在炎癥中的作用：促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附白細(xì)胞，進(jìn)而使其從血液滲出到炎性部位嗜中性白細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化使血管通透性增加刺激成纖維細(xì)胞增生刺激淋巴細(xì)胞增殖與分化2023/6/30110與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子白介素1(IL-1),3,4,5,6,8;腫瘤壞死因子α(TNFα);巨噬細(xì)胞集落因子(GM-CSF)等2023/6/30111GCS抗細(xì)胞因子的機(jī)制抑制細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄增加mRNA的斷裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF(巨噬細(xì)胞集落因子)等細(xì)胞因子合成減少;抑制某些細(xì)胞因子受體的合成;抑制一氧化氮合成酶的活性

GCS可抑制巨噬細(xì)胞中一氧化氮合成酶（NOsynthase，NOS）而發(fā)揮抗炎作用，因?yàn)楦鞣N細(xì)胞因子均可誘導(dǎo)NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血漿滲出、水腫形成及組織損傷，加重炎癥癥狀。

2023/6/301122）抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生炎癥介質(zhì):

白三烯（LT）：有較強(qiáng)的白細(xì)胞趨化作用增加血管壁通透性前列腺素（PG）：可引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng)。

GCS可通過增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及釋放而抑制白三烯（LT）、前列腺素（PG））的生成.脂皮素可抑制磷脂酶A2（PLA2）的活性，進(jìn)而抑制細(xì)胞膜釋放花生四烯酸而發(fā)揮作用。緩激肽：可引起血管舒張和致痛，

GCS可使血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的活性增加，進(jìn)而使緩激肽降解，產(chǎn)生抗炎作用。2023/6/301132.免疫抑制作用

超生理劑量的GCS對(duì)病理性免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用，特別是抑制免疫反應(yīng)的早期。抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理，抑制淋巴細(xì)胞的識(shí)別，阻斷淋巴母細(xì)胞的增生；加速淋巴細(xì)胞的破壞，使血中淋巴細(xì)胞迅速減少；抑制體液免疫，使抗體生成減少；消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。2023/6/301143.抗毒作用

細(xì)菌內(nèi)毒素能使人體發(fā)熱，而GCS不能中和細(xì)菌內(nèi)毒素，但能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受力，能迅速退熱，并緩解毒血癥狀?？墒箤?shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)內(nèi)毒素的致死量提高10倍以上。原因：GCS能穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源的釋放;抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)。2023/6/301154.抗休克作用超劑量的GCS具有抗休克作用，特別是用于感染性休克的治療。原因：①抗炎、抗免疫、抗毒（抗內(nèi)毒素）；②加強(qiáng)心臟收縮力和心輸出量；③降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使痙攣血管擴(kuò)張；④穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor，MDF）的形成，防止MDF所致的心肌收縮無力；2023/6/301165.對(duì)血液成分的影響GCS能刺激骨髓造血機(jī)能，使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加;大劑量可使血小板增多;并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；促使中性白細(xì)胞數(shù)增多，但卻降低其游走、吞噬、消化功能，因而減弱對(duì)炎癥區(qū)的浸潤(rùn)與吞噬活動(dòng);使血中淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞減少，使淋巴組織萎縮。2023/6/301176.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常。大劑量對(duì)兒童能致驚厥。7.消化系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化，但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。2023/6/30118四、作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素（GCS）與其靶細(xì)胞漿內(nèi)受體（G-R）相結(jié)合后影響基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮作用。G-R由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成。其C端與(glucocortids）GCS結(jié)合，其中央有兩個(gè)鋅指（zincfinger），各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸；其N端的功能區(qū)Tau1涉及與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化以及與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合.人的G-R的結(jié)合功能區(qū)中還有Tau2，它對(duì)受體進(jìn)入核內(nèi)有重要作用。（圖45-2）。2023/6/30119圖45-2皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖2023/6/30120未活化的G-R與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物相結(jié)合，該復(fù)合物含有兩個(gè)熱休克蛋白90（heatshock

protein

90，Hsp

90），其C端與受體相結(jié)合。一旦GCS與G-R結(jié)合，Hsp90被解離，則被活化的GCS-G-R復(fù)合物迅速進(jìn)入核內(nèi)，進(jìn)而與靶細(xì)胞基因的啟動(dòng)子（promoter）序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（glucocorticoidresponseelement，GRE）或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（negativeglucocorticoid

respones

element，nGRE）相結(jié)合，相應(yīng)地引起轉(zhuǎn)錄增加或減少，繼而通過mRNA影響介質(zhì)蛋白合成（圖45-3）。2023/6/30121圖45-3皮質(zhì)激素作用機(jī)制示意圖2023/6/30122五、臨床應(yīng)用1.替代療法：用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（包括腎上腺危象）、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后作替代療法。2.嚴(yán)重感染：用于嚴(yán)重感染并伴有明顯毒血癥者，如中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎等。目的是消除炎癥和過敏反應(yīng)，迅速緩解癥狀，以防止心、腦等重要器官的損害，使病人度過危險(xiǎn)期。但是，GCS無抗菌作用，并可減低機(jī)體的防御能力，因此，在用于嚴(yán)重感染時(shí)一定要與足量而有效的抗菌素合用。2023/6/301233.自身免疫性疾病及過敏性疾?。?）自身免疫性疾病風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡等，應(yīng)用皮質(zhì)激素后可緩解癥狀。一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應(yīng)。異體器官移植手術(shù)后所產(chǎn)生的排異反應(yīng)也可應(yīng)用皮質(zhì)激素。（2）過敏性疾病蕁麻疹、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等，應(yīng)以腎上腺受體激動(dòng)藥和抗組胺藥治療為主，皮質(zhì)激素為輔。2023/6/301244.抗休克治療對(duì)感染中毒性休克應(yīng)與抗菌素合用；對(duì)過敏性休克應(yīng)與腎上腺素（首選藥）合用，對(duì)心源性休克，須結(jié)合病因治療；對(duì)低血容量性休克應(yīng)補(bǔ)足體液及電解質(zhì)，如療效不明顯，可用超劑量GCS。5.血液病可用于急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復(fù)發(fā)。6.局部應(yīng)用對(duì)接觸性皮炎、濕疹等都有療效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟氫松。2023/6/30125

六、長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)

1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)：因物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、停藥后可自行消退。2）骨質(zhì)疏松：與其促進(jìn)骨基質(zhì)蛋白質(zhì)分解、抑制骨基質(zhì)蛋白質(zhì)合成及增加鈣、磷排泄有關(guān)。3）誘發(fā)或加重感染：因GCS抑制機(jī)體防御功能所致。4）誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰瘍:5）其他:欣快，激動(dòng)失眠；還可引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等。2023/6/30126復(fù)習(xí)與思考題1.敘述糖皮質(zhì)激素的藥理作用及抗炎機(jī)制.2.敘述糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng).3.敘述長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng).2023/6/30127第四十六章甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

第一節(jié)甲狀腺激素甲狀腺激素為碘化酪氨酸的衍化物，包括甲狀腺素（thyroxin，T4）和三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。一、藥理作用

1.維持生長(zhǎng)發(fā)育：甲狀腺激素為人體正常生長(zhǎng)發(fā)育所必需。

2.促進(jìn)代謝：甲狀腺激素能促進(jìn)物質(zhì)氧化，增加氧耗，提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多。2023/6/301283.神經(jīng)系統(tǒng)及心血管效應(yīng)呆小病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育發(fā)生障礙。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)過敏、急躁、震顫、心率加快、心輸出量增加等現(xiàn)象。因?yàn)榧谞钕偌に乜稍鰪?qiáng)心臟對(duì)兒茶酚胺的敏感性。二、臨床應(yīng)用主要用于甲減作替代治療。1.呆小病屬于原發(fā)性甲減，分為地方性和散發(fā)性兩種，前者是由于地方性缺碘所引起；后者原因：A.甲狀腺發(fā)育不全或缺如。B.甲狀腺激素合成酶異常。2023/6/30129重點(diǎn)放在預(yù)防和及早治療。2.粘液性水腫：甲減病情嚴(yán)重時(shí)均可出現(xiàn)粘液性水腫，后者主要病理改變?yōu)槠つw角化，真皮層、內(nèi)臟有粘多糖沉積，導(dǎo)致心臟、腦等重要器官細(xì)胞萎縮，進(jìn)而導(dǎo)致粘液性水腫昏迷。后者必須立即靜注大量L-T4（左旋甲狀腺素），待患者蘇醒后改為口服。3.單純性甲狀腺腫其治療取決于病因。由于缺碘所致者應(yīng)補(bǔ)碘。臨床上無明顯原因的可給予適量甲狀腺激素，以緩解甲狀腺組織代償性增生肥大。2023/6/30130四、不良反應(yīng)過量可引起心悸、手震顫、神經(jīng)過敏、失眠等甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)，在老人和心臟病患者中，可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞，宜用β受體阻斷藥對(duì)抗，并應(yīng)停用甲狀腺激素。

2023/6/30131第二節(jié)抗甲狀腺藥

硫脲類、碘和碘化物、放射性碘β受體阻斷藥。2023/6/30132一、硫脲類

硫脲類可分為二類：（1）硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶（2）咪唑類：甲巰咪唑(他巴唑)

卡比馬唑（甲亢平）（一）藥理作用及作用機(jī)制：1.作用：是通過抑制甲狀腺過氧化酶而抑制甲狀腺激素的合成，藥物本身則作為過氧化酶的底物而被碘化，使活化碘不能結(jié)合到甲狀腺球蛋白上。2023/6/30133對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效，須待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用藥2～3周甲亢癥狀開始減輕，1～3個(gè)月基礎(chǔ)代謝率才恢復(fù)正常。丙硫氧嘧啶還能抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3，能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可列為首選。有免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的生成，使血循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白（thyroid

stimulating

immunoglobulin

TSI）下降，因此,對(duì)甲亢患者除能控制高代謝癥狀外，對(duì)病因也有一定的治療作用。2023/6/30134長(zhǎng)期應(yīng)用，可使血清甲狀腺激素水平顯著下降，反饋增加TSH分泌而引起腺體增生，腺體增大、充血，重者可產(chǎn)生壓迫癥狀。（二）體內(nèi)過程：口服吸收迅速，生物利用度約為80%。2h達(dá)血藥高峰，結(jié)合型占75%，分布于全身各組織，以甲狀腺最多。易進(jìn)入乳汁和通過胎盤。故孕婦及乳母不宜服用。（三）應(yīng)用：1.甲亢的內(nèi)科治療（輕癥、或不易手術(shù)和放射性碘治療的中、重度病人）2.甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備：控制甲狀腺功能至正常。3.甲狀腺危象時(shí)作輔助治療。2023/6/30135（四）不良反應(yīng)1.搔癢、藥疹等過敏反應(yīng)，多數(shù)情況下不需停藥也可消失。

2.粒細(xì)胞缺乏癥。一般發(fā)生在治療后的2～3個(gè)月內(nèi)，故應(yīng)定期檢查血象，若用藥后出現(xiàn)咽痛或發(fā)熱，立即停藥則可恢復(fù)。特別要注意與甲亢本身所引起的白細(xì)胞總數(shù)偏低相區(qū)別。2023/6/30136二、碘及碘化物

(一）藥理作用及臨床應(yīng)用碘（iodine）和碘化物（iodide）是治療甲狀腺病最古老的藥物，不同劑量的碘化物對(duì)甲狀腺功能可產(chǎn)生不同的作用。小劑量的碘用于治療單純性甲狀腺腫：可在食鹽中按1/104～1/105的比例加入碘化鉀或碘化鈉可有效地防止發(fā)病。大劑量碘產(chǎn)生抗甲狀腺作用：1.抑制甲狀腺激素釋放，可能是抑制了蛋白水解酶的活性，使T3、T4不能和甲狀腺球蛋白解離所致。2.抑制甲狀腺激素的合成。大劑量碘的抗甲狀腺作用快而強(qiáng)。

2023/6/301373.抑制TSH的分泌拮抗TSH所致的甲狀腺腺體增生，血管增生減輕，質(zhì)地變韌，便于甲狀腺手術(shù)。但腺泡細(xì)胞對(duì)碘的攝取有一定的限度。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)I-達(dá)到一定濃度時(shí)，攝碘能力即下降。（二）不良反應(yīng)1.一般反應(yīng)：咽喉燒灼感、呼吸道刺激癥狀。2.過敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道水腫及嚴(yán)重喉頭水腫。3.誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：長(zhǎng)期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進(jìn)入乳汁并通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，故孕婦及乳母應(yīng)慎用。

2023/6/30138三、放射性碘

放射性碘：131I，其t1/2為8天。（一）藥理作用1.破壞甲狀腺實(shí)質(zhì)：利用甲狀腺高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取，并可產(chǎn)生β射線（占99%），在組織內(nèi)的射程僅約2mm，因此，其輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)，而很少波及周圍組織。2.用作甲狀腺攝碘功能的測(cè)定：131I還產(chǎn)生γ射線（占1%），可在體外測(cè)得，故可用于甲狀腺攝碘功能的測(cè)定。2023/6/30139（二）臨床應(yīng)用1.治療甲亢131I適用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)及硫脲類無效或過敏者，131I能使腺泡上皮破壞，萎縮、減少分泌。2.甲狀腺功能檢查小量131I可用于檢查甲狀腺功能。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，攝碘率高，否則相反。（三）不良反應(yīng)劑量過大易致甲減。（四）禁忌癥：20歲以下及孕婦、哺乳的婦女均不宜用，因?yàn)閮和瘜?duì)放射性碘敏感，卵巢是碘易積聚的部位，放射性碘可對(duì)遺傳產(chǎn)生不良影響。

2023/6/30140四、β受體阻斷藥

（一）藥理作用通過阻斷β受體的作用而改善甲亢的癥狀抑制外周T4脫碘成為T3。β受體阻斷藥不干擾硫脲類藥物對(duì)甲狀腺的作用，且作用迅速，對(duì)甲亢所致的心率加快，心收縮力增強(qiáng)很有效。減少甲狀腺激素的合成，但單用時(shí)其控制癥狀的作用有限。若與硫脲類藥物合用則療效迅速而顯著。2023/6/30141（二）臨床應(yīng)用1.控制甲亢的癥狀主要作為輔助治療，在硫脲類、放射性碘的療效還未出現(xiàn)之前用。臨床上常用選擇性較強(qiáng)的阿替洛爾與美多洛爾。2.甲狀腺切除術(shù)前準(zhǔn)備大劑量可使腺體不大不脆，有利于手術(shù)，服用10-14天即可進(jìn)行手術(shù)。（三）不良反應(yīng)對(duì)心血管和支氣管平滑肌的作用。2023/6/30142第四十七章降血糖藥第一節(jié)胰島素一、胰島素的分泌A細(xì)胞：胰高血糖素B細(xì)胞：胰島素D細(xì)胞：生長(zhǎng)抑素胰高血糖素分別可興奮B、D細(xì)胞胰島素可抑制A細(xì)胞生長(zhǎng)抑素分別可抑制A、B細(xì)胞2023/6/30143二、化學(xué)結(jié)構(gòu)：胰島素（insulin）由51個(gè)氨基酸組成，是一分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)，由兩條多肽鏈組成（A、B鏈），其間通過兩個(gè)二硫鍵相連,二硫鍵如被還原成巰基則喪失活性。藥用胰島素一般多由豬、牛胰腺提得。目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素，還可將豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素。2023/6/30144三、體內(nèi)過程

吸收途徑：口服無效，因易被消化酶破壞。所有胰島素制劑都必須注射，皮下注射吸收快，代謝快，t1/2為9～10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。因其分布于組織后，與組織結(jié)合而在其中發(fā)揮作用。代謝：主要在肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸也可被腎胰島素酶直接水解。嚴(yán)重肝腎功能不良者能影響其滅活。為延長(zhǎng)胰島素的作用時(shí)間，可制成中效及長(zhǎng)效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，使等電點(diǎn)提高到7.3，接近體液pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類制劑經(jīng)皮下及肌內(nèi)注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜注。2023/6/30145四、藥理作用1.糖代謝：降低血糖促進(jìn)糖的利用促進(jìn)糖原的合成和貯存抑制糖原分解和異生2.脂肪代謝促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。3.蛋白質(zhì)代謝胰島素可增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。4.使細(xì)胞內(nèi)K+濃度增加2023/6/30146五、作用機(jī)制

胰島素受體為四聚體，兩個(gè)α-亞單位位于質(zhì)膜外，含胰島素結(jié)合部位，兩個(gè)β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。機(jī)制1：胰島素與受體結(jié)合，可激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶，通過G蛋白激活磷脂酶C,水解膜上的磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2），生成IP3和DG。二者通過激活蛋白激酶C,后者使轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的蛋白酶磷酸化，從而加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。2023/6/30147機(jī)制2：認(rèn)為胰島素與α-亞單位結(jié)合，移入胞內(nèi)后可激活酪氨酸蛋白激酶，繼而催化受體蛋白自身及胞內(nèi)其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，啟動(dòng)了磷酸化的連鎖反應(yīng)（phosphorylation

cascade）。使轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的蛋白酶磷酸化（激活），從而加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。

Insulin可激活膜上的Na+-K+-ATP酶而使膜內(nèi)K+濃度增加。2023/6/30148圖36-1胰島素受體的基本結(jié)構(gòu)圖注：α、β=亞單位-S-S-=雙硫鍵=糖基化部位

胰島素與α-亞單位相結(jié)合；β-亞單位胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶圖36-1胰島素受體的基本結(jié)構(gòu)圖注：α、β=亞單位-S-S-=雙硫鍵=糖基化部位

胰島素與α-亞單位相結(jié)合；β-亞單位胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶圖47-1胰島素受體的基本結(jié)構(gòu)圖注：α、β:亞單位-S-S-:雙硫鍵

胰島素與α-亞單位相結(jié)合；β-亞單位胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶2023/6/30149六、臨床應(yīng)用①重癥糖尿?。↖DDM，I型）：唯一藥物；②Ⅱ型糖尿?。∟IDDM）經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者；③糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷；④合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。

2023/6/30150七、不良反應(yīng)

1.過敏反應(yīng)多數(shù)為使用牛胰島素所致，它作為異體蛋白進(jìn)入人體后可產(chǎn)生相應(yīng)抗體如IgE并引起過敏反應(yīng)。可用豬胰島素代替，因其與人胰島素較為接近。2.低血糖癥為胰島素過量所致，正規(guī)胰島素能迅速降低血糖，出現(xiàn)饑餓感、出汗、心跳加快等癥狀，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。長(zhǎng)效胰島素降血糖作用較慢，不出現(xiàn)上述癥狀，而以頭痛和精神情緒、運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)。2023/6/301513.胰島素耐受性急性耐受原因：由于并發(fā)感染、創(chuàng)傷、等應(yīng)激狀態(tài)所致。此時(shí)血中抗胰島素物質(zhì)增多，或因酮癥酸中毒時(shí)，血中大量游離脂肪酸和酮體的存在妨礙了葡萄糖的攝取和利用。慢性耐受的原因：1）體內(nèi)產(chǎn)生了抗胰島素受體抗體（AIRA），2）胰島素受體數(shù)量的變化，如高胰島素血癥時(shí)，靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目減少；3）靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。此時(shí)換用其他動(dòng)物胰島素或改用高純度胰島素，并適當(dāng)調(diào)整劑量常可有效。2023/6/30152第二節(jié)口服降血糖藥

常用的口服降血糖藥：包括磺酰脲類及雙胍類。一、磺酰脲類甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖寧）、氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glyburide，glibenclamide，優(yōu)降糖）格列吡嗪（glipizide，吡磺環(huán)已脲）格列齊特（gliclazipe，達(dá)美康）2023/6/30153（一）藥理作用及作用機(jī)制1.胰島B細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道[Ik(ATP)]，以及電壓依賴性的鈣通道。當(dāng)該類藥物與其受體相結(jié)合后，可抑制Ik(ATP)而阻止鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，使電壓依賴性鈣通道激活，使鈣內(nèi)流。胞內(nèi)鈣濃度增加導(dǎo)致胰島素的釋放,降低血糖;2.抑制胰高血糖素的分泌;3.提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性;4.增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力。2023/6/30154（二）體內(nèi)過程在胃腸道吸收迅速而完全；與血漿蛋白結(jié)合率很高；多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，并迅速?gòu)哪蛑信懦觥?/p>

2023/6/30155表47-1磺酰脲類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物給藥

途徑效強(qiáng)血漿蛋白

結(jié)合作用持續(xù)時(shí)間(h)t1/2代謝途徑排泄

(經(jīng)肝、腎)甲苯磺丁脲口服+＞90%4～63～5氧化95%氯磺丙脲口服+++＞90%6024～48不代謝90%格列本脲口服++++＞90%2410～16氧化50%格列吡嗪口服++++＞90%243～7