缺血性卒中優(yōu)化他汀治療演示文稿

缺血性卒中優(yōu)化他汀治療演示文稿本文檔共45頁；當前第1頁；編輯于星期日\23點1分（優(yōu)選）缺血性卒中優(yōu)化他汀治療本文檔共45頁；當前第2頁；編輯于星期日\23點1分權(quán)衡獲益，循證證據(jù)是試金石！Benefit本文檔共45頁；當前第3頁；編輯于星期日\23點1分他汀已成為缺血性卒中二級預(yù)防的基石藥物ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者都要使用“三大藥物”進行二級預(yù)防Antiplatelet抗血小板藥Statins

他汀Antihypertensive降壓藥OvbiageleB,etal.Stroke.2007;38:1110-1112本文檔共45頁；當前第4頁；編輯于星期日\23點1分缺血性卒中他汀循證探索：

使他汀治療價值不斷被發(fā)掘預(yù)防卒中再發(fā)改善功能預(yù)后所有卒中亞型獲益本文檔共45頁；當前第5頁；編輯于星期日\23點1分SPARCL首開歷史先河：

首次針對卒中二級預(yù)防人群評估他汀療效無卒中史有卒中史有CHD4SLIPIDCARETNTMIRACLGREACEPROSPERHPS無CHDWOSCAPSALLHATASCOTCARDSTheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395預(yù)防卒中再發(fā)本文檔共45頁；當前第6頁；編輯于星期日\23點1分SPARCL證實：

他汀預(yù)防卒中再發(fā)，同時降低冠脈事件AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.再發(fā)卒中主要冠脈事件16%P=0.0335%P=0.003阿托伐他汀80mgvs安慰劑，隨訪4.9年本文檔共45頁；當前第7頁；編輯于星期日\23點1分事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1mmol/L他汀強化組他汀標準組他汀強化vs.標準(5項研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)無法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072010Meta分析：

強化他汀治療進一步降低缺血性卒中風險0.50.7511.251.5Lancet.2010November13;376(9753):1670–168131%入選5項強化他汀治療研究，n＝39612，平均隨訪5.1年主要終點：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中26%LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中風險↓31%，總卒中風險↓26%本文檔共45頁；當前第8頁；編輯于星期日\23點1分SPARCL卒中亞型分析提供證據(jù)AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組16％30％19％15％13％所有卒中亞型獲益除外心源性卒中，其他卒中亞型一致獲益各卒中亞型再發(fā)卒中風險降低無顯著差異，P

=0.421本文檔共45頁；當前第9頁；編輯于星期日\23點1分截至目前：

阿托伐他汀唯一有循證證實預(yù)防卒中再發(fā)他汀針對卒中患者的臨床研究阿托伐他汀辛伐他汀HPS-卒中亞組分析：未獲益瑞舒伐他汀——氟伐他汀——普伐他汀——PierreAmarenco,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.本文檔共45頁；當前第10頁；編輯于星期日\23點1分SPARCL神經(jīng)功能亞組SPARCL研究中576例再發(fā)卒中，再發(fā)卒中90天嚴重程度使用NIHSS、BI、mRS進行評估GoldsteinLB,etal.Stroke.2009;40:3526-3531mRS4或5-重度；mRS2或3-中度；mRS0或1-輕度MRS評估的功能預(yù)后P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001阿托伐他汀vs安慰劑無事件率更高不良神經(jīng)功能預(yù)后和死亡率更低改善功能預(yù)后本文檔共45頁；當前第11頁；編輯于星期日\23點1分回顧性研究：阿托伐他汀較辛伐他汀

更顯著改善卒中患者近期功能預(yù)后371例急性卒中患者，90例辛伐他汀治療，185例阿托伐他汀40mg治療，96例阿托伐他汀80mg治療，評估基線和卒中后4周的NIHSS評分和mRS評分調(diào)整多種危險因素后的功能預(yù)后評分P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001ClinNeuropharm2010;33:129-134本文檔共45頁；當前第12頁；編輯于星期日\23點1分從預(yù)防到治療：他汀在缺血性卒中治療中的新推薦本文檔共45頁；當前第13頁；編輯于星期日\23點1分2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新

推薦他汀用于缺血性卒中急性期治療缺血性卒中發(fā)病時已服用他汀治療的患者，在急性期繼續(xù)他汀治療是合理的(IIa類推薦，B級證據(jù))(新推薦)Amongpatientsalreadytakingstatinsatthetimeofonsetofischemicstroke,continuationofstatintherapyduringtheacuteperiodisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation)Stroke.publishedonlineJanuary31,2013他汀新推薦的證據(jù)來源：立普妥RCT入院立即啟動立普妥20mg/d治療，顯著改善卒中患者神經(jīng)功能及預(yù)后本文檔共45頁；當前第14頁；編輯于星期日\23點1分2007Neurology:急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后

干預(yù)組：89例急性缺血性卒中發(fā)作前接受他汀治療的患者隨機分為兩組，一組在卒中發(fā)作時立即給予阿托伐他汀20mg/d，一組在卒中發(fā)作后3天內(nèi)停用他汀

主要終點：評估卒中后90天的死亡和功能殘疾（使用mRS量表）

次要終點：

神經(jīng)功能缺損(Earlyneurologicdeterioration,END)及第4～7天梗死灶體積BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.215例IS患者（卒中發(fā)作24Hr內(nèi)入院治療）研究設(shè)計：入院立即啟動立普妥20mg/dN=43入院后3天內(nèi)停用他汀N=46隨機分組對照組N=126入院前未使用他汀的患者干預(yù)組N=89入院前使用他汀的患者本文檔共45頁；當前第15頁；編輯于星期日\23點1分2007Neurology:急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后

主要終點：

卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療，顯著改善患者神經(jīng)功能評分(mRS評分<2患者比例顯著高于未使用他汀組，

停用他汀組不良預(yù)后風險增加4.66倍)mRS評分>2的患者百分比P=0.043BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.*mRS評分：0-完全無癥狀；1-有癥狀但無明顯功能障礙；2-輕度殘疾；3-中度殘疾；4-中重度殘疾助；5-重度殘疾AdjustedOR4.6695%CI(1.46,14.91)本文檔共45頁；當前第16頁；編輯于星期日\23點1分2007Neurology:急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后

次要終點：

卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療，顯著降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損（END）發(fā)生率(停用他汀組END發(fā)生率增加8.67倍)卒中早期神經(jīng)功能缺損發(fā)生率P<0.001BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.OR8.6795%CI(3.05,24.63)本文檔共45頁；當前第17頁；編輯于星期日\23點1分2007Neurology:急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.

次要終點：

卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療，顯著減小患者梗死灶體積卒中后第4-7天梗死灶體積（mL）對照組(未使用他汀)N=126停用他汀組N=46立普妥組N=43校正年齡等因素：立普妥組患者平均梗死灶體積減小37.63mL(P<0.001)梗死灶體積中位數(shù)74ml梗死灶體積中位數(shù)26mlP=0.002本文檔共45頁；當前第18頁；編輯于星期日\23點1分2007Neurology:急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后研究結(jié)論：

與未使用他汀治療相比，卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療能夠改善患者神經(jīng)功能評分降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損（END）發(fā)生率減小患者梗死灶體積本文檔共45頁；當前第19頁；編輯于星期日\23點1分ChróinínDN,etal.Stroke.2011;42:1021-1029使用和不使用他汀類藥物患者90d生存曲線

2011Stroke:早期(72h內(nèi))啟動他汀治療

提高患者近遠期生存率

研究納入448例缺血性卒中患者，134例卒中前應(yīng)用他汀治療（70.2%的患者使用阿托伐他?。?89例在卒中72h內(nèi)啟動他汀治療（86.9%使用阿托伐他?。?，其余未接受他汀治療，評估患者卒中后7，28，90天以及1年的臨床結(jié)果。（北都柏林卒中研究）72小時內(nèi)啟動他汀治療的卒中患者：第7、28、90天的生存率顯著改善。其臨床獲益在為期1年觀察期中持續(xù)存在本文檔共45頁；當前第20頁；編輯于星期日\23點1分2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新

提出他汀的神經(jīng)保護作用機制指南明確提出他汀在缺血性卒中急性期的神經(jīng)保護作用機制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）的作用外，還表現(xiàn)出（卒中）急性期神經(jīng)保護作用，這包括內(nèi)皮保護、改善腦血流和抗炎癥作用。Stroke.publishedonlineJanuary31,2013本文檔共45頁；當前第21頁；編輯于星期日\23點1分他汀改善神經(jīng)功能預(yù)后，探索仍在繼續(xù)2013薈萃分析：他汀治療vs缺血性卒中預(yù)后Stroke.2013;44:XXX-XXX.入選27項觀察性研究，3項RCT，共113,148例患者

主要分析：卒中發(fā)生時正在接受他汀治療對功能預(yù)后和死亡的影響次要分析：

卒中后急性期（72小時內(nèi)）他汀治療對功能預(yù)后和死亡的影響溶栓治療者他汀治療對功能預(yù)后和死亡的影響本文檔共45頁；當前第22頁；編輯于星期日\23點1分主要分析結(jié)果：觀察性研究中，

卒中發(fā)生時正在接受他汀治療者功能預(yù)后顯著改善90天功能預(yù)后（MRS0-2為良好）良好功能預(yù)后OR預(yù)后更差預(yù)后更好1.41（1.29,1.55），P<0.001Stroke.2013;44:XXX-XXX.本文檔共45頁；當前第23頁；編輯于星期日\23點1分3項RCT研究中，只有SPARCL研究

證實他汀改善了90天功能預(yù)后3項RCT及評估指標：SPARCL亞組分析-阿托伐他?。涸u估90天功能預(yù)后和死亡AFCAPS/TexCAPS-洛伐他?。涸u估30天/出院時，90天和1年的死亡ALLHAT-普伐他?。涸u估30天/出院時，90天和1年的死亡90天功能預(yù)后90天死亡30天/出院時死亡1年死亡0.1123預(yù)后更差預(yù)后更好OR1.5(1.0–2.24);P=0.050.98(0.67–1.42);P=0.90.93;(0.60–1.43);P=0.730.87(0.57–1.31);P=0.5Stroke.2013;44:XXX-XXX.本文檔共45頁；當前第24頁；編輯于星期日\23點1分MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249羥基化后得到酚羥基結(jié)構(gòu)，芳環(huán)上羥基可通過供電子效應(yīng)和共振穩(wěn)定性抑制體內(nèi)自由基反應(yīng)，從而實現(xiàn)非酶途徑的抗炎、抗氧化作用。改善神經(jīng)功能預(yù)后，緣何阿托伐他汀效果更好？獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)：羥基活化，更強抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀本文檔共45頁；當前第25頁；編輯于星期日\23點1分在血管內(nèi)發(fā)揮強大的非酶抗炎抗氧化作用血管內(nèi)辛伐他?。翰蛔?%的活性成分進入血管內(nèi)，難以發(fā)揮非酶抗炎抗氧化作用瑞舒伐他?。涸芜M入血液，無法發(fā)揮非酶抗炎抗氧化作用×羥基化活性代謝產(chǎn)物：可直接進入血管內(nèi)發(fā)揮抗炎抗氧化作用OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.舒降之（辛伐他汀）中國產(chǎn)品說明書.ZCR-CN-LM-05/112002定（瑞舒伐他汀）產(chǎn)品說明書.阿斯利康制藥有限公司.WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.本文檔共45頁；當前第26頁；編輯于星期日\23點1分MasonRPetal.JournalofBiologicalChemistry2006;281:9337-9345.MasonRPetal.AmericanJournalofCardiology.2006;98[suppl]:34P-41P.

WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物：

抗炎、抗氧化作用作用更強-100102030405060立普妥?代謝產(chǎn)物抑制ox-LDL生成(%)?立普妥?原體??與對照組相比P<0.01辛伐他汀?洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000抑制ox-LDL生成(%)*p<0.01vs.對照組立普妥代謝產(chǎn)物Trolox（一種抗氧化劑）-200204060瑞舒伐他汀辛伐他汀異構(gòu)前列腺素抑制百分比％

*抑制異構(gòu)前列腺素生成（％）本文檔共45頁；當前第27頁；編輯于星期日\23點1分小結(jié)(一）權(quán)衡他汀獲益，循證證據(jù)是試金石阿托伐他汀是目前唯一被證實預(yù)防卒中再發(fā)的他汀2013AHA/ASA急性卒中指南將他汀地位進一步提升對于曾使用他汀患者，在卒中急性期應(yīng)繼續(xù)使用他汀治療阿托伐他汀具有明確的證據(jù)，支持其對卒中患者神經(jīng)功能預(yù)后的改善作用在我們?nèi)粘９ぷ髦?，?yīng)注意不要在沒有任何充分的證據(jù)證實其正確性之前就應(yīng)用某種治療措施。如果從來沒有研究過的一類人群，就絕對不能假設(shè)他們會和其他治療措施的人群一樣獲益。

前ACC主席StevenNissenBenefit本文檔共45頁；當前第28頁；編輯于星期日\23點1分權(quán)衡安全性：全面評估，綜合考量！Safety本文檔共45頁；當前第29頁；編輯于星期日\23點1分他汀安全性：

全面評估、綜合考量肝臟安全性肌肉安全性腎臟安全性安全、放心的他汀循證證據(jù)用藥經(jīng)驗產(chǎn)品說明書本文檔共45頁；當前第30頁；編輯于星期日\23點1分肝臟安全性中國醫(yī)生和患者最為關(guān)注本文檔共45頁；當前第31頁；編輯于星期日\23點1分2012FDA修改調(diào)脂藥說明書:

為他汀治療引起的肝酶升高貼上安全標簽包括全部上市調(diào)脂藥:

Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良癥狀時;他汀引起的肝酶升高臨床無需過多顧慮本文檔共45頁；當前第32頁；編輯于星期日\23點1分肌肉安全性為他汀治療帶來困擾本文檔共45頁；當前第33頁；編輯于星期日\23點1分困擾一：西立伐他汀因肌肉不良事件撤市本文檔共45頁；當前第34頁；編輯于星期日\23點1分困擾二：辛伐他汀肌肉安全性受到警告FDA藥物安全性通告：高劑量舒降之（辛伐他?。┑陌踩曰仡欙@示增加肌損害風險本文檔共45頁；當前第35頁；編輯于星期日\23點1分困擾三：最新FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析：瑞舒伐他汀的肌毒性值得關(guān)注報告率比例（PRR）基于2004—2009年FDA不良事件報告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，使用權(quán)威藥物主動監(jiān)視工具定量測定四種他汀肌肉和腎臟不良事件信號

文章述評：雖然所有他汀均探測到肌痛信號，但瑞舒伐他汀與肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注。統(tǒng)計指標顯示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關(guān)。本文檔共45頁；當前第36頁；編輯于星期日\23點1分走出困擾，

阿托伐他汀積累了充分的肌肉安全性證據(jù)肌痛肌炎橫紋肌溶解4%00僅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉癥狀對44項阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共

16,495名患者的回顧性分析證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676本文檔共45頁；當前第37頁；編輯于星期日\23點1分腎臟安全性卒中患者需要關(guān)注嗎？本文檔共45頁；當前第38頁；編輯于星期日\23點1分2012中國慢性腎臟?。–KD）調(diào)查：

CKD已成為中國嚴重的公共衛(wèi)生問題平均每100個成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人渾然不知LuxiaZhang,etal.Lancet2012;379:815–822本文檔共45頁；當前第39頁；編輯于星期日\23點1分中國腦卒中患者CKD發(fā)生率更高回顧性分析486例首次入院的腦卒中患者的臨床資料，利用腎臟疾病飲食調(diào)整研究法求估測的腎小球濾過率（eGFR），按照NKF/DOQI指南的分期標準,慢性腎功能不全（CKD）判定標準為腎小球濾過率<60ml/min/1.73m2腦卒中患者中，24.9%存在CKD《中國全科醫(yī)學》2012年29期本文檔共45頁；當前第40頁；編輯于星期日\23點1分CKD嚴重影響卒中患者預(yù)后回顧性隊列研究，890例初發(fā)卒中患者隨訪3年，按照NKF/DOQI指南的分期標準定義慢性腎功能不全（CKD）的不同程度。eGFR：≥90eGFR：60-89eGFR：30-59eGFR：29時間（天）025050075010001250150017502000存活分布DelFabbroetal.BMCNephrology2010,11:27因此，卒中患者既要關(guān)注腎功能，又要防止使用對腎臟有損害的藥物。本文檔共45頁；當前第41頁；編輯于星期日\23點1分他汀的腎臟安全性如何？

從產(chǎn)品說明書看，不同他汀存在差異立普妥?產(chǎn)品說明書用法用量：腎臟疾病無需調(diào)整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示可定?產(chǎn)品說明書（5處腎臟提示信息）用法用量：重度CKD禁用所有劑量不良反應(yīng)：接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），……禁忌癥：嚴重CKD患者(GFR<30ml/min)注意事項：……觀察到蛋白尿藥代動力學：10%經(jīng)腎臟排泄，與健康志愿者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍本文檔共45頁；當前第42頁；編輯于星期日\23點1分從臨床研究看，不同他汀對蛋白尿和腎功能影響不同PLANETI和II研究：由阿斯利康公司贊助對蛋白尿的影響：阿托伐他汀顯著減少蛋白尿PLANETI：進展性腎病+DMPLANETII：進展性腎病無DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003對腎功能的影響：阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀eGFR改變(mL/min)-8-6-4-20PLANETI：進展性腎病+DMPLANETII：進展性腎病無DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwireJULY5,2010DanielMKeller本文檔共45頁；當前第43頁；編輯于星期日\23點1分SATURN研究再次證實：

瑞舒伐他汀較阿托伐他汀顯著增加蛋白尿隨機對照研究，入選癥狀性冠心病患者1385例，給予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，隨訪104周，主要終點：使用IVUS測得的斑塊體積變化百分比蛋白尿發(fā)生率（%）StephenJ.Nicholls,etal.NEnglJMed2011.publishedonNovember15P=0.02本文檔共45頁；當前第44頁；編輯于星期日\23點1分眾多證據(jù)一致顯示，

阿托伐他汀對腎功能無不良影響研究人群%CKD腎功能改善CKD患者的CV事件降低CARDS