前列腺素E1在血管病中的臨床應(yīng)用

前列腺素E1在血管病中的臨床應(yīng)用【摘要】前列腺素E1是由血管內(nèi)皮組織產(chǎn)生的有效的血管舒張劑，具有擴(kuò)血管、抗炎、抗血小板聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，防止動脈粥樣硬化等作用，目前在臨床上尤其在血管病中應(yīng)用廣泛，本文從PGE1在藥理學(xué)機(jī)制及對其在血管病等方面的應(yīng)用作一系統(tǒng)性回顧。

【關(guān)鍵詞】前列腺素E1；細(xì)胞保護(hù)作用；血管病

前列腺素E1是由血管內(nèi)皮組織產(chǎn)生的有效的血管舒張劑，可通過刺激腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)直接松弛血管平滑肌。其具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管改善血循環(huán)，抑制血小板聚集及血栓形成，抑制炎癥反應(yīng)，改善紅細(xì)胞的變形性，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，防止動脈粥樣硬化等作用。隨著對PGE1藥理機(jī)制研究的不斷深入，其在臨床使用也越來越廣泛。目前臨床應(yīng)用較多的為LipoPGE1，它可減緩PGE1在肺部的快速代謝，并對病變的炎癥和痙攣的血管部位具有靶向性[1]，可特異性作用于缺血局部，改善神經(jīng)功能及腦組織缺血缺氧狀況。

1藥理作用機(jī)制

抗血小板聚集可通過抑制血小板釋放血栓烷A2抑制血小板聚集，同時可降低血液黏度改善紅細(xì)胞變形能力從而改變血液流變學(xué)。

擴(kuò)張血管，改善組織供氧PGE1可抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，對血管平滑肌有擴(kuò)張作用。臨床上使用前列腺素來改善低氧區(qū)域的組織供氧已有多年。它通過擴(kuò)張毛細(xì)血管壁，抑制血小板聚集，改善紅細(xì)胞的變形性等機(jī)制增加血供，另外還可改善葡萄糖和氧的利用而恢復(fù)缺血組織的正常代謝。PGE1有強(qiáng)大的松弛平滑肌的作用，通過特定的G-蛋白耦聯(lián)受體提高細(xì)胞內(nèi)cAMP含量從而發(fā)揮擴(kuò)血管、抗血小板聚集的作用，還可增加血漿中腺苷含量，使血管擴(kuò)張，降低白細(xì)胞活性，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血小板聚集，改善血液流變性質(zhì)，增加組織供氧。PGE1調(diào)節(jié)的血管擴(kuò)張對微循環(huán)有雙重作用：一方面通過血管擴(kuò)張增加組織灌注，另一方面可降低微循環(huán)血管壁的耗氧量。Iwase等通過對10位健康人的整體皮膚交感神經(jīng)活性和皮膚血流降低百分率進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)靜脈內(nèi)注入LipoPGE1可降低SSNA的血管收縮反應(yīng)，且該反應(yīng)與注入劑量相關(guān)。

抑制炎癥反應(yīng)

抑制中性粒細(xì)胞激活和氧自由基、超氧化物的產(chǎn)生PGE1通過對PMN多種功能的抑制作用減輕炎癥過程。體外應(yīng)用PGE1能抑制PMN趨化、黏附、聚集、顆粒酶的釋放及OFR的產(chǎn)生等多種功能。動物實驗亦表明，PGE1通過抑制PMN的聚集、活化及OFR的產(chǎn)生降低心肌梗死面積。但PGE1要達(dá)到抗炎效果常需較大劑量，全身應(yīng)用時常引起低血壓、心動過速等副作用。有證據(jù)表明脂質(zhì)體能有效靶向活化的PMN，增強(qiáng)PGE1對PMN的抗炎作用。研究顯示LipoPGE1可減少自由基的生成，對抗一氧化氮的毒性作用；還可抑制超氧化物的產(chǎn)生。

抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生及黏附分子表達(dá)Chuai等研究發(fā)現(xiàn)PGE1可抑制脂多糖誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子和一氧化氮的釋放，他們認(rèn)為：PGE1通過EP2-受體－腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-蛋白激酶A途徑抑制TNF-α的釋放；PGE1通過蛋白激酶C途徑抑制LPS誘導(dǎo)的NO釋放。PGE1還可抑制LTD4釋放，并可通過抑制巨噬細(xì)胞鈣離子內(nèi)流等途徑來抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。國外研究認(rèn)為低劑量PGE1可降低由手術(shù)造成的再灌注損傷引起的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Nakazawa等研究也證實PGE1可降低IL-6的產(chǎn)生，并能增加PaO2/FiO2比率。Milcan等也發(fā)現(xiàn)PGE1可通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)缺血/再灌注損傷，其中包括中性白細(xì)胞介入的抑制活性氧簇合成減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。PGE1還可通過激活I(lǐng)P和EP2/EP4受體抑制ICAM-1，和CD40的表達(dá)。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，PGE1可抑制TNF-α誘導(dǎo)的ICAM-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，從而抑制中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用。Hafez等研究顯示，TNF-α可刺激ICAM-1和VCAM-1及P-選擇蛋白和E-選擇蛋白的表達(dá)，PGE1通過抑制TNF-α來發(fā)揮對ICAM-1和VCAM-1以及P-選擇蛋白和E-選擇蛋白的抑制作用，還可直接通過增加內(nèi)皮細(xì)胞cAMP的水平來抑制VCAM-1的表達(dá)。此外，PGE1還可調(diào)節(jié)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥細(xì)胞活素和免疫功能。

對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用PGE1除了抑制血小板聚集外，可抑制血小板、PMN黏附至內(nèi)皮下膜及超氧負(fù)離子的產(chǎn)生。PGE1在多種培養(yǎng)細(xì)胞中有抗有絲分裂、抗增殖的作用，可減少膠原和葡萄糖胺聚糖的合成；還可通過cAMP的含量抑制細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶，對中性粒細(xì)胞發(fā)揮抑制作用。肝細(xì)胞生長因子為血管生長因子并具有抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用，Makino等發(fā)現(xiàn)PGE1可通過提高cAMP含量、增加全身和局部的HGF水平，改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能和血流。研究[10]還發(fā)現(xiàn)體內(nèi)外使用PGE1可上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，下調(diào)炎癥相關(guān)的HIF-1α的表達(dá)，其中對eNOS和VEGF的作用是通過促分裂原活化蛋白激酶途徑。體內(nèi)外試驗研究證實了PGE1有抗增殖，抗遷移，抗類毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)的形成。

止血和抗血栓作用PGE1可通過激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)而穩(wěn)定止血，還可通過抑制血小板激活后沉積至活性損傷處而減少血小板聚集和血栓形成。PGE1還具有抗血栓形成的作用；可抑制凝血因子/因子Ⅶa依賴的凝血酶形成。

對細(xì)胞生物電的影響Na+，K+-ATP酶是一種跨膜蛋白，維持所有哺乳動物細(xì)胞膜的電化學(xué)梯度。國外研究認(rèn)為[11-12]PGE1可增加馬-達(dá)二氏犬腎細(xì)胞中Na+，K+-ATP酶的活性和表達(dá)。而且可通過cAMP和Ca2＋途徑促進(jìn)Na+，K+-ATP酶β1亞基的轉(zhuǎn)錄，從而對細(xì)胞的生物電發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

降血壓的作用研究[13-14]發(fā)現(xiàn)當(dāng)PGE1注入20ng·kg-1·min-1時全身血壓可降低7％，當(dāng)注入40ng·kg-1·min-1時血壓降低14％，因此認(rèn)為PGE1降低血壓的作用與劑量相關(guān)。盡管PGE1有降血壓作用，但仍能維持腦、冠狀動脈及腎血流量。

2臨床應(yīng)用

腦血管疾病

腦梗死LipoPGE1對腦梗死有顯著的治療作用，其機(jī)制有：通過提供動脈內(nèi)的cAMP水平抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成；擴(kuò)血管，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，從而改善腦組織的血液灌注及微循環(huán)；抑制血小板聚集，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生rtPA，有一定溶栓作用；抑制炎癥反應(yīng)，減少自由基生成，對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用。Komaba等[15]研究結(jié)果顯示PGE1可顯著增加慢性腦梗死患者腦血流量，且并不發(fā)生腦內(nèi)盜血現(xiàn)象。有學(xué)者[16]臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，與丹參治療組相比LipoPGE1治療組神經(jīng)功能恢復(fù)較早，增幅更明顯，平均住院時間縮短，說明LipoPGE1治療更有利于患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。

蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣是SAH最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是SAH患者致殘、致死的重要原因。LipoPGE1可通過血管平滑肌細(xì)胞和血小板膜上的前列腺素受體發(fā)揮抗血小板聚集、擴(kuò)血管、防治腦血管痙攣的作用，它還有抑制TXA2的形成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種作用。

椎－基底動脈系統(tǒng)供血不足VBI是椎－基底動脈系統(tǒng)血液循環(huán)障礙引起的臨床癥候群之一，多發(fā)于中老年人。LipoPGE1治療VBI效果顯著可能與以下因素有關(guān)：擴(kuò)血管，增加顱內(nèi)血流量；增加紅細(xì)胞cAMP的含量，改善紅細(xì)胞變形能力降低血液黏度，改善微循環(huán)改善缺血區(qū)血供；抗凝、抗栓作用及內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用。

心血管系統(tǒng)疾病

充血性心力衰竭研究[17]表明PGE1具有擴(kuò)張動、靜脈血管，減輕心臟前后負(fù)荷;擴(kuò)張腎血管增加腎血流量、利尿排鈉而減輕心臟容量負(fù)荷，并能增加心肌收縮力的作用?？捎糜谛乃サ闹委煛?/p>

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病NO/內(nèi)皮素是目前公認(rèn)的反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)，PGE1可通過升高NO，降低ET抑制動脈粥樣斑塊的形成[18]。另外，LipoPGE1有抗血小板聚集、擴(kuò)張冠狀動脈及內(nèi)皮保護(hù)作用，可緩解心絞痛，減少心肌梗死的發(fā)生。

頸動脈氣囊血管成形術(shù)后的再狹窄PGE1可抑制球囊損傷后的冠狀動脈血管平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜形成，對于頸動脈氣囊血管成形術(shù)后的再狹窄能有效地預(yù)防。

周圍血管病PGE1可抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，舒張血管平滑肌，降低血壓從而改善末梢循環(huán)，增加局部組織血流灌注，用于治療Buerger病、Raynaus病等慢性脈管疾病及視網(wǎng)膜血管閉塞癥等。Makino等[19]研究認(rèn)為PGE1可促進(jìn)外周血液流動，增加全身HGF的濃度，而且可能通過cAMP積聚提高全身HGF水平，促進(jìn)局部HGF產(chǎn)生，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和血流，從而可用于治療周圍動脈性疾病。

呼吸系統(tǒng)疾病

肺動脈高壓癥Shen等[20]研究發(fā)現(xiàn)靜注LipoPGE1能有效減低肺動脈壓力，改善PAH患者的運(yùn)動能力；同時LipoPGE1對肺組織有相對選擇性可擴(kuò)張肺動脈減低肺動脈壓力和血管阻力，從而減輕右心負(fù)荷，改善心功能。

支氣管哮喘LipoPGE1通過增加氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP，對氣管平滑肌痙攣有明顯的抑制作用，可有效地擴(kuò)張支氣管，降低呼吸道阻力，改善肺功能。

消化系統(tǒng)疾病PGE1可用于治療重癥肝炎、急性胰腺炎及消化性潰瘍，其機(jī)制有：PGE1有肝細(xì)胞保護(hù)作用及免疫調(diào)節(jié)作用，動物試驗表明PGE1能抑制實驗性肝損傷的發(fā)生、進(jìn)展，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抑制凝血酶原時間的延長[21]；PGE1可舒張血管，改善胰腺微循環(huán)；PGE1有擴(kuò)張血管，增加胃黏膜血流量，改善局部血供，保護(hù)消化道黏膜等作用。Mitsuyoshi等[22]發(fā)現(xiàn)早期連續(xù)高劑量靜脈內(nèi)注入PGE1可提高非阻塞性腸系膜缺血患者的生存率。

腎臟疾病Matlhagela[23]研究證實PGE1是特異性β1糖蛋白和cAMP調(diào)控連結(jié)蛋白，可通過β1亞基和Na+，K+-ATP酶對腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，另外它還可抑制炎性細(xì)胞因子合成及炎性細(xì)胞浸潤，發(fā)揮抑制增殖作用。Nakayama等[24]聯(lián)合使用LipoPGE1和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對60例慢性腎衰患者進(jìn)行治療結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥有長期的益處并能預(yù)防慢性腎衰的進(jìn)展。

結(jié)締組織疾病Hoshi等[25]林川調(diào)查結(jié)果顯示LipoPGE1可改善皮膚潰瘍和健康相關(guān)生存質(zhì)量，因此認(rèn)為對系統(tǒng)性硬化病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有長期的治療效果。

肝靜脈閉塞病有學(xué)者研究[26]發(fā)現(xiàn)PGE1可預(yù)防同種異體造血干細(xì)胞移植后發(fā)生的嚴(yán)重的肝靜脈閉塞病。

糖尿病并發(fā)癥LipoPGE1可用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病及糖尿病腎病。Guldiken等[27-28]報道使用靜脈和局部涂敷LipoPGE1的方法治療糖尿病并發(fā)的皮膚潰瘍和足趾壞疽，有利于組織修復(fù)。

勃起功能障礙LipoPGE1可擴(kuò)張動脈，增加陰莖中的血液量。Bratus等[29]認(rèn)為海綿竇內(nèi)注入LipoPGE1是治療ED的有效、安全的治療方法，且不同的病因起始劑量不同。

外科方面應(yīng)用Nakazawa等[7，30]對食管癌患者圍手術(shù)期使用PGE1進(jìn)行的研究表明，PGE1可增加門靜脈血流，縮短全身炎癥反應(yīng)綜合征的持續(xù)時間，并可降低由再灌注損傷所致IL-6的產(chǎn)生，預(yù)防術(shù)后的并發(fā)癥，減低術(shù)后的死亡率。此外，PGE1還可用于手術(shù)全身麻醉時的血壓調(diào)控。

兒科應(yīng)用國外研究[31]報道PGE1可抗增殖、抗炎和舒張支氣管，可用于治療新生兒缺氧性呼吸衰竭。

影像科應(yīng)用注射PGE1進(jìn)行CT動脈門靜脈造影可使腎實質(zhì)的對比增強(qiáng)更加均勻，是發(fā)現(xiàn)腎臟腫瘤的有效方法。

其他疾病

帶狀皰疹帶狀皰疹后神經(jīng)痛是最嚴(yán)重的神經(jīng)痛之一，Kanai[32]對27例PHN患者使用靜脈和口服PGE1治療，結(jié)果顯示靜脈使用配合口服PGE1可對PHN患者可產(chǎn)生迅速和連續(xù)的止痛作用。

突發(fā)性耳聾研究表明[33]LipoPGE1可增加內(nèi)耳血流，抑制血小板聚集防止內(nèi)耳血管微血栓形成，有助于改善毛細(xì)胞的供氧及耳蝸微循環(huán)對于提高聽力有顯著療效。

總之，PGE1的藥理作用機(jī)制廣泛，治療效果顯著，目前在臨床上被普遍應(yīng)用，具有廣闊的發(fā)展前景。

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