藥品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

術(shù)語(yǔ)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（longtermstabilitytesting）在控制的環(huán)境條件下（接近實(shí)際條件）留樣，并定期進(jìn)行檢驗(yàn)。其目的為了確認(rèn)適當(dāng)?shù)馁A存條件及制定產(chǎn)品有效期或復(fù)驗(yàn)期提供依據(jù)。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（Acceleratedstabilitytesting）通過(guò)使用超常的貯存條件來(lái)加速產(chǎn)品化學(xué)降解或物理變化。評(píng)估在運(yùn)輸期間短期的貯存條件與標(biāo)簽上規(guī)定的條件不符時(shí)，可能會(huì)造成對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；是對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的補(bǔ)充。影響因素試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。穩(wěn)定性年度計(jì)劃QC經(jīng)理根據(jù)生產(chǎn)品和QA的要求，種制訂年度穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃，包括：品名、規(guī)格、批次、批號(hào)、試驗(yàn)方式、穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目及方法、責(zé)任人等。穩(wěn)定性計(jì)劃經(jīng)QC經(jīng)理審核，交質(zhì)量部負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)方可生效。原料藥影響因素試驗(yàn)原料藥進(jìn)行該試驗(yàn)。用一批代表性的原料藥進(jìn)行，將樣品除去包裝后，平放在稱量瓶或培養(yǎng)皿中攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)，考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。高溫試驗(yàn)溫度分別選擇40℃、60℃兩個(gè)溫度水平。將樣品在60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若樣品無(wú)明顯變化，則不進(jìn)行40℃條件下的試驗(yàn)；若樣品有明顯變化(如含量下降5%，鑒別不明顯，外觀色澤變化大等高濕試驗(yàn)選擇相對(duì)濕度為75%±5%、90%±5%兩個(gè)濕度水平（T=25℃將樣品置于相對(duì)濕度90%±5%條件下（裝KNO3飽和溶液的干燥器中，用封口膠密封）放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后樣品的重量，若樣品無(wú)明顯變化，則不進(jìn)行75%±5%條件下的試驗(yàn)；若樣品有明顯變化(如含量下降5%，鑒別不明顯，外觀色澤變化大、吸濕增重5%以上等)，則須在相對(duì)濕度75%±5%條件下（裝有NaCl飽和溶液的干燥器中，用凡士林密封）同法進(jìn)行試驗(yàn)。強(qiáng)光照射試驗(yàn)將樣品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意樣品的外觀變化。取樣數(shù)量以上試驗(yàn)取樣量為全檢用量的10倍。原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批數(shù)規(guī)定長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)1）正常生產(chǎn)的產(chǎn)品每年至少留1批；2）新產(chǎn)品或注冊(cè)產(chǎn)品，取工藝驗(yàn)證的3個(gè)連續(xù)批號(hào)；3）生產(chǎn)工藝有重大改變、返工等明顯影響質(zhì)量的情況，至少留1批進(jìn)行試驗(yàn)。4）工藝驗(yàn)證至少留3個(gè)連續(xù)批號(hào)。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)新產(chǎn)品或注冊(cè)產(chǎn)品，取工藝驗(yàn)證的3個(gè)連續(xù)批號(hào)。穩(wěn)定性留樣數(shù)量除有特殊規(guī)定，穩(wěn)定性試驗(yàn)取樣量為檢驗(yàn)次數(shù)×2倍全檢用量，每次至少保證有2倍的化驗(yàn)量。如按照常規(guī)試驗(yàn)頻次，進(jìn)行36個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)需要14倍的全檢用量，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)需要8倍的全檢用量。0月數(shù)據(jù)采用產(chǎn)品初次檢驗(yàn)或放行檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)。貯存條件原料藥的應(yīng)當(dāng)在貯存條件下進(jìn)行，評(píng)價(jià)其熱穩(wěn)定性和對(duì)濕度的敏感性。貯存條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)度應(yīng)足以包括貯存、運(yùn)輸和以后的使用。貯存條件根據(jù)原料藥穩(wěn)定性、日常貯存條件選擇。一般條件的穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)貯存條件申報(bào)的最少時(shí)間期限外觀和物理特性不滿足可接受的標(biāo)準(zhǔn)（如顏色等）；pH值超出可接受標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)周期結(jié)束后，對(duì)含量、有關(guān)物質(zhì)等可量化項(xiàng)目，尤其質(zhì)量有較大變化的產(chǎn)品要做趨勢(shì)分析。采用趨勢(shì)分析和統(tǒng)計(jì)的方法，確定產(chǎn)品的有效期或復(fù)驗(yàn)期。有時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示降解和變異非常小，這時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需提供正當(dāng)?shù)睦碛?。有效期或?fù)驗(yàn)期的統(tǒng)計(jì)分析按長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定數(shù)值，以標(biāo)示量(%)對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線回歸，得回歸方程，求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值(y)，然后計(jì)算標(biāo)示量(y)95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間，y±z式中：N—數(shù)組tN-2—為概率0.05，自由度N-2的t單側(cè)分布值S=Q=Lyy-b×Lxy；b為直線斜率；Lyy為y的離差平方和；Lxy為xy離差乘積之和。Lyy＝∑y2-[(∑y)2]/NLxy＝∑xy-[(∑x)(∑y)]/NX0—給定自變量；X—自變量x的平均值取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間，即為原料藥的有效期或復(fù)驗(yàn)期。如果3批分析結(jié)果差別較小，則取平均值為有效期或復(fù)驗(yàn)期；如果差別比較大，則取最短的為有效期或復(fù)驗(yàn)期。檢驗(yàn)記錄、臺(tái)帳的要求檢驗(yàn)臺(tái)帳包括：檢驗(yàn)項(xiàng)目、指標(biāo)、檢驗(yàn)頻次、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等，數(shù)據(jù)來(lái)源于原始記錄，臺(tái)帳的內(nèi)容真實(shí)無(wú)涂改。無(wú)內(nèi)容的項(xiàng)目填寫“N/A”。檢驗(yàn)偏差要求化驗(yàn)員按照周期檢驗(yàn)后，檢測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)與前面的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照，是否有明顯變化，數(shù)據(jù)有明顯偏離時(shí)應(yīng)查找原因，無(wú)問(wèn)題則將準(zhǔn)確數(shù)據(jù)填入穩(wěn)定性考察記錄。穩(wěn)定性試驗(yàn)箱突發(fā)異常