藥物化學(xué)-重點(diǎn)

緒論1.藥物是指用于預(yù)防、治療、診斷疾病，或?yàn)檎{(diào)節(jié)人體機(jī)能，并規(guī)定有明確的適應(yīng)證、用法、用量以及禁忌證的特殊化學(xué)物質(zhì)。2.藥物，無(wú)論是天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）、合成藥物和基因工程藥物，就其化學(xué)本質(zhì)而言都是一些化學(xué)元素組成的化學(xué)品3.藥物化學(xué)（medicinalchemistry）是建立在化學(xué)學(xué)科的基礎(chǔ)上，關(guān)于藥物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和確證，并在分子水平上研究藥物作用方式和作用機(jī)理的一門(mén)學(xué)科。藥物化學(xué)以化學(xué)藥物為研究對(duì)象，研究藥物的發(fā)現(xiàn)、分子間的相互作用及所引起的生物效應(yīng)。藥物化學(xué)是連接化學(xué)與生命科學(xué)并使其融合為一體的交叉學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域的帶頭學(xué)科。藥物化學(xué)的研究工作是多學(xué)科配合、溝通和協(xié)調(diào)的一項(xiàng)重要工作。藥物分子的設(shè)計(jì)和合成是藥物化學(xué)的核心內(nèi)容1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)了人類(lèi)第一個(gè)抗生素——青霉素它的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了抗生素藥物的新紀(jì)元，在治療學(xué)上帶來(lái)了一次革命。受體：生物體的細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特異性大分子配體：藥物小分子稱(chēng)為配體（ligand）直接藥物設(shè)計(jì)（directdrugdesign）：又稱(chēng)基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，該法的最基本要求是必須了解清楚作用受體（靶點(diǎn)）的三維空間構(gòu)型，根據(jù)受體結(jié)合位點(diǎn)的形狀和性質(zhì)要求，借助計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的新的配基分子的三維結(jié)構(gòu)。其理論基礎(chǔ)是受體結(jié)合位點(diǎn)與配基之間的互補(bǔ)性。間接藥物設(shè)計(jì)（indirectdrugdesign）：指在受體三維空間結(jié)構(gòu)未知的情況下，利用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)同一靶點(diǎn)具有活性的各種類(lèi)型生物活性分子進(jìn)行計(jì)算分析，得到三維構(gòu)效關(guān)系模型，通過(guò)計(jì)算機(jī)顯示其構(gòu)象來(lái)推測(cè)受體的空間構(gòu)型，并以此虛擬受體的三維空間結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，因此又稱(chēng)為基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。分子對(duì)接法：分子對(duì)接（docking）是預(yù)測(cè)小分子配體與受體大分子相互匹配、相互識(shí)別而產(chǎn)生相互作用的一種方法。從頭設(shè)計(jì)法：從頭藥物設(shè)計(jì)（denovodrugdesign）是基于受體結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計(jì)，根據(jù)受體活性位點(diǎn)的形狀和性質(zhì)要求，利用計(jì)算機(jī)在化合物的整個(gè)化學(xué)空間尋找與靶點(diǎn)形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的活性分子?；钚詷?gòu)象：在藥物分子和靶點(diǎn)發(fā)生相互作用時(shí)，藥物分子為了能和靶點(diǎn)產(chǎn)生良好的幾何與能量的匹配，與靶點(diǎn)結(jié)合所采用特定構(gòu)象。個(gè)體化治療（personalizedmedicines）是指根據(jù)患者對(duì)某特定疾病的易感性和對(duì)相應(yīng)治療藥物的不同響應(yīng)，將患者分為不同的患病亞群，然后結(jié)合患者自身特點(diǎn)給予相應(yīng)的治療。藥物一般有3個(gè)名稱(chēng)，即化學(xué)名稱(chēng)、通用名稱(chēng)和商品名稱(chēng)?；瘜W(xué)名稱(chēng)是藥物最準(zhǔn)確的系統(tǒng)名稱(chēng)，英文化學(xué)名是國(guó)際通用的名稱(chēng)。通用名稱(chēng)也稱(chēng)國(guó)際非專(zhuān)利藥品名稱(chēng)（internationalnon-proprietarynamesforpharmaceuticalsubstance,INN），是世界衛(wèi)生組織推薦使用的名稱(chēng)。一個(gè)藥物只有一個(gè)通用名稱(chēng)，不受專(zhuān)利和行政保護(hù)，是所有文獻(xiàn)、資料、教材以及藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明的有效成分的名稱(chēng)，也是藥典中使用的名稱(chēng)?！吨袊?guó)藥品通用名稱(chēng)》是中國(guó)藥品通用名稱(chēng)（CADN）命名的依據(jù)，基本是以INN為依據(jù)。商品名稱(chēng)只能由該藥品的注冊(cè)者使用，可申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)，代表著制藥企業(yè)的形象和產(chǎn)品聲譽(yù)。含有相同藥物活性成分的藥品在不同的國(guó)家、生產(chǎn)企業(yè)可以用不同的商品名稱(chēng)銷(xiāo)售。第二章重點(diǎn)知識(shí)構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationships，SARs）：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性（包括藥理和毒理作用）間的關(guān)系。構(gòu)效關(guān)系闡明了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的改變對(duì)活性強(qiáng)度變化的影響規(guī)律，可推測(cè)藥物與受體的作用方式，總結(jié)各官能團(tuán)的不同生物13.羧基極性大，結(jié)構(gòu)改造時(shí)常制成酯或酰胺以增加脂溶性，利于吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，并可提高生物活性成為前藥14.堿性基團(tuán)為極性基團(tuán)，可增加藥物分子的離子吸引或氫鍵作用，降低分子的疏水性，使藥理作用及機(jī)制發(fā)生變化。一般伯胺的活性較高，但代謝中會(huì)生成羥胺中間體，毒性最大；仲胺次之，叔胺最低，是最常見(jiàn)的藥物結(jié)構(gòu)；季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，但水溶性大，不易通過(guò)血腦屏障，中樞作用很低酰胺是制備前藥的一種有效方法?；パa(bǔ)性是藥物分子與受體識(shí)別的一個(gè)決定因素，不僅包括藥物與受體間電學(xué)特性的互補(bǔ)，也包括空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)，即“鎖匙關(guān)系”。由于藥物構(gòu)型和構(gòu)象不同，立體結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響主要有三種：幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)。手性藥物（chiraldrug）是指結(jié)構(gòu)中含有手性中心（也叫不對(duì)稱(chēng)中心）的藥物，包括單一的立體異構(gòu)體、兩個(gè)以上（含兩個(gè)）立體異構(gòu)體的不等量的混合物以及外消旋體。手性藥物對(duì)映體中，與受體具有高度親和力或活性強(qiáng)的對(duì)映體稱(chēng)為優(yōu)映體(eutomer)；反之稱(chēng)為劣映體(distomer)，二者活性的比值稱(chēng)為優(yōu)/劣比（eudismicratio，ER），是對(duì)映體藥理作用的立體特異性的量度，優(yōu)/劣比值越大，立體特異性越高。許多手性藥物以外消旋體用藥，其原因有兩個(gè)：對(duì)映體間具有相似的藥理活性，不需要拆分；然對(duì)映體間活性不同，但拆分困難或代價(jià)昂貴而未進(jìn)行拆分。構(gòu)象（conformation）：由于碳碳單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲而引起的分子中原子或基團(tuán)在空間的不同排列形式。構(gòu)象異構(gòu)體：因構(gòu)象而產(chǎn)生的異構(gòu)體。藥效構(gòu)象（pharmacophoricconformation）：藥物與受體作用時(shí)所采取的實(shí)際構(gòu)象稱(chēng)為藥效構(gòu)象。藥物與受體間作用力可以補(bǔ)償由優(yōu)勢(shì)構(gòu)象轉(zhuǎn)為藥效構(gòu)象時(shí)分子內(nèi)能的增加所需的能量，即維持藥效構(gòu)象所需的能量。構(gòu)象等效性（conformationalequivalence）：藥物分子的基本結(jié)構(gòu)不同，但可能會(huì)以相同的作用機(jī)制引起相同的藥理或毒理作用，這是由于它們具有共同的藥效構(gòu)象。藥物必須在化學(xué)反應(yīng)性、功能基分布和立體排列等方面與受體相適應(yīng)，才能與受體形成復(fù)合物，產(chǎn)生生物效應(yīng)，絕大多數(shù)藥物屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物。藥物與受體的結(jié)合方式主要有兩類(lèi)：一類(lèi)是以共價(jià)鍵結(jié)合，形成不可逆結(jié)合；另一類(lèi)是形成可逆的結(jié)合。大多數(shù)情況下，藥物與受體的結(jié)合是可逆的。可逆的結(jié)合方式主要有：離子鍵、氫鍵、離子－偶極鍵、偶極－偶極鍵、范德華力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物和疏水鍵等。共價(jià)鍵:鍵能最大，作用強(qiáng)而持久，除非被體內(nèi)特異的酶解斷裂外，很難斷裂,以共價(jià)鍵結(jié)合的藥物，作用一般不可逆，若產(chǎn)生毒性也不是可逆的。青霉素與黏肽轉(zhuǎn)肽酶疏水鍵:當(dāng)藥物非極性部分不溶于水時(shí)，水分子在藥物非極性分子結(jié)構(gòu)的外周有序排列，藥物親脂部分與受體親脂部分接近時(shí)，在兩個(gè)非極性區(qū)之間的水分子有秩序狀態(tài)的減少，導(dǎo)致系統(tǒng)的能量降低，穩(wěn)定了兩個(gè)非極性離子鍵:指藥物帶正電荷的正離子與受體帶負(fù)電荷的負(fù)離子之間，因靜電引力而產(chǎn)生的電性作用，其結(jié)合能力較強(qiáng)，可增加藥物的活性。氫鍵：藥物分子中具有孤對(duì)電子的O、N、S、F、Cl等原子與C、N、O、S等原子共價(jià)結(jié)合的H之間可形成氫鍵。當(dāng)藥物與水（溶劑）形成氫鍵時(shí)，溶解度增加。當(dāng)藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵時(shí)，在水中的溶解度減小，非極性溶劑中的溶解度增加。部分的結(jié)合，這種結(jié)合稱(chēng)為疏水鍵或疏水作用。當(dāng)藥物分子中存在電負(fù)性的N、O、S等原子時(shí)，由于誘導(dǎo)作用，使分子中的電荷分布不均勻，形成偶極，該偶極與另一個(gè)帶電離子形成相互吸引的作用稱(chēng)為離子-偶極作用。如果一個(gè)偶極和另一個(gè)偶極產(chǎn)生相互靜電作用，稱(chēng)為偶極－偶極鍵。范德華力:指一個(gè)原子的原子核對(duì)另一個(gè)原子的外層電子的吸引作用，鍵能很弱，是所有鍵合作用中最弱的一種，但非常普遍。金屬離子絡(luò)合物:由電荷密度低的金屬離子和電荷密度高的配位體組成。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物:又稱(chēng)電荷遷移絡(luò)合物，是電子相對(duì)豐富的分子與電子相對(duì)缺乏的分子間，通過(guò)電荷轉(zhuǎn)移而形成復(fù)合物,鍵能較低。一般可增加藥物的穩(wěn)定性及溶解度，有利于藥物與受體的結(jié)合。溶解度（solubility）:指在一定溫度（壓力）下，一定量溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的藥物最大量，反映了藥物在水或有機(jī)溶劑中的溶解情況。一般用C藥物的脂溶性和水溶性的相對(duì)大小通常用脂水分配系數(shù)（P）表示，一般在正辛醇—水體系中測(cè)得。P的表達(dá)式為：即：化合物在互不混溶的非水相(正辛醇)和水相中分配達(dá)到平衡后，在非水相中的濃度CO和在水相中的濃度Cw的比值。P值較大，常用其對(duì)數(shù)logP表示。logP值越大則脂溶性越高，為負(fù)值表示藥物的水溶性較大。一般在2.0左右。分子中引入烷基、鹵素、芳環(huán)等親脂性的基團(tuán)時(shí)，一般會(huì)增加脂溶性；容易離子化的藥物或引入羥基、氨基和羧基等極性基團(tuán)時(shí)，可增加藥物的水溶性，這種官能團(tuán)的數(shù)目越多，藥物的水溶性越強(qiáng)。若藥物的脂溶性差，脂水分配系數(shù)小，可將其制成脂溶性增加的前藥。解離度：是指溶液中已經(jīng)解離的電解質(zhì)的分子數(shù)占電解質(zhì)分子總數(shù)（已解離的和未解離的）的百分?jǐn)?shù)。通常用α表示，表示藥物的解離程度。藥物在體內(nèi)有兩種存在形式，即未解離型（分子型）和解離型（離子型）。藥物晶型：指同一藥物因制備工藝的差異，使藥物分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使藥物分子或原子在晶格空間排列的不同。藥物多晶型（drugpolymorphism）：指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型，這種同一物質(zhì)的不同晶型狀態(tài)通常被稱(chēng)為多晶型現(xiàn)象。物多晶型互換：藥物不同晶型間能以溶劑為媒介進(jìn)行轉(zhuǎn)變。藥物晶型并非越穩(wěn)定越好，需要選出一個(gè)藥用優(yōu)勢(shì)藥物晶型進(jìn)行開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)。藥用優(yōu)勢(shì)藥物晶型：指對(duì)于具有多種晶型的藥物而言，具備晶型相對(duì)穩(wěn)定、能夠最好的發(fā)揮療效且毒副作用較低的晶型。43.光毒化反應(yīng)又稱(chēng)光毒反應(yīng)，是光敏物質(zhì)經(jīng)適當(dāng)波長(zhǎng)和一定時(shí)間的光照后，對(duì)個(gè)體產(chǎn)生的一種非免疫性反應(yīng)，在暴露的皮膚局部出現(xiàn)紅斑、水腫等曬斑型損害。光毒反應(yīng)是吩噻嗪類(lèi)藥物的主要毒副作用之一。44.先導(dǎo)化合物（leadcompound）:簡(jiǎn)稱(chēng)先導(dǎo)物，是通過(guò)各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。45.組合化學(xué)（combinatorialchemistry）：是利用全自動(dòng)或半自動(dòng)合成儀，快速合成數(shù)目巨大的化學(xué)實(shí)體，同時(shí)配合高通量篩選為發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物提供了新的途徑，已成為尋找新先導(dǎo)化合物的高效率方法。46.反義寡核苷酸（antisenseoligonucleotides，ASON）：根據(jù)核酸間堿基互補(bǔ)原理，利用一小段外源性的特異互補(bǔ)RNA或DNA片斷，與靶細(xì)胞中的mRNA或DNA通過(guò)堿基互補(bǔ)結(jié)合，通過(guò)這種寡核苷酸鏈抑制或封閉其基因的表達(dá)。47.生物電子等排體（bioisosteres）是指外圍電子數(shù)目相同或排列相似的一些原子或基團(tuán)，具有相似的物理或化學(xué)性質(zhì)，可產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性。48.生物電子等排原理是藥物設(shè)計(jì)中優(yōu)化先導(dǎo)化合物非常有效的方法，不僅取代先導(dǎo)化合物的某部分，還可將復(fù)雜的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化。利用生物電子等排原理設(shè)計(jì)藥物需要考慮相互替代的原子或原子團(tuán)的形狀、大小、電荷分布和脂水分配系數(shù)等49.前藥（prodrug）：是指一類(lèi)在體外無(wú)活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物。修飾前的活性藥物稱(chēng)為母體藥物，也稱(chēng)為原藥（parentdrug）。前藥分兩大類(lèi)，一類(lèi)是載體前藥（carrier-prodrug），另一類(lèi)是生物前藥（bioprecursors）。載體前藥是通過(guò)共價(jià)鍵，把原藥與某種無(wú)毒性化合物（載體部分）相連接而形成的，到體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的化學(xué)過(guò)程，生成原藥和載體部分，如丙酸睪酮。生物前藥一般不是人為修飾的，是藥物經(jīng)體內(nèi)酶催化代謝而產(chǎn)生活性的物質(zhì)。如舒林酸在體內(nèi)還原酶的作用下亞砜轉(zhuǎn)為硫化物產(chǎn)生抗炎活性。50.孿藥（twindrug）：是將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物，經(jīng)共價(jià)鍵連接，駢合成一個(gè)新的分子，經(jīng)體內(nèi)代謝后，產(chǎn)生以上兩種具協(xié)同作用的藥物，孿藥實(shí)際上也是一種特殊的前藥。51.軟藥（softdrug）：是一類(lèi)本身具有生物活性的藥物，軟藥設(shè)計(jì)時(shí)要考慮藥物的代謝因素，使藥物在體內(nèi)產(chǎn)生活性后迅速按預(yù)知的代謝方式及可控的速率，使其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)毒無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。軟藥能縮短藥物在體內(nèi)的過(guò)程，避免有毒代謝中間體的形成，減輕藥物的毒副作用，提高治療指數(shù)。52.硬藥（harddrug）：指在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，或者是不易代謝，需經(jīng)過(guò)多步氧化或其他反應(yīng)而失活的藥物。硬藥具有發(fā)揮藥效所必需的結(jié)構(gòu)特征，但不發(fā)生代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物，增加藥物的活性。53.含羧基或羥基的極性較大的藥物，一般口服吸收率不高，制成酯或者酰胺衍生物，可增大脂溶性，改善吸收。54.若需維持較長(zhǎng)時(shí)間，設(shè)計(jì)時(shí)可考慮增加藥物代謝的穩(wěn)定性，減慢代謝和排泄速率，延長(zhǎng)藥物的半衰期。55.增加藥物的特異性設(shè)計(jì)靶向性前藥：該前藥只有轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位時(shí)，在特異酶的作用下釋放出原藥而產(chǎn)生藥效，這樣可提高藥物對(duì)靶點(diǎn)的選擇性，增強(qiáng)藥效并降低了毒副作用。56.降低藥物的毒副作用增加藥物的選擇性可直接或間接降低藥物的毒副作用，如將羧基或羥基制成酯類(lèi)前藥。氨基是藥物中最常見(jiàn)的藥效團(tuán)，但伯胺類(lèi)藥物的毒性一般較大，可對(duì)氨基進(jìn)行酰胺化修飾。57.提高藥物的化學(xué)穩(wěn)定性將易被氧化或水解等不穩(wěn)定的基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可增加藥物穩(wěn)定性，延長(zhǎng)作用時(shí)間。58.改善藥物的溶解性能許多藥物在水中的溶解度較低，難以制備成水溶性的制劑，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾制成水溶性的鹽類(lèi)，可增大溶解性，對(duì)于不能成鹽的藥物可設(shè)計(jì)成酯類(lèi)前藥改善溶解度。59..消除不良的氣味或味道有些藥物具有很苦的味道，常修飾成酯類(lèi)前藥來(lái)掩蔽苦味，特別適用于兒童用藥。第三章藥物代謝通過(guò)生物轉(zhuǎn)化將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排泄至體外的過(guò)程，又稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。是人體的一種自我保護(hù)機(jī)能。主要在肝臟進(jìn)行，由酶催化，形成可被排出體外的藥物代謝物。藥物代謝分為——I相代謝（phaseImetabolism）、II相代謝（phaseIImetabolism）I相代謝是藥物的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，是藥物在體內(nèi)酶的催化下進(jìn)行氧化、還原、水解、羥基化等過(guò)程，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基、氨基等，代謝產(chǎn)物極性增大，使其可通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排出體外。II相代謝是藥物的結(jié)合反應(yīng)，是指原型藥物或I相代謝產(chǎn)物在酶的作用下與內(nèi)源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽等發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，產(chǎn)生極性強(qiáng)、易溶于水或易排出體外的結(jié)合物，隨尿和膽汁排出體外。首過(guò)效應(yīng)：所有口服藥物的吸收，須透過(guò)胃腸壁進(jìn)入門(mén)靜脈。有些藥物在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前，在腸黏膜和肝臟被代謝，使進(jìn)入全身藥量減少的現(xiàn)象。首過(guò)代謝會(huì)改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及分子數(shù)量4.細(xì)胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem，CYP450）是主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他化學(xué)物質(zhì)的代謝、去毒性中起到非常重要的作用。5.氧化反應(yīng)的催化酶：黃素單加氧酶（flavinmonooxygenase,FMO)、過(guò)氧化物酶、多巴胺β單加氧酶、單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)6.前藥（prodrug）利用酯和酰胺在體內(nèi)可進(jìn)行水解代謝的性質(zhì)，可將含有羧基、酚羥基或醇羥基的藥物設(shè)計(jì)成酯型前藥(prodrug)，通過(guò)體內(nèi)酯酶的水解，重新釋放出原型藥物而發(fā)揮作用。達(dá)到減少藥物刺激性、改善藥物不良味覺(jué)、增加穩(wěn)定性、提高藥物靶向性、降低毒副作用、改善藥物吸收及延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間等目的。灰嬰兒綜合征（graybabysyndrome）：新生兒由于體內(nèi)肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性尚未健全，因此會(huì)引起代謝上的問(wèn)題，如服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，可能會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集產(chǎn)生毒性，造成“灰嬰兒綜合征（graybabysyndrome）”第四章：鎮(zhèn)靜催眠藥與抗癲癇藥1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）有普遍抑制作用，能引起安靜和近似生理性睡眠狀態(tài)的藥物。2.鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。3.催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。這類(lèi)藥物在小劑量時(shí)可緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒起到鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)對(duì)CNS抑制較深，能促進(jìn)和維持近似生理性睡眠的催眠作用。4.鎮(zhèn)靜催眠藥長(zhǎng)期應(yīng)用，幾乎都可產(chǎn)生耐受性和依賴(lài)性，突然停藥時(shí)可引起戒斷綜合征，多數(shù)屬于國(guó)家特殊管理的第二類(lèi)精神藥品。5.鎮(zhèn)靜催眠藥的處方、使用、保管必須嚴(yán)加管理，臨床應(yīng)用時(shí)要嚴(yán)格控制藥量，避免長(zhǎng)期應(yīng)用。6.苯二氮?類(lèi)藥物：有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，毒副作用較小，安全范圍大，臨床上已成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。④臨床常用苯二氮?類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物有地西泮、氯硝西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、三唑侖等。7.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類(lèi)藥物占據(jù)苯二氮?受體時(shí)，則GABA就更易打開(kāi)Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。8.地西泮（diazepam）：化學(xué)名為1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮?雜-2-酮（7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-pheny-2H-1,4-benzodiazepin-2-one），又名苯甲二氮?，安定。白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦。易溶于丙酮，氯仿，溶解于乙醇，幾乎不溶于水。mp.130~134℃，pKa3.4口服吸收完全，生物利用度76%，0.5~1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，4~10天血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，半衰期為20~70小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%以上。地西泮的水解特點(diǎn)：4，5位間開(kāi)環(huán)，不影響藥物的生物利用度地西泮-體內(nèi)代謝：主要在肝臟代謝，發(fā)生N-去甲基，C-3位氧化，苯環(huán)酚羥基化，氮氧化合物還原，1、2位開(kāi)環(huán)等，代謝產(chǎn)物為去甲西泮（nordazepam）和替馬西泮（temazepam）等，進(jìn)一步可代謝成為奧沙西泮（oxazepam）。3位碳的羥化代謝物可與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎臟排出體外。活性代謝產(chǎn)物奧沙西泮和替馬西泮已被開(kāi)發(fā)成新藥上市，這兩個(gè)代謝物催眠作用較弱，副作用小，半衰期短，適用于老年人和肝腎功能不良的使用者。奧沙西泮（oxazepam）：本品為地西泮體內(nèi)活性代謝物，藥理作用與地西泮相似但較弱，副作用較少。用于治療焦慮癥以及失眠和癲癇的輔助治療。本品為長(zhǎng)時(shí)或多次用藥常有母體藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，有的活性代謝物可以在血液內(nèi)維持?jǐn)?shù)天甚至數(shù)周，停藥后消失很慢。地西泮——藥理作用：用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、還用于中樞性肌肉松弛、抗癲癇和抗驚厥；常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡，頭昏、乏力等；藥物過(guò)量宜盡早對(duì)癥治療，還可應(yīng)用苯二氮?受體拮抗劑氟馬西尼（flumazenil）解救長(zhǎng)期連續(xù)用藥可產(chǎn)生依賴(lài)性和成癮性；突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為激動(dòng)或憂(yōu)郁，精神病惡化，甚至驚厥等。艾司唑侖（estazolam）：化學(xué)名為6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?(8-chloro-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine)，又名為舒樂(lè)安定。白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦。易溶于醋酐或氯仿，在甲醇中溶解，在乙酸乙酯或乙醇中略溶，幾乎不溶于水中。mp.229~232℃。艾司唑侖——作用機(jī)理：苯二氮?受體激動(dòng)劑，可以促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合產(chǎn)生中樞抑制作用?？赏ㄟ^(guò)影響邊緣系統(tǒng)中苯二氮?受體的功能而起到抗焦慮作用。艾司唑侖——理化性質(zhì):具有苯二氮?類(lèi)藥物的通性，其硫酸溶液置紫外光燈（365nm）下檢視，呈天藍(lán)色熒光。在酸性、室溫條件下，5、6位的亞胺鍵可水解開(kāi)環(huán)，堿性條件下則能可逆性環(huán)合。艾司唑侖——吸收與代謝:口服吸收較快，3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，2~3天血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。半衰期為10~24小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率約為93%。經(jīng)肝臟CYP450催化代謝，產(chǎn)物有4-羥基艾司唑侖和4’-羥基艾司唑侖，經(jīng)腎排泄。可通過(guò)胎盤(pán)，可分泌入乳汁，孕婦及哺乳期婦女慎用。艾司唑侖——藥理作用:具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮和抗驚厥等作用，其代謝穩(wěn)定性、與受體的親和力及藥理活性比一般的苯二氮?類(lèi)藥物強(qiáng)。不良反應(yīng)少，偶見(jiàn)疲勞、乏力、嗜睡和頭昏等，大劑量時(shí)可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)和震顫，有較輕的藥物依賴(lài)性，長(zhǎng)期應(yīng)用后停藥，可能發(fā)生停藥綜合癥。佐匹克隆——體內(nèi)代謝:在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為有活性的N-氧化物和無(wú)活性的N-脫甲基物。代謝產(chǎn)物和5%原形藥物最后從腎臟隨尿排出。佐匹克隆——作用機(jī)理:環(huán)吡咯酮類(lèi)化合物，屬于非苯二氮?類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥，作用于苯二氮?受體，但結(jié)合方式與苯二氮?類(lèi)藥物不同，為1受體亞型的完全激動(dòng)劑，具有很高的內(nèi)在活性。佐匹克隆——作用與不良反應(yīng):有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮和肌肉松弛作用，適用于各種因素引起的失眠癥，包括時(shí)差、工作及手術(shù)前焦慮導(dǎo)致的失眠等。速效催眠藥，能延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，提高睡眠質(zhì)量，減少夜間覺(jué)醒和早醒次數(shù)。不良反應(yīng)偶見(jiàn)嗜睡、口苦、口干、肌無(wú)力和健忘等。④長(zhǎng)期服藥后突然停藥會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀，服用過(guò)量可引起過(guò)度睡眠，本品毒性低。⑤不良反應(yīng)較苯二氮?類(lèi)輕。服用本品時(shí)應(yīng)絕對(duì)禁止攝入酒精飲料，連續(xù)用藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，15歲以下兒童不宜使用本品，孕婦慎用。褪黑素——松果體分泌的主要激素，用于為睡眠節(jié)律障礙，能使入睡和進(jìn)入睡眠第二階段時(shí)間縮短，不影響REM（rapideyemovements，快速眼動(dòng)）期，有助于改善失眠癥催眠鎮(zhèn)靜催眠藥物中毒的救治措施:鎮(zhèn)靜催眠藥物的急性中毒很常見(jiàn)，蓄意自殺或誤服較大劑量時(shí)均可發(fā)生急性中毒。藥物過(guò)量中毒以苯二氮?類(lèi)藥物最多。這些藥物目前尚無(wú)特異的解毒劑，主要是對(duì)癥支持治療，特別是呼吸支持，其次是對(duì)心血管系統(tǒng)的支持治療?？偟闹委熢瓌t與一般藥物中毒的處理原則相同。如為口服藥物引起的應(yīng)常規(guī)洗胃、導(dǎo)瀉，巴比妥類(lèi)中毒可用堿性利尿劑以提高對(duì)藥的清除。嚴(yán)重中毒或常規(guī)治療無(wú)效者可用透析治療。癲癇（epilepsy）的病理特征是大腦局部神經(jīng)元過(guò)度興奮，產(chǎn)生陣發(fā)性地高頻放電，并向周?chē)鷶U(kuò)布，導(dǎo)致的慢性、反復(fù)性和突發(fā)性的大腦功能失調(diào)綜合癥，是一種慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦功能失調(diào)性疾病。臨床特征為運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、行為和自主神經(jīng)等不同程度的障礙。根據(jù)臨床表現(xiàn)和腦電圖特點(diǎn)，將癲癇發(fā)作分為：部分性發(fā)作、強(qiáng)直—陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）、失神性發(fā)作（小發(fā)作）、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)?？拱d癇藥物的主要用途是預(yù)防和控制癲癇發(fā)作抗癲癇藥物的作用機(jī)制大致與四方面靶點(diǎn)有關(guān)：①與離子通道有關(guān)，可以阻斷電壓依賴(lài)性的Na+通道，降低和防止過(guò)度放電。②通過(guò)提高腦內(nèi)組織受刺激的興奮閥，從而減弱來(lái)自病灶的興奮擴(kuò)散，防止癲癇發(fā)作。③與氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)調(diào)節(jié)有關(guān)，部分為γ-丁酸轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可延長(zhǎng)GABA失活過(guò)程。使GABA含量增加。④對(duì)異常鈣信號(hào)調(diào)節(jié)，GABAB與驚厥的發(fā)作頻率有關(guān)，GABAB受體通過(guò)Ｇ蛋白及第二信使與鈣通道相連，通過(guò)對(duì)鈣離子的第二信使的調(diào)節(jié)，抑制癲癇的發(fā)作頻率。巴比妥類(lèi):GABA受體-氯離子通道大分子表面的特定位點(diǎn)作用，形成復(fù)合物，通過(guò)影響與GABA偶聯(lián)的氯離子通道的傳導(dǎo)而發(fā)揮作用。作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過(guò)程，通過(guò)抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。苯妥英鈉:一般認(rèn)為具有膜穩(wěn)定作用，能降低細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性，減少Na+和Ca2+的內(nèi)流，提高興奮閾，抑制病灶高頻放電的擴(kuò)散。苯妥英鈉——作用和不良反應(yīng):癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥，對(duì)小發(fā)作無(wú)效，也可用于治療三叉神經(jīng)痛?？梢鹞改c道反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起牙齦增生及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等，還可影響造血系統(tǒng)。誘導(dǎo)肝酶加速其他藥物代謝，如本品與皮質(zhì)激素、洋地黃類(lèi)、口服避孕藥或三環(huán)抗抑郁藥合用時(shí)，可降低這些藥物的療效。本品與丙戊酸鈉合用時(shí)可產(chǎn)生蛋白結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)作用?？R西平——作用機(jī)制:本品有膜穩(wěn)定作用，能降低神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性，從而降低細(xì)胞的興奮性，延長(zhǎng)不應(yīng)期。也可能增強(qiáng)GABA的突觸傳遞功能。但抗驚厥的機(jī)制尚不清楚，類(lèi)似苯妥英，對(duì)突觸部位的強(qiáng)直后期強(qiáng)化的抑制，限制致癇灶異常放電的擴(kuò)散。也可抑制丘腦前腹核內(nèi)的電活動(dòng)。33.卡馬西平——作用與不良反應(yīng):第一個(gè)用于臨床的二苯并氮?類(lèi)（又稱(chēng)亞芪胺類(lèi)）藥物，用于其他抗癲癇藥物無(wú)效的成年人精神運(yùn)動(dòng)性癲癇大發(fā)作、局部性發(fā)作或和繼發(fā)性全身發(fā)作等。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有視力模糊或復(fù)視。化學(xué)結(jié)構(gòu)上與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相似，可能會(huì)激發(fā)潛在精神病以及老年人的精神紊亂或激動(dòng)不安?？芍录谞钕俟δ軠p退，大劑量時(shí)可引起房室傳導(dǎo)阻滯應(yīng)控制劑量。④心肝腎功能不全者及初孕婦、授乳婦女忌用，青光眼、心血管?chē)?yán)重疾患及老年慎用，定期查血、肝功能及尿常規(guī)。γ-氨基丁酸類(lèi)藥物:γ-氨基丁酸（GABA）為中樞抑制性遞質(zhì)，γ-氨基丁酸類(lèi)藥物具有與GABA的類(lèi)似結(jié)構(gòu)，可通過(guò)抑制GABA氨基轉(zhuǎn)移酶的活性，或?yàn)镚ABA的前藥，在體內(nèi)釋放GABA，提高腦中GABA的濃度等機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用。其中有些藥物具有毒性小，不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。丙戊酸鈉——作用機(jī)理:可增加γ-氨基丁酸（GABA）的合成，同時(shí)減少GABA的降解，使腦內(nèi)GABA的濃度升高，并能增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元的突觸傳遞功能，使神經(jīng)元的興奮性降低而抑制癲癇發(fā)作。丙戊酸鈉——作用和不良反應(yīng):主要用于單純或復(fù)雜失神發(fā)作、癲癇大發(fā)作，對(duì)小發(fā)作療效更佳，復(fù)雜部分性發(fā)作無(wú)效。常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、食欲減退、嗜睡等，嚴(yán)重毒性反應(yīng)為肝功能損害。故用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，突然停藥可誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)或使發(fā)作頻率增加。④孕婦和哺乳期婦女慎用，兒童用藥時(shí)應(yīng)注意。丙戊酰胺（valpromide）:丙戊酸鈉的酰胺衍生物也是一種抗癲癇譜廣、作用強(qiáng)、見(jiàn)效快而毒性較低的新型抗癲癇藥，可用于治療各種類(lèi)型的癲癇。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，肝功能損害等托吡酯(topiramate作用機(jī)制:可以阻斷電壓依賴(lài)性鈉離子通道，還可以增加GABA激活GABAA受體的頻率，加強(qiáng)氯離子內(nèi)流。同時(shí)具有拮抗谷氨酸AMPA受體的活性，降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用，從而起到抗癲癇的作用。39.托吡酯——藥理作用：吡喃果糖氨基磺酸酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他抗癲癇藥物完全不同，是一種新型抗癲癇藥物，1995年在英國(guó)上市。主要用于難治性部分性癲癇發(fā)作、部分性繼發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作等。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)模糊、頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀。④本品治療過(guò)程中，無(wú)需監(jiān)測(cè)托吡酯的血漿濃度。推薦從低劑量開(kāi)始，緩慢加大劑量，直至癥狀控制為止。第五章抗精神失常藥物和神經(jīng)退行性疾病治療藥物1.以精神活動(dòng)障礙為特征的一類(lèi)疾病,治療這類(lèi)疾病的藥物統(tǒng)稱(chēng)為抗精神失常藥。根據(jù)藥物的適應(yīng)證可分為:抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗躁狂藥物、抗焦慮藥物。2.神經(jīng)退行性疾病也是精神失常的一種主要形式:包括阿爾茨海默病(AD)和帕金森病PD)。抗精神病藥物分類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為六類(lèi)：吩噻嗪類(lèi)：氯丙嗪硫雜蒽類(lèi)：氯普噻噸丁酰苯類(lèi)：氟哌啶醇④苯甲酰胺類(lèi)：舒必利⑤二苯并二氮?類(lèi)：氯氮平⑥其他類(lèi)藥物氯丙嗪(chlorpromazine)是第一個(gè)用于治療精神分裂癥的藥物，它是在抗組胺藥異丙嗪(promethazine)的構(gòu)效關(guān)系研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)得到的，是吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥物的典型代表。吩噻嗪類(lèi)——構(gòu)效關(guān)系：6.吩噻嗪類(lèi)——作用機(jī)制：主要通過(guò)與多巴胺競(jìng)爭(zhēng)多巴胺受體從而阻斷了中腦-皮質(zhì)通路和中腦-邊緣通路起到抗精神病作用。7.吩噻嗪類(lèi)——體內(nèi)吸收和代謝口服易吸收，不規(guī)則，個(gè)體差異大，吸收速度受胃內(nèi)食物的影響。肌內(nèi)注射的生物利用度是口服的4～10倍。脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障，腦內(nèi)濃度為血漿濃度的10倍血漿蛋白結(jié)合率為90%以上，半衰期約為10～20小時(shí)。④主要代謝在肝臟經(jīng)微粒體代謝酶氧化，代謝過(guò)程較為復(fù)雜可檢測(cè)到的代謝物至少有幾十種以上，其中某些具有生物活性。⑤原藥及其代謝物主要分布在腦內(nèi)，也可以通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎血循環(huán)。(.吩噻嗪的光化毒反應(yīng)：部分病人用藥后，在強(qiáng)光照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)，如皮膚產(chǎn)生紅疹。由于吩噻嗪在光照下分解，發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生的自由基與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。因此，服用本類(lèi)藥物的病人減少戶(hù)外活動(dòng)，避免陽(yáng)光直接照射)8.鹽酸氯丙嗪——理化性質(zhì)：白色或乳白色結(jié)晶性粉末，微臭，味極苦，有引濕性。極易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。游離堿pKa9.3。mp.194～198℃，水溶液遇硝酸溶液被氧化顯紅色，漸變?yōu)榈S色。鹽酸氯丙嗪——理化性質(zhì)：本品注射液在日光作用下變質(zhì)：pH往往下降?？諝饣蛉展庵蟹胖?，漸變?yōu)榧t棕色。因?yàn)榉肿又械姆脏玎耗负藰O易被氧化。防止其氧化變質(zhì)措施：制備本品注射液時(shí)，加入抗氧化劑均可阻止變色。對(duì)氫醌、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉(保險(xiǎn)粉)Vc鹽酸氯丙嗪——藥理作用：具有鎮(zhèn)靜、抗精神病、鎮(zhèn)吐、降低體溫；α-腎上腺素能受體及M-膽堿能受體阻斷、抗組織胺、影響內(nèi)分泌等作用；臨床用于控制精神分裂癥或其它精神病的躁動(dòng)、緊張不安、幻覺(jué)、妄想等癥狀；治療各種原因引起的嘔吐；④亦用于低溫麻醉及人工冬眠；⑤與鎮(zhèn)痛藥合用治療癌癥晚期病人的劇痛丁酰苯類(lèi)——構(gòu)效關(guān)系：氟哌啶醇——藥理作用：本品的抗精神病作用與其阻斷腦內(nèi)多巴胺受體及促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺的轉(zhuǎn)化有關(guān)。對(duì)外周自主神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯作用，抗腎上腺素作用較弱，無(wú)抗組胺作用。氟哌啶醇——吸收：口服吸收快，血漿蛋白結(jié)合率約92%，有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為40%~70%，口服2-6小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為21小時(shí)。在肝臟內(nèi)廣泛被代謝，僅1%的藥物以原形由尿排出。14.氟哌啶醇——主要用途:主要用途：用于精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥、嘔吐及頑固性呃逆等。與哌替啶(pethidine)合用可增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用。不良反應(yīng)：錐體外系反應(yīng)較常見(jiàn)，有致畸作用用藥注意：劑量個(gè)體化，長(zhǎng)期用藥者應(yīng)注意觀察遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的早期癥狀，禁止突然停藥，以免出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。④本品可致畸，并可從乳汁中分泌，孕婦及哺乳期婦女禁用15.二苯丁基哌啶類(lèi):對(duì)丁酰苯類(lèi)抗精神病藥物的結(jié)構(gòu)改造過(guò)程中得到二苯丁基哌啶類(lèi)抗精神病藥物該類(lèi)藥物特點(diǎn)：對(duì)位有氟原子取代的苯基替換丁酰苯類(lèi)分子結(jié)構(gòu)中的酮基部分?？勺钄喽喟桶肥荏w又可拮抗鈣離子通道。為長(zhǎng)效抗精神病藥物，適用于各種精神分裂癥，對(duì)急性、慢性、幻覺(jué)、妄想等癥狀，療效較好。苯甲酰胺類(lèi)藥物:在對(duì)局麻藥普魯卡因胺的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)了苯甲酰胺類(lèi)抗精神病藥物。該類(lèi)藥物可選擇性地阻斷多巴胺受體，具有作用強(qiáng)而副作用小的優(yōu)點(diǎn)，可用于精神分裂癥和頑固性嘔吐的對(duì)癥治療。二苯并二氮?類(lèi)藥物:抗精神病藥物的毒副作用：錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等。氯氮平(clozapine)具有較好的抗精神病作用，且錐體外系反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等毒副作用較輕，表明抗精神病作用與錐體外系副作用是可以分開(kāi)的。氯氮平作用機(jī)制與經(jīng)典的抗精神病藥物不同。④在氯氮平的啟示下發(fā)現(xiàn)了非典型的二苯并二氮?類(lèi)抗精神病藥物。抑郁:主要臨床特征：情緒異常低落，與正常情緒低落的區(qū)別在于程度和性質(zhì)上超過(guò)正常的界限，常有強(qiáng)烈的自殺傾向，也伴隨有自主神經(jīng)和軀體癥狀抗抑郁藥分類(lèi):去甲腎上腺素再攝取抑制劑選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑單胺氧化酶抑制劑④5-羥色胺與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑去甲腎上腺素再攝取抑制劑:通過(guò)選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素的再攝取，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素的功能，從而起到抗抑郁的作用。21.鹽酸丙咪嗪——藥理作用:本品用于內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥，尤以情感性障礙抑郁癥療效顯著。使用本品治療初期可能出現(xiàn)抗膽堿能反應(yīng)，如多汗、口干、視物模糊、排尿困難和便秘等。常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為嗜睡、震顫、眩暈，可發(fā)生體位性低血壓。22.鹽酸帕羅西汀——藥理作用及臨床應(yīng)用：強(qiáng)效、高選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，為新型的抗抑郁藥物?？墒雇挥|間隙中5-羥色胺濃度升高，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。主要用于各種類(lèi)型的抑郁癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)癥和社交焦慮癥。作用強(qiáng)度與常用的抗抑郁藥如丙咪嗪、氯丙咪嗪相似，但起效快，耐受性好。④可用于對(duì)嚴(yán)重抑郁癥以及其他抗抑郁藥治療無(wú)明顯療效的病人。本品不良反應(yīng)少而輕微，最常見(jiàn)的有口干、厭食和惡心等，與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相比，不良反應(yīng)明顯減少。⑤對(duì)本品過(guò)敏者、孕婦及15歲以下兒童禁用。癲癇癥、肝腎功能不全患者和哺乳期婦女等慎用。與大多數(shù)抗抑郁藥一樣，本品不能與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)合用。服用本品的患者應(yīng)避免飲酒，停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量以免發(fā)生停藥綜合癥。23.阿爾茨海默病又稱(chēng)為早老性癡呆，是一種神經(jīng)退行性疾病。1907年德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer首先對(duì)其進(jìn)行描述。臨床特征：隱襲起病，進(jìn)行性智能衰退、言語(yǔ)障礙和行為異常，并伴有幻覺(jué)及/或妄想、易激惹，多伴有人格改變。23.抗AD藥物分類(lèi)：根據(jù)作用機(jī)制分類(lèi)：乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制A生成的藥物抑制A聚集的藥物④具有神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物24.他克林(tacrine)是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療AD的AChEI.可阻滯K+和Na+通道，有毒蕈堿樣擬膽堿作用。提高AD患者20%～30%的記憶和認(rèn)知能力延緩病情發(fā)展，但有嚴(yán)重的肝中毒。這些藥物只能延緩疾病進(jìn)程而不能徹底治愈。25.多奈哌齊——藥理作用：用于輕度或中度AD的治療對(duì)血管性癡呆也有效具有改善患者認(rèn)知功能和精神狀態(tài)延緩病情的發(fā)展，保持腦功能等活性的作用。不良反應(yīng)：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、失眠、肌肉痙攣、疲乏等。多數(shù)不良反應(yīng)是短暫、輕微和一過(guò)性的。抑制Aβ的生成的藥物：α-分泌酶激動(dòng)劑、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)又稱(chēng)震顫性麻痹，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙引起的一種慢性進(jìn)行性疾病，是繼AD之后的第二大神經(jīng)退行性疾病。主要臨床特征：為肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動(dòng)功能障礙，肌肉震顫左旋多巴——藥理作用：起效慢，服藥2～3周后才可見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。對(duì)改善肌僵直的效果好，對(duì)緩解肌肉震顫的效果差；不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，直立性低血壓，異常的不隨意運(yùn)動(dòng)，“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象等。本品的安全范圍小，必須謹(jǐn)慎用藥。在進(jìn)入中樞前，有95%藥物在肝、胃腸粘膜被外周的多巴胺脫羧酶代謝成多巴胺。由于DA在生理pH下以離子形式存在，因而不能透過(guò)BBB發(fā)揮作用，并且還會(huì)引起不良反應(yīng)。為減少本品引起的不良反應(yīng)，常與外周脫羧酶抑制劑合用29羅匹尼羅——藥理作用：用于治療PD，治療中度到重度的不寧腿(多動(dòng)腿)綜合癥。既能改善運(yùn)動(dòng)徐緩、僵直和震顫，能改善患者日常生活能力及抑郁情緒，減少長(zhǎng)期使用L-dopa引起的并發(fā)癥以及減輕患者現(xiàn)有的并發(fā)癥。不良反應(yīng)較輕，有夢(mèng)幻、惡心、嘔吐、消化不良、腹痛、頭暈、嗜睡和直立性低血壓。30.抗帕金森藥物分類(lèi)：根據(jù)作用機(jī)制可分為五類(lèi)：擬多巴胺藥、外周脫羧酶抑制劑(卡比多巴、芐絲肼)、多巴胺受體激動(dòng)劑、④多巴胺加強(qiáng)劑(單胺氧化酶(MAO)抑制劑和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑)⑤其他藥物(抗膽堿藥(anticholinergics)及抑制多巴胺的重?cái)z取藥物等)。第六章鎮(zhèn)痛藥和中樞興奮藥疼痛（pain）：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的反映，是保護(hù)性警覺(jué)機(jī)能。疼痛是許多疾病的常見(jiàn)癥狀之一，劇烈疼痛可造成血壓降低、呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克。鎮(zhèn)痛藥選擇性抑制和緩解各種疼痛，減輕疼痛導(dǎo)致的恐懼緊張和不安情緒，鎮(zhèn)痛的同時(shí)不影響其他感覺(jué)如知覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)等，并且能保持意識(shí)清醒。按照作用用途，鎮(zhèn)痛藥可分為：阿片樣鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥阿片樣鎮(zhèn)痛藥阿片樣鎮(zhèn)痛藥：通過(guò)與痛覺(jué)傳入神經(jīng)的突觸前膜和后膜的阿片受體結(jié)合，抑制前膜釋放谷氨酸、神經(jīng)肽P物質(zhì)，并使后膜超極化，阻礙痛覺(jué)的傳遞，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。長(zhǎng)期使用后，會(huì)產(chǎn)生耐受性和依賴(lài)性，出現(xiàn)成癮性。非甾體抗炎藥通過(guò)抑制前列腺素的合成，使局部痛覺(jué)感受器對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)引起的痛覺(jué)敏感性減低。與阿片樣鎮(zhèn)痛藥不同，其不易產(chǎn)生欣快、成癮和呼吸抑制等副作用。5.鎮(zhèn)痛藥作用于中樞阿片受體，根據(jù)其與受體的相互作用，可分為；阿片受體激動(dòng)劑阿片受體部分激動(dòng)劑阿片受體拮抗劑；按照結(jié)構(gòu)和來(lái)源，又可分為：?jiǎn)岱壬飰A類(lèi)半合成鎮(zhèn)痛藥物全合成鎮(zhèn)痛藥物。嗎啡系從罌粟或白花罌粟的成熟果實(shí)的乳汁中提取得到阿片生物。。人工合成嗎啡中左旋嗎啡對(duì)所有疼痛有效。左旋嗎啡存在多種副作用，包括呼吸中樞抑制、便秘、興奮、欣快、惡心、瞳孔收縮、耐受性和成癮性等。阿撲嗎啡為多巴胺受體激動(dòng)劑，可用作催吐藥嗎啡與吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥、抗組胺藥等合用，可加劇及延長(zhǎng)嗎啡的抑制作用；本品可增強(qiáng)香豆素類(lèi)藥物的抗凝血作用；與西咪替丁（cimetidine）合用，可能引起呼吸暫停、精神錯(cuò)亂、肌肉抽搐等。構(gòu)象限制是指保留與靶標(biāo)相互作用的活性構(gòu)象，同時(shí)剔除與非作用靶標(biāo)的構(gòu)象，目的是增強(qiáng)活性，改善選擇性和減少副作用。納洛酮（naloxone）和納曲酮（naltrexone）均無(wú)鎮(zhèn)痛作用，都是阿片受體拮抗劑。其中納曲酮的活性比納洛酮強(qiáng)8倍。它們?cè)谂R床上可用于服用嗎啡或海洛因中毒的成癮者的解救。合成鎮(zhèn)痛藥，按結(jié)構(gòu)類(lèi)型，主要分為：?jiǎn)岱揉?lèi)苯嗎喃類(lèi)哌啶類(lèi)④氨基酮類(lèi)⑤其他類(lèi)哌替啶（pethidine）具有4-苯基哌啶的母環(huán)結(jié)構(gòu)，其空間構(gòu)象與嗎啡的A、E環(huán)重合，鎮(zhèn)痛作用低于嗎啡，副作用較嗎啡低。由于起效快，作用時(shí)間短，不會(huì)引起呼吸抑制，可用于新生兒鎮(zhèn)痛。阿尼利定（anileridine）的作用與哌替啶相似，用于止痛和輔助麻醉。匹米諾定（piminodine）鎮(zhèn)痛作用較哌替啶強(qiáng)，可用于膽囊炎合并膽結(jié)石、胰腺炎、癌癥等引起的劇痛。苯哌利定（phenoperidine）的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為哌替啶的50~100倍。芬太尼（fentanyl）是強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用是哌替啶的500倍、嗎啡的80倍，適用于劇痛的鎮(zhèn)痛。哌替啶：口服易吸收，存在肝首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為50%，故臨床常注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率40%~60%，半衰期約3~4小時(shí)。主要代謝途徑有兩條：一是被人體內(nèi)羧酸酯酶水解代謝成哌替啶酸，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合；二是N-脫甲基形成去甲哌替啶，然后進(jìn)一步水解代謝成去甲哌替啶酸，再與葡萄糖醛酸形成結(jié)合物經(jīng)腎臟排出。哌替啶——藥理作用及不良反應(yīng)：為典型的阿片μ受體激動(dòng)劑，臨床上最常用的人工合成強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛活性?xún)H為嗎啡的1/10~1/8，但成癮性弱，不良反應(yīng)少。本品起效快，作用時(shí)間短，對(duì)新生兒的呼吸抑制作用影響較小，故適用于分娩止痛，臨床還用于各種劇烈疼痛、心源性哮喘的輔助治療，可與氯丙嗪、異丙嗪等合用進(jìn)行人工冬眠。本品的耐受性和成癮性程度介于嗎啡與可待因之間，一般不連續(xù)使用。治療劑量時(shí)可出現(xiàn)輕度的眩暈、出汗、口干、惡心、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速及直立性低血壓等。美沙酮：本品是μ受體激動(dòng)劑，藥效與嗎啡類(lèi)似，但作用時(shí)間長(zhǎng)于嗎啡。與嗎啡相比不易產(chǎn)生耐受性，藥物依賴(lài)性低，可用于治療海洛因依賴(lài)脫毒和替代維持治療。美沙酮結(jié)構(gòu)骨架的變化一般會(huì)引起鎮(zhèn)痛作用減弱，僅有個(gè)別化合物被開(kāi)發(fā)，其中乙酰美沙醇（acetylmethadol）臨床用于戒毒。地佐辛為氨基四氫萘類(lèi)化合物，為μ受體拮抗劑、κ受體激動(dòng)劑，屬于拮抗性鎮(zhèn)痛藥物，成癮性小，作用弱于噴他佐辛。用于緩解術(shù)后疼痛曲馬多，為環(huán)己烷衍生物，具有單胺重?cái)z取的抑制作用，可替代嗎啡、哌替啶，用于中至重度急慢性疼痛的鎮(zhèn)痛。布桂嗪，注射后起效快，速效鎮(zhèn)痛藥，用于偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、炎癥性及外傷性疼痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、癌癥引起的疼痛等。激活μ受體引起鎮(zhèn)靜和最強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，但是這一受體也與最嚴(yán)重的副作用如呼吸抑制、便秘和成癮密切相關(guān)。激活δ受體不會(huì)誘發(fā)呼吸抑制、便秘或身體依賴(lài)性。激活κ受體不引起呼吸或便秘副作用，但有低度的身體依賴(lài)風(fēng)險(xiǎn)。κ受體被認(rèn)為是新型鎮(zhèn)痛藥物設(shè)計(jì)的理想靶標(biāo)。中樞興奮藥物（centralstimulants）：中樞興奮藥是能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)的藥物，主要作用于大腦、延髓和脊髓，對(duì)中樞神經(jīng)的不同部位有一定程度的選擇性。中樞興奮藥按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源可分為：生物堿類(lèi)酰胺類(lèi)苯乙胺類(lèi)④其他類(lèi)根據(jù)作用的選擇性和用途，可分為：主要興奮大腦皮層的藥物主要興奮延髓的藥物脊髓興奮藥④反射性興奮藥氨茶堿（aminophylline）：茶堿與二乙胺形成的鹽，用于支氣管哮喘，急性心功能不全和膽絞痛。己酮可可堿（pentoxifylline）：可改善微循環(huán)，激活腦細(xì)胞代謝，臨床用于治療腦血管障礙，血管性頭痛，血栓性閉塞性脈管炎?？Х纫颍╟affeine）主要抑制環(huán)化磷酸二酯酶的活性，減少cAMP的分解，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，加強(qiáng)大腦皮層的興奮過(guò)程。臨床肌肉注射安鈉咖注射液，可用于因催眠、麻醉藥物中毒或急性感染性疾病所引起的中樞性呼吸循環(huán)衰竭?？膳c解熱鎮(zhèn)痛藥合用，用于治療一般性頭痛，與麥角胺合用治療偏頭痛。④大劑量服用本品或大量飲用含咖啡因的飲料，可引起頭痛、煩躁不安、過(guò)度興奮。印防己毒素（picrotoxin）：興奮延髓的呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，大劑量也能興奮大腦和脊髓。是巴比妥類(lèi)藥物中毒解救的首選藥。貝美格（bemegride）：能興奮延髓呼吸中樞，作用迅速，維持時(shí)間短，毒性較低。用于巴比妥類(lèi)、格魯米特、水合氯醛等藥物中毒的解救。用量過(guò)高可引起嘔吐、抽搐，甚至驚厥。多沙普侖（doxapram）：作用于外周動(dòng)脈化學(xué)感受器，興奮呼吸中樞。作用快，維持時(shí)間短。用于慢性肺阻塞性疾病、呼吸暫停中給予中樞抑制藥過(guò)量后、麻醉后的呼吸興奮藥。阿米苯唑（amiphenazole）：麻醉藥的拮抗劑，興奮呼吸中樞的作用較尼可剎米強(qiáng)。適用于伴有高碳酸血癥的呼吸衰竭，常用于巴比妥類(lèi)藥物和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥中毒的解救。尼可剎米（nikethamide）：尼可剎米——代謝、藥理作用及不良反應(yīng)可選擇性興奮延髓呼吸中樞，也可作用于頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器反射性地興奮呼吸中樞，提高呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，使呼吸加深加快。臨床主要用于各種原因?qū)е碌暮粑ソ?。過(guò)量時(shí)可出現(xiàn)血壓升高、心悸、出汗、面部潮紅、嘔吐、震顫、心律失常等癥狀，甚至導(dǎo)致昏迷。出現(xiàn)驚厥時(shí)，可注射苯二氮?類(lèi)藥物，小劑量硫噴妥鈉或苯巴比妥鈉等進(jìn)行控制，同時(shí)靜脈滴注10%葡萄糖注射液，促進(jìn)排泄。士的寧（strychnine）：用于輕癱或弱視的治療。小兒中毒大多因治療用量過(guò)大，或誤服含士的寧的毒鼠藥。一葉萩堿（securinine）：興奮腦干增強(qiáng)呼吸，加強(qiáng)心肌收縮力和升高血壓，并有抑制膽堿能的作用。治療脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥和面部神經(jīng)麻痹等。洛貝林（lobeline）為呼吸興奮藥?？膳d奮頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器，反射性地興奮呼吸中樞，使呼吸加深加快。用于各種原因引起的呼吸抑制。也用于新生兒窒息和一氧化碳中毒。第七章影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物和局部麻醉藥1.外周神經(jīng)系統(tǒng)由傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)組成。傳出神經(jīng)系統(tǒng)包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)傳出神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)不同，分為膽堿能神經(jīng)和腎上腺素能神經(jīng)。影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物包括擬膽堿藥物和抗膽堿藥物，通稱(chēng)膽堿能受體藥。2.乙酰膽堿的生物合成在神經(jīng)末梢內(nèi)完成。儲(chǔ)存于突觸囊泡中。3.乙酰膽堿受體分為兩類(lèi)：對(duì)蕈毒堿（muscarine）較敏感的稱(chēng)為蕈毒堿樣膽堿受體（簡(jiǎn)稱(chēng)M受體）。對(duì)煙堿（nicotine）較敏感的稱(chēng)為煙堿樣膽堿受體（簡(jiǎn)稱(chēng)N受體）4.擬膽堿藥物按作用機(jī)制的不同，分為：膽堿受體激動(dòng)劑（cholinoceptoragonists）乙酰膽堿酯酶抑制劑（acetylcholinesteraseInhibitors，AChEI）膽堿受體激動(dòng)劑包括M受體激動(dòng)劑和N受體激動(dòng)劑，臨床使用的主要是M受體激動(dòng)劑。擬膽堿藥臨床上用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；緩解肌無(wú)力；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。④選擇性M1受體激動(dòng)劑用于治療阿爾茨海默病及其他老年性癡呆，具有N樣作用的擬膽堿藥可緩解帕金森氏癥。常用的M膽堿受體激動(dòng)劑類(lèi)擬膽堿藥物一般由季銨部分、亞乙基橋和?；糠秩糠纸M成。（五原子規(guī)則）乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）也稱(chēng)抗膽堿酯酶藥（anticholinesterases），是一類(lèi)間接的擬膽堿藥。通過(guò)抑制AChE，使突觸處乙酰膽堿濃度增高，增強(qiáng)并延長(zhǎng)乙酰膽堿的作用。臨床使用的主要是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，一般具有叔胺或季銨鹽結(jié)構(gòu)。其中，具有外周作用的藥物一般為季銨鹽類(lèi)化合物，用于治療重癥肌無(wú)力和青光眼；具有中樞作用的藥物多為叔胺類(lèi)化合物，用于治療阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。溴新斯的明（neostigminebromide）：可逆性膽堿酯酶抑制劑，有興奮平滑肌、骨骼肌的作用，不易通過(guò)血腦屏障。主要用于重癥肌無(wú)力、術(shù)后腹氣脹及尿潴留等，并可作為非去極化肌松藥的拮抗劑。臨床常用的溴新斯的明供口服給藥，甲硫酸新斯的明（neostigminemethylsulfate）供注射用。④大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等副作用，可用阿托品對(duì)抗。10.抗膽堿藥物一般不阻礙乙酰膽堿在神經(jīng)末梢的釋放，但可與膽堿受體結(jié)合，從而阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，減少膽堿能神經(jīng)的過(guò)度興奮，呈現(xiàn)與擬膽堿藥相反的作用。按作用部位和作用的受體不同，抗膽堿藥可分為：M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑M膽堿受體拮抗劑：M膽堿受體拮抗劑可選擇性阻斷乙酰膽堿與M膽堿受體的相互作用，產(chǎn)生抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。用于治療消化性潰瘍、散瞳、內(nèi)臟絞痛等，又稱(chēng)為解痙藥。臨床最早使用的是以阿托品為代表的顛茄生物堿類(lèi)M受體拮抗劑，后來(lái)對(duì)阿托品的結(jié)構(gòu)改造得到了大量的合成抗膽堿藥。常用生物堿類(lèi)M受體拮抗劑13.生物堿類(lèi)M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系藥物分子中6,7位氧橋或6位羥基對(duì)藥物的中樞作用有很大影響。東莨菪堿的氧橋基團(tuán)使分子脂溶性增大，易進(jìn)入中樞而產(chǎn)生中樞樣作用，用于鎮(zhèn)靜、麻醉。山莨菪堿具有6位羥基，由于極性增加而中樞作用顯著減弱。④樟柳堿的結(jié)構(gòu)同時(shí)具有環(huán)氧基及羧酸α位羥基，其中樞作用弱于東莨菪堿，但比山莨菪堿強(qiáng)。⑤含季銨氮原子的藥物如溴甲阿托品、噻托溴銨、丁溴東莨菪堿和曲司氯銨等中樞作用很小。14.硫酸阿托品與發(fā)煙硝酸共熱時(shí)，生成三硝基衍生物；再加入氫氧化鉀醇液，初顯紫堇色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失，此反應(yīng)稱(chēng)為Vitali反應(yīng)，是托品酸的專(zhuān)屬反應(yīng)。15.硫酸阿托品與硫酸及重鉻酸鉀加熱時(shí)，水解生成的托品酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特臭味。強(qiáng)堿性，能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)，如與氯化汞反應(yīng)生成黃色的氧化汞沉淀，加熱后為紅色。在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物主要為托品和托品酸。具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，對(duì)M1和M2受體無(wú)選擇性，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛，散瞳，有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒的解救等。毒性較大，常引起口干、視力模糊、心悸等不良反應(yīng)，青光眼及前列腺肥大患者禁用。16.溴丙胺太林（propanthelinebromide）：結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，當(dāng)與氫氧化鈉共沸時(shí)，可被水解生成呫噸酸鈉，用稀鹽酸中和得呫噸酸，呫噸酸遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光。本品為合成的季銨類(lèi)M膽堿受體拮抗劑，口服不易吸收，中樞副作用小；外周作用與阿托品類(lèi)似，有弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。具有胃腸道選擇性。主要用于胃腸道痙攣、潰瘍的輔助治療、妊娠嘔吐及多汗。17.N膽堿受體拮抗劑：N膽堿受體拮抗劑根據(jù)受體亞型和作用部位，可分為：N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷劑）N2受體拮抗劑（神經(jīng)肌肉阻斷劑）N1受體拮抗劑主要用于治療重癥高血壓。④N2受體拮抗劑可導(dǎo)致骨骼肌松弛，又稱(chēng)骨骼肌松弛藥，臨床用作麻醉輔助藥。N受體還是神經(jīng)功能障礙調(diào)節(jié)藥的重要作用靶點(diǎn)18.N2受體拮抗劑按照作用機(jī)理可分為：去極化型（depolarizing）非去極化型（nondepolarizing）去極化型肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致骨骼肌松弛。該類(lèi)藥物不能用抗膽堿酯酶藥解救，限制了臨床應(yīng)用。19.非去極化型肌松藥同乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，但不能激活受體，可通過(guò)阻斷乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使骨骼肌松弛，又稱(chēng)為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥。該類(lèi)藥物可被抗膽堿酯酶藥如溴新斯的明等拮抗，易于控制、較安全。臨床使用的主要是甾類(lèi)及四氫異喹啉類(lèi)兩大類(lèi)20.氯琥珀膽堿（suxamethoniumchloride）是臨床應(yīng)用的去極化型肌松藥，是典型的軟藥，易在體內(nèi)代謝為無(wú)活性且無(wú)毒的代謝物，作用時(shí)間短，副作用少。溴己氨膽堿（hexacarbacholinebromide）具有去極化和非去極化雙重作用，可用溴新斯的明拮抗，適用于心血管等大手術(shù)。21.泮庫(kù)溴銨（pancuroniumbromide）：第一個(gè)上市的甾類(lèi)非去極化型肌松藥。季銨鹽β位有吸電子基團(tuán)取代，易發(fā)生Hofmann消除，受熱不穩(wěn)定。約30%在肝臟內(nèi)分解失活，主要代謝物為3-脫乙?；锛吧倭康?7-脫乙?；锖?,17-雙脫乙?；?，大部分以原形經(jīng)腎臟排出。3-脫乙?；镌隗w內(nèi)積累可引起麻痹作用延長(zhǎng)。④現(xiàn)已取代氯化筒箭毒堿作為大手術(shù)麻醉輔助藥的首選藥物，也可用于驚厥導(dǎo)致的肌肉痙攣。22.多庫(kù)氯銨（doxacuriumchloride）為長(zhǎng)效非去極化型肌松藥，重復(fù)用藥無(wú)蓄積毒性，肌松作用容易被逆轉(zhuǎn)，是強(qiáng)效、起效慢、作用時(shí)間長(zhǎng)的藥物。米庫(kù)氯銨（mivacuriumchloride）起效快，可被血漿酯水解酶代謝，是作用時(shí)間最短的非去極化型肌松藥。都是四氫異喹啉類(lèi)非去極化型肌松藥局部麻醉藥物（localanesthetics）簡(jiǎn)稱(chēng)局麻藥，是指局部使用時(shí)能可逆性阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳導(dǎo)，患者在意識(shí)清醒條件下使身體局部失去痛覺(jué)，即產(chǎn)生局部麻醉狀態(tài)的一類(lèi)藥物。副作用為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)毒性和過(guò)敏反應(yīng)。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，局部麻醉藥物分為苯甲酸酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、氨基酮等其他類(lèi)苯甲酸酯類(lèi)局麻藥鹽酸普魯卡因——理化性質(zhì)易被酸、堿及酯酶水解，生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。在pH3-3.5時(shí)最穩(wěn)定，pH<2.5及pH>4時(shí)，水解均增加。溫度升高，水解速度也增大。具有芳香第一胺類(lèi)反應(yīng)：在稀鹽酸中與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再加入堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮化合物沉淀，作為鑒別反應(yīng)；酸性下可與對(duì)二甲氨基苯甲醛發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)縮合形成黃色Schiff堿。有生物堿樣性質(zhì)：其水溶液遇碘化鉀碘試液、碘化汞鉀試液或苦味酸試液可產(chǎn)生沉淀。26.鹽酸普魯卡因——代謝與作用易氧化變色，pH增加加速氧化，制備注射劑時(shí)，要控制最穩(wěn)定的pH和溫度，還需通入惰性氣體，加抗氧劑，穩(wěn)定劑。酯鍵的水解是體內(nèi)代謝的主要方式，水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。前者約80%隨尿排出，或與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排泄；后者約30%隨尿排出。對(duì)氨基苯甲酸是產(chǎn)生過(guò)敏的主要原因。局麻作用較強(qiáng)，毒性較小，不用于表面麻醉。時(shí)效短，常酌加腎上腺素，可增加麻醉作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間，降低毒性。27.利用生物電子等排原理，用酰胺鍵代替氨基苯甲酸酯類(lèi)局麻藥的酯鍵，并將氨基和羰基的位置互換，就構(gòu)成了酰胺類(lèi)局麻藥的基本結(jié)構(gòu)。28.常用酰胺類(lèi)局麻藥29鹽酸利多卡因——理化性質(zhì)對(duì)酸、堿均較穩(wěn)定，不易發(fā)生水解。酰胺基的鄰位有較大的空間位阻，使利多卡因較普魯卡因作用強(qiáng)、維持時(shí)間長(zhǎng)、毒性大。游離堿可與一些金屬離子生成有色絡(luò)鹽，與二氯化鈷生成藍(lán)綠色沉淀，與硫酸酮試液形成藍(lán)紫色，加三氯甲烷振搖后放置，三氯甲烷層顯黃色。含堿性叔胺結(jié)構(gòu)，與三硝基苯酚試液生成黃色沉淀。鹽酸利多卡因代謝產(chǎn)物單乙基甘氨酰二甲苯胺可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，是產(chǎn)生毒性的主要原因。未代謝的原藥約5%由尿排出。31.鹽酸利多卡因——藥理作用麻醉作用為普魯卡因的2~9倍，作用時(shí)間也長(zhǎng)一倍，起效快，是較理想的局麻藥，主要用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉及硬膜外麻醉。由于對(duì)竇性心律失常治療較好，被作為防治急性心肌梗死并發(fā)室性心律失常的首選藥物。局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系第八章影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物傳出神經(jīng)系統(tǒng)根據(jù)神經(jīng)末梢所釋放的遞質(zhì)不同，分為膽堿能神經(jīng)和腎上腺素能神經(jīng)。腎上腺素能神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的主要遞質(zhì)——腎上腺素和去甲腎上腺素，與腎上腺素能受體相互作用而發(fā)揮多種生理功能。相對(duì)來(lái)說(shuō)去甲腎上腺素對(duì)于α受體的作用較腎上腺素更為敏感，而腎上腺素對(duì)β受體的作用會(huì)更敏感一些。皮膚、腎、胃腸的血管平滑肌以α受體為主，骨骼肌、肝臟的血管平滑肌以及心臟以β受體為主，還有主要分布在腎及腸系膜血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些區(qū)域的多巴胺腎上腺素能受體。腎上腺素受體的分類(lèi)、分布及生理效應(yīng)α、β腎上腺受體混合激動(dòng)劑：α、β腎上腺受體激動(dòng)劑對(duì)腎上腺能受體無(wú)選擇性激動(dòng)作用，可間接或直接作用于α受體和β受體產(chǎn)生激動(dòng)效應(yīng)。代表藥物有多巴胺、腎上腺素和麻黃堿。腎上腺素（adrenaline）可直接激動(dòng)α、β受體；麻黃堿（ephedrine）可促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，間接產(chǎn)生擬腎上腺素作用。多巴胺（dopamine）是去甲腎上腺素生物合成的前體，為中樞性遞質(zhì)之一，具有興奮β受體、α受體和多巴胺受體的作用，興奮心臟β受體可增加心肌收縮力，增加心輸出量。興奮多巴胺受體和α受體使腎、腸系膜、冠脈及腦血管擴(kuò)張、血流量增加。對(duì)周?chē)苡休p度收縮作用，升高動(dòng)脈血壓。藥用多巴胺鹽酸鹽，用于各種類(lèi)型的休克，尤其適用于休克伴有心收縮力減弱，腎功能不全者。多巴胺屬于兒茶酚胺類(lèi)，在體內(nèi)可被單胺氧化酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶作用轉(zhuǎn)化代謝，故口服無(wú)效，須靜滴給藥。用藥時(shí)應(yīng)注意以下事項(xiàng)：①大劑量時(shí)可使呼吸加速、心律失常，停藥后即迅速消失。②使用應(yīng)補(bǔ)充血容量及糾正酸中毒。③靜滴時(shí)，應(yīng)觀察血壓、心率、尿量和一般狀況。④有惡心、嘔吐、頭痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮等不良反應(yīng)。⑤多巴胺輸注時(shí)不能外溢。⑥長(zhǎng)期或大量輸注時(shí)，亦可引起末梢缺血或壞疽。腎上腺素——體內(nèi)合成體內(nèi)腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺均在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成。其中酪氨酸的羥化是全過(guò)程的限速步驟腎上腺素——藥理及臨床應(yīng)用：本品為內(nèi)源性活性物質(zhì)，具有較強(qiáng)的興奮α受體及β受體作用，使心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，使皮膚黏膜及內(nèi)臟小血管收縮，但冠狀血管和骨骼肌血管擴(kuò)張。臨床主要用于過(guò)敏性休克，搶救心臟驟停和支氣管哮喘，還可用于鼻黏膜和牙齦出血。與局部麻醉藥合用，可減少其毒副作用及手術(shù)部位的出血α、β腎上腺受體混合激動(dòng)劑：鹽酸麻黃堿（ephedrinehydrochloride）本品無(wú)兒茶酚結(jié)構(gòu)，化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，其水溶液遇空氣、光或熱不易被破壞。本品具有氨基醇結(jié)構(gòu)，其水溶液遇硫酸銅試液及氫氧化鈉溶液顯紫紅色；可被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使紅色石蕊試紙變藍(lán)。1R，2S-（－）-麻黃堿作用最強(qiáng)，有直接激動(dòng)α和β受體和間接促進(jìn)釋放腎上腺素的作用。1S，2R-（＋）-麻黃堿僅有間接作用；偽麻黃堿擬腎上腺作用較弱，而且只有間接作用，中樞副作用較小，廣泛用于減輕鼻充血，是許多復(fù)方感冒藥的主要成分。α腎上腺受體激動(dòng)劑：α受體激動(dòng)劑按照對(duì)受體作用的選擇性不同，可分為α1受體激動(dòng)劑、α2受體激動(dòng)劑和非選擇性α受體激動(dòng)劑三類(lèi)。α1受體激動(dòng)劑可收縮周?chē)埽庵茏枇υ黾?，血壓上升，臨床主要用于治療低血壓和抗休克。α2受體主要分布在去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前膜上，受體激動(dòng)時(shí)可反饋抑制去甲腎上腺素的釋放，具有較強(qiáng)的降血壓作用，α2受體激動(dòng)劑臨床主要用于治療高血壓常用的α受體激動(dòng)劑12.去甲腎上腺素——藥理及臨床應(yīng)用本品氨基氮原子上無(wú)取代基，為α、β受體激動(dòng)劑，但以α1受體作用為主，與腎上腺素比較，其收縮血管與升壓作用較強(qiáng)，并反射性地引起心率減慢，但興奮心臟，擴(kuò)張支氣管作用較弱。本品用于黏膜表面、皮下或肌肉注射時(shí)因劇烈的局部血管收縮，吸收很少?？诜?jīng)肝腸循環(huán)而失效，故主要通過(guò)靜脈注射給藥，用于治療各種休克。此外，口服可用于治療上呼吸道與胃出血，效果較好。13.可樂(lè)定——藥理及臨床應(yīng)用本品可直接激動(dòng)延髓和下丘腦前區(qū)與視前區(qū)α2受體，減少中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出，抑制外周交感神經(jīng)活動(dòng)，降低血壓。同時(shí)，也可以激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜α2受體，增強(qiáng)其負(fù)反饋?zhàn)饔茫瑴p少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，降低外周血管和腎血管阻力，減慢心率，降低血壓。本品為中樞α2受體激動(dòng)劑，臨床用于治療中、重度高血壓，以及有青光眼的高血壓患者，但不作一線用藥，常與其他降壓藥配合使用，也可用于嗎啡藥品成癮的戒斷。14.β腎上腺受體激動(dòng)劑β受體激動(dòng)劑按照對(duì)受體作用的選擇性不同，可分為β1受體激動(dòng)劑、β2受體激動(dòng)劑和非選擇性β受體激動(dòng)劑三類(lèi)。β1受體激動(dòng)劑主要能促進(jìn)房室傳導(dǎo)，引起心率增加，較強(qiáng)正性肌力作用，臨床上應(yīng)用于急性心肌梗死、心力衰竭及中毒性休克的治療；β2受體激動(dòng)劑使支氣管冠狀動(dòng)脈松弛，臨床主要用于治療哮喘及改善微循環(huán)。15.多巴酚丁胺含有鄰二酚及苯酚結(jié)構(gòu)，具還原性，遇光及放置空氣中可氧化，使顏色漸變深。含酚羥基，其水溶液遇三氯化鐵試液顯墨綠色。16.多巴酚丁胺——藥理及臨床應(yīng)用本品為多巴胺的N-取代衍生物，為選擇性心臟β1受體興奮劑，其正性肌力作用比多巴胺強(qiáng)，對(duì)β2受體和α受體興奮性較弱，治療量能增加心肌收縮力，增加心排出量，很少增加心臟耗氧量，可降低外周血管阻力，降低心室充盈壓，促進(jìn)房室結(jié)傳導(dǎo)。本品用于治療器質(zhì)性心臟病所發(fā)生的心力衰竭、心肌梗死所致的心源性休克及術(shù)后低血壓。缺點(diǎn)是作用時(shí)間短，口服無(wú)效，易產(chǎn)生耐藥性。不能與β受體阻滯劑同用，也不能與堿性藥物混合使用。17.沙丁胺醇——藥理及臨床應(yīng)用本品結(jié)構(gòu)中氮原子上取代基為叔丁基，使其成為選擇性β2受體激動(dòng)劑，能選擇性地激動(dòng)支氣管平滑肌的β2受體，有較強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用，較異丙腎上腺素強(qiáng)10倍以上，而對(duì)心臟β1受體激動(dòng)作用較弱，增強(qiáng)心率的作用僅為異丙腎上腺素的1/7。主要用于防止支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。本品目前有多種劑型用于臨床，包括氣霧劑、口腔崩解劑，及口服片劑等。緩解發(fā)作多用氣霧吸入，而預(yù)防發(fā)作則可口服給藥。④不良反應(yīng)是肌肉震顫等，與右旋體激動(dòng)骨骼肌慢收縮纖維的β2受體有關(guān)。18.α腎上腺素受體拮抗劑當(dāng)α腎上腺素受體拮抗劑選擇性地與血管收縮有關(guān)的α受體相作用，而對(duì)與血管舒張有關(guān)的β受體沒(méi)有影響時(shí)，血管舒張作用充分的表現(xiàn)出來(lái)，故導(dǎo)致血壓下降。該類(lèi)藥物在臨床上主要用于改善微循環(huán)、治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎。部分α受體拮抗劑也可用于良性前列腺增生的治療和男性勃起功能障礙改善。α受體拮抗劑分為非選擇性α受體拮抗劑、α1受體拮抗劑和α2受體拮抗劑。19.常用的非選擇性α受體拮抗劑20.酚妥拉明——臨床用途本品為α受體拮抗劑，通過(guò)阻斷α受體和間接激動(dòng)β受體，迅速使周?chē)軘U(kuò)張，可顯著降低外周血管阻力，增加周?chē)萘浚纳莆⒀h(huán)。用于治療肺充血或肺水腫的急性心力衰竭、血管痙攣性疾病、手足發(fā)紺癥、感性中毒性休克及嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷治療等，特別適合于嗜鉻細(xì)胞瘤患者可能出現(xiàn)的高血壓危象及充血性心力衰竭的治療。通過(guò)拮抗血液循環(huán)中腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，使血管擴(kuò)張而降低周?chē)茏枇?，從而使陰莖海綿體平滑肌放松，讓血液更多地流入海綿體組織中，同時(shí)阻抑海綿體中血液流出，導(dǎo)致勃起。因此，也用于治療男性勃起功能障礙。21.哌唑嗪——藥理及臨床應(yīng)用：本品為第一個(gè)選擇性α1受體拮抗劑，可選擇性阻滯突觸后α1受體，松弛血管平滑肌，擴(kuò)張周?chē)?，降低周?chē)茏枇?，從而達(dá)到降低血壓作用。臨床用于治療各種病因引起的高血壓和充血性心力衰竭。本品對(duì)腎血流量與腎小球?yàn)V過(guò)率影響小，可通過(guò)阻滯膀胱頸、前列腺包膜和腺體、尿道的α1受體，舒張前列腺平滑肌，減輕前列腺增生病人排尿困難?？捎糜谥委熈夹郧傲邢俜蚀?。22.β腎上腺素受體拮抗劑該類(lèi)藥物應(yīng)用廣泛，是心絞痛、心肌梗死、高血壓、心率失常等多種疾病的最常用治療藥物，還用于治療偏頭痛、青光眼等。目前，β受體拮抗劑已成為治療高血壓的一線藥物。目前大約有30個(gè)左右β受體拮抗劑用于臨床，根據(jù)藥物的選擇性，分為非選擇性β受體拮抗劑、選擇性β1受體拮抗劑和α、β雙重拮抗劑（非典型β受體拮抗劑）。23.普萘洛爾（非選擇性β受體拮抗劑）——藥理及臨床應(yīng)用：本品是第一個(gè)應(yīng)用的典型非選擇性β受體拮抗劑，在同一劑量對(duì)β1和β2受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，并具有膜穩(wěn)定作用。臨床用于心絞痛、竇性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)及顫動(dòng)等室上性心動(dòng)過(guò)速，也可用于房性或室性期前收縮及高血壓等病的治療。酒石酸美托洛爾（metoprololtartrate）（選擇性β1受體拮抗劑）：本品臨床用于治療各型高血壓（可與利尿藥和血管擴(kuò)張劑合用）及心絞痛。α，β受體雙重拮抗劑具有外周血管舒張作用的β受體拮抗劑，又稱(chēng)為非典型性β受體拮抗劑。因單純的β受體拮抗劑因血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使支端循環(huán)發(fā)生障礙，在治療高血壓時(shí)產(chǎn)生相互拮抗。臨床研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用α和β受體拮抗劑對(duì)降壓作用有協(xié)同性。常用藥物鹽酸拉貝洛爾（labetalolhydrochloride）（α，β受體雙重拮抗劑）本品是水楊酰胺的衍生物，故與FeCl3溶液呈紫色；與碘反應(yīng)生成棕色沉淀。本品有一定水溶性，可靜脈給藥，用于高血壓危象，也可用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)前后的降低血壓。本品有一定水溶性，可靜脈給藥，用于高血壓危象，也可用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)前后的降低血壓。④可用于中度或嚴(yán)重的高血壓患者及老年高血壓患