體外診斷試劑許可事項變更案例

體外診斷試劑許可事項變更案例近日，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心公開征求《體外診斷試劑許可事項變更技術審查指導原則（第二版征求意見稿）》意見。其中具體要求變更中，提出 13種變更描述的情形，并列出對應的案例，以下為變更案例情。（一）適用于許可事項變更的情況驗證和/或確認的研究可參考下述內容。案例1：主要原材料供應商的變更1.變更描述：磁微粒是采用化學發(fā)光免疫分析方法的病原體特異性IgM檢測產品的主要原材料，其供應商由外部來源改為內部自制。變更前后的磁微粒具有相同的理化屬性，且在檢測管中的濃度和體積相同。2.變化部分對產品安全性、有效性可能產生的影響 :2.1基于風險管理的評價磁微粒來源的變更未造成技術原理或預期用途的改變。識別的總體風險狀態(tài)未改變，即未出現(xiàn)新的風險或現(xiàn)有風險無顯著變化。2.2驗證&確認研究的技術分析采用與產品注冊時相同的研究方法和驗收標準或者巳建立的標準方法進行測試，用來驗證和確認變更對于分析性能和 /或臨床性能的影響，包括如下內容：分析性能a.空白限和檢出限b.精密度c.分析特異性d.診斷靈敏度臨床評價d.針對磁微粒來源的變更對產品臨床性能的影響開展研究。如果分析性能評估以及臨床評價的結果顯示未發(fā)現(xiàn)新風險或現(xiàn)有風險顯著改變，并且未產生任何非預期的安全性或有效性問題，則支持變更。案例2：主要原材料供應商的變更1.變更描述：抗原是乙型肝炎表面抗原檢測質控品中的主要原材料，由供應商 A生產。主要原材料的變更是為抗原確定一個符合相同規(guī)格的替代合格供應商 B，而抗原本身的性質未發(fā)生變化。2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響 :2.1基于風險管理的評價抗原的供應商變更未造成技術原理或預期用途的改變。識別的總體風險狀態(tài)未改變，即未出現(xiàn)新的風險或現(xiàn)有風險無顯著變化。2.2驗證&確認研究的技術分析采用與產品注冊時相同的研究方法和驗收標準 ，對新的供應商B以及對原材料的性能進行評價，用來驗證變更對于分析性能的潛在影響，包括如下內容： a.原材料規(guī)格b.供應商出具的質量分析證書中的技術指標和驗收標準 c.入廠檢驗的技術指標和驗收標準d.產品的賦值資料等如果驗證和確認的結果表明變更后抗原的技術指標在可接受范圍內，并且變更后產品的性能與之前批準的性能聲明沒有顯著改變；則支持變更。案例3:分析性能的變更1.變更描述：增加有關患者樣本人抗小鼠抗體（HAMA）干擾檢測的警告。2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響:2.1基于風險管理的評價干擾物質的變更未造成技術原理或預期用途的改變。識別的總體風險狀態(tài)未改變，即未出現(xiàn)新的風險或現(xiàn)有風險無顯著變化。 2.2驗證&確認研究的技術分析采用巳建立的標準方法或指導原則推薦的方法進行人抗小鼠抗體干擾研究 ，用來驗證并支持變更的性能聲明。如果驗證的結果支持變更的性能聲明且未降低產品的安全 有效性，則支持變更。案例4:參考區(qū)間的變更1.變更描述：基于更加嚴格的人群入選標準，丙氨酸氨基轉移酶試劑盒的參考區(qū)間由 7-40U/mL變更為14-63U/mL。2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響 :2.1基于風險管理的評價參考區(qū)間的變更未造成技術原理或預期用途的改變。識別的總體風險狀態(tài)未改變，即未出現(xiàn)新的風險或現(xiàn)有風險無顯著變化。2.2驗證&確認研究的技術分析采用標準化的研究方法，排除肝功能異常或者其他因素引起轉氨酶升高的人群，重新入選健康正常人樣本建立參考區(qū)間。案例5:適用儀器的變更1.變更描述：采用化學發(fā)光免疫分析方法的試劑盒，在其適用儀器的分析儀系列中加入新的型號。增加的儀器型號在硬件和軟件上均有更新， 可能影響檢測性能。2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響:2.1基于風險管理的評價與巳批準的儀器型號相比，新的型號未造成技術原理或預期用途的改變。識別的總體風險狀態(tài)未改變，即未出現(xiàn)新的風險或現(xiàn)有風險無顯著變化。 2.2驗證&確認研究的技術分析采用與產品注冊時相同的研究方法和驗收標準或者巳建立的標準方法進行研究，用來驗證新的型號對試劑盒分析性能的潛在影響，包括如下內容： a.精密度重復性中間精密度或再現(xiàn)性b.測量范圍c.準確度方法學比較/性能一致性研究d.分析靈敏度如果驗證的結果表明試劑盒配合新的儀器型號使用的性能在可接受范圍內，并且與之前批準的性能聲明相比沒有顯著改變；則支持變更。案例6:增加適用人群的變更1.變更描述：ABO血型抗原檢測卡的預期適用人群增加新生兒。 2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響:2.1基于風險管理的評價產品的設計未發(fā)生變化。僅是變更了產品的預期用途，即增加了適用人群。未能識別總體風險的變化。 2.2驗證&確認研究的技術分析采用相關產品注冊技術審查指導原則推薦的研究方法和驗收標準進行驗證和確認 ，包括如下內容：分析性能評估：a.使用各ABO血型新生兒紅細胞樣本（包括弱凝集樣本、直接抗人球蛋白試驗陽性樣本等）進行靈敏度、特異性、重復性以及與試管法的比對試驗研究。 b.樣本的穩(wěn)定性臨床評價：c.針對新生兒人群開展研究。如果分析性能評估以及臨床評價的結果顯示未發(fā)現(xiàn)新風險或現(xiàn)有風險顯著改變，并且未產生任何非預期的安全性或有效性問題，則支持變更。案例7:增加臨床適應癥的變更1.變更描述：人表皮生長因子受體2基因擴增檢測試劑盒（熒光原位雜交法）的適應癥原為乳腺原發(fā)性浸潤癌，現(xiàn)增加胃及胃食管結合部腺癌。 2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響：2.1基于風險管理的評價產品的設計未發(fā)生變化。僅是變更了產品的預期用途，即增加了臨床適應癥。未能識別總體風險的變化。 2.2驗證&確認研究的技術分析采用相關產品注冊技術審查指導原則推薦的研究方法和驗收標準進行驗證和確認 ，包括如下內容：分析性能評估：a.樣本的穩(wěn)定性b.靈敏度c.陰、陽性符合率使用腸型、彌漫型、混合型胃癌，良性疾?。ò琁HC檢測結果為HER2（2+）的樣本）以及正常胃組織等進行方法學比較研究。 d.精密度批內、批間、日間、人員間和室間精密度e.陽性判斷值確定可參考臨床指南性文件建立陽性判斷值，并采用具有統(tǒng)計學意義數量的樣本對判讀規(guī)則以及預設陽性判斷值進行驗證。臨床評價： f.針對胃及胃食管結合部腺癌適應癥開展研究。如果分析性能評估以 及臨床評價的結果顯示未發(fā)現(xiàn)新風險或現(xiàn)有風險的顯著改變，并且未產生任何非預期的安全性或有效性問題，則支持變更。案例8:樣本類型的變更1.變更描述：血糖試紙的原樣本類型為新鮮毛細血管全血，變更增加樣本類型靜脈全血。 2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響 :2.1基于風險管理的評價產品的設計未發(fā)生變化。僅是變更了產品的預期用途，即增加樣本類型。未能識別總體風險的變化。 2.2驗證&確認研究的技術分析采用相關產品注冊技術審查指導原則以及行業(yè)標準推薦的研究方法和驗收標準進行驗證和確認，包括如下內容：分析性能評估：a.樣本的適用性驗證靜脈采血與指尖采血檢測結果的一致性評價。b.樣本的穩(wěn)定性臨床評價：c.針對增加的樣本類型開展與臨床實驗室測量程序或巳上市同類產品的方法學比對研究。如果分析性能評估以及臨床評價的結果顯示未發(fā)現(xiàn)新風險或現(xiàn)有風險顯著改變，并且未產生任何非預期的安全性或有效性問題，則支持變更。案例9:檢驗方法的變更1.變更描述：變更人乳頭瘤病毒核酸檢測試劑盒的核酸提取方法，即核酸提取試劑的裂解緩沖液配方改變。2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響 :2.1基于風險管理的評價裂解緩沖液配方的改變可能影響核酸檢測試劑盒的性能。未能識別總體風險的變化。 2.2驗證&確認研究的技術分析采用與產品注冊時相同的研究方法和驗收標準進行研究 ，用來驗證樣本處理方法的改變對分析性能和/或臨床性能的潛在影響，包括如下內容：反應體系研究： a.核酸提取試劑的提取效率，提取后DNA的濃度、純度和靶核酸序列的完整性。分析性能評估： b.最低檢測限c.精密度d.陽性/陰性參考品符合率e.干擾試驗臨床評價：f.針對樣本處理方法的改變開展研究如果驗證和確認的結果顯示未發(fā)現(xiàn)新風險或現(xiàn)有風險顯著改變，并且未產生任何非預期的安全性或有效性問題，則支持變更。案例10:產品技術要求的變更1.變更描述：為確保產品符合相關行業(yè)標準的要求，對產品技術要求的性能指標和檢驗方法進行變更。2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響 :2.1基于風險管理的評價產品未發(fā)生任何變化。根據行業(yè)標準修訂產品技術要求的性能指標和檢驗方法的變更未造成產品設計或技術原理的改變。識別的總體風險狀態(tài)未改變，即未出現(xiàn)新的風險或現(xiàn)有風險無顯著變化。 2.2驗證&確認研究的技術分析采用行業(yè)標準中推薦的檢驗方法進行研究 ，用來驗證變更后的性能指標。如果驗證的結果表明變更后的產品性能在行業(yè)標準要求的范圍內，并且與之前批準的性能聲明相比沒有顯著降低；則支持變更。案例11：多項變更-檢驗方法、性能指標1.變更描述：乙型肝炎病毒表面抗原檢測試劑盒的檢驗方法中增加濃度超出線性范圍上限樣本的稀釋程序，包括配合使用的樣本稀釋液.2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響 :2.1基于風險管理的評價檢驗方法和測量范圍的變更未造成技術原理或預期用途的改變。識別的總體風險狀態(tài)未改變，即未出現(xiàn)新的風險或現(xiàn)有風險無顯著變化。 2.2驗證&確認研究的技術分析采用標準化的研究方法和驗收標準進行研究，用來驗證檢驗方法和測量范圍的變更，包括如下內容：反應體系研究a.樣本稀釋液的基質效應可報告范圍的上限 b.樣本稀釋的濃度范圍與最大稀釋倍數（考慮變異系數與倍比稀釋產生的總誤差）如果驗證的結果支持變更的性能聲明且未降低產品的安全有效性，則支持變更。（二）不適用于許可事項變更的情況案例121.變更描述：變更單純皰疹病毒（1型和2型）抗體檢測試劑盒的設計，同時產品性能聲明中的臨床靈敏度和特異性顯著降低。2.變化部分對產品安全性、有效性可能的產生影響 :2.1基于風險管理的分析與評價產品設計的變更會顯著增加現(xiàn)有風險。這是因為預期假陽性的結果會增加，可能會導致受試者的精神痛苦以及過度治療（如孕婦和新生兒接受不必要的抗病毒藥物治療）。另外，預期假陰性結果的增加可能將導致診斷的延遲， 從而延誤疾病的治療并可能導致疾病的意外傳播（如分娩時傳播給新生兒）。2.2風險可接受性評定對于上述顯著改變現(xiàn)有風險的情況，不適用于產品許可事項變更。案例131.變更描述：采用免疫膠體金技術的病原體檢測產品的主要原材料發(fā)生變化 ，用于包被固相載體的抗原由天然抗原變更為