雙膦酸鹽對人工髖關節(jié)置換術后早期假體周圍骨密度的影響

雙膦酸鹽對人工髖關節(jié)置換術后早期假體周圍骨密度的影響

人工髖關節(jié)置換術后早期假體周圍存在著不同程度的骨溶解和骨丟失，如果能夠用藥物抑制或延緩骨溶解和骨丟失，遠期假體松動將能夠得到很好的控制進而延長假體使用壽命。

1人工髖關節(jié)置換術后的假體松動

人工髖關節(jié)置換術是治療晚期骨關節(jié)炎等髖關節(jié)嚴重病損的有效手段［1］，據(jù)統(tǒng)計目前全世界每年有超過100萬例的人工關節(jié)置換手術［2］。降低假體使用壽命及穩(wěn)定性的主要原因是人工髖關節(jié)置換術后假體無菌性松動。導致人工髖關節(jié)松動的原因大致可分為力學因素和生物學因素兩大類，力學因素包括：假體設計、術中操作、應力遮擋等；生物學因素主要包括：假體材料及其產(chǎn)生的磨損顆粒所引起的無菌性炎性反應。假體磨損產(chǎn)生的磨損顆粒誘發(fā)假體周圍組織產(chǎn)生一系列生物學反應是導致假體松動的主要原因［3］。

人工髖關節(jié)磨損顆?？煞譃槌叻肿恿烤垡蚁?、骨水泥和金屬顆粒三類。金屬髖臼杯襯里材料為超高分子量聚乙烯，它以每年～mm左右的速率磨損是磨損顆粒產(chǎn)生的最主要來源。股骨柄與骨水泥間及股骨柄與骨質(zhì)磨擦，是骨水泥和金屬顆粒的主要來源。骨水泥顆粒、金屬顆粒介入關節(jié)面之間，發(fā)生三體磨損，增加聚乙烯顆粒的產(chǎn)生，并可能加強聚乙烯顆粒的生物學活性［4］。人工關節(jié)無菌性松動的發(fā)生與磨損顆粒的組成、數(shù)量、大小、形狀及顆粒理化性質(zhì)有著密切關系。Kadoya等［5］對三種顆粒與骨質(zhì)丟失關系進行研究，發(fā)現(xiàn)聚乙烯顆粒數(shù)量是影響骨溶解的重要因素。假體磨損產(chǎn)生的微小顆粒只有在組織內(nèi)積聚到一定濃度后才可刺激假體周圍組織產(chǎn)生炎癥反應。參與該炎性反應的細胞包括單核巨噬細胞、成骨細胞和破骨細胞等細胞［6］。巨噬細胞分泌趨化因子及白介素、腫瘤壞死因子、巨噬細胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactor，MCSF)、骨保護素配體(ligandofosteoprotegerin，OPGL)等炎性細胞因子，其中趨化因子使周圍血中單核細胞聚集于假體周圍組織，單核細胞再在IL1β、TNFα作用下形成表達RANKL(NFkb受體激活劑配體)的巨噬細胞，然后在成骨細胞系分泌的骨保護素配體OPGL作用下形成成熟的破骨細胞，破骨細胞吸收周圍骨組織進而引起假體松動［7］。OPGL是上述細胞因子中調(diào)控破骨細胞分化、成熟及激活其功能的最關鍵因子，它可以競爭性的和RANKL結(jié)合，阻斷RANK(NFKb受體激活劑)與RANGKL的結(jié)合。與此同時TNFα、IL6及IL10等細胞因子作用于巨噬細胞的同時直接或間接刺激破骨細胞的發(fā)生、分化、成熟和活性，增加破骨細胞的數(shù)目引起骨吸收導致假體松動［8］。磨損顆粒還可直接刺激假體周圍的巨噬細胞、成骨細胞、成纖維細胞等產(chǎn)生多種細胞因子：IL1、IL6、TNF、RANK等，這些細胞因子誘導破骨細胞生成及骨吸收，從而打破了破骨與成骨之間的平衡，最終導致假體周圍骨溶解。

2人工髖關節(jié)置換術后假體周圍骨密度的變化

人工髖關節(jié)置換術后均會出現(xiàn)假體周圍的骨溶解和重塑過程，骨丟失達到一定程度會引起嚴重的并發(fā)癥。Korovessis等［9］研究表明術后1年內(nèi)假體周圍骨密度會有所下降。周強等［10］按Green分區(qū)法將股骨假體周邊劃分為7個區(qū)(股骨上段外側(cè)區(qū)大轉(zhuǎn)子頂端到假體尖的部分平均分為3區(qū)自上至下為1、2、3區(qū)，4區(qū)是緊靠假體尖端遠側(cè)高度為1cm的股骨干部分，5區(qū)為股骨內(nèi)側(cè)3區(qū)的對應區(qū)，6區(qū)是5區(qū)和小轉(zhuǎn)子下界之間的部分，7區(qū)是小傳子下界到股骨頸截骨處)。進行骨密度變化的觀察，術后第1年骨丟失速度最快，術后1～2年各區(qū)骨密度有所下降但幅度減慢，在各區(qū)中以R3、4、6和7區(qū)即股骨假體內(nèi)側(cè)和遠端骨密度下降最為明顯。該結(jié)果與Korovessis等研究結(jié)果相一致。諸多學者把這種變化歸結(jié)為以下三種原因：(1)應力遮擋，即假體置換術后由于髖關節(jié)負重進行了從近端轉(zhuǎn)移到遠端的重新分配，使近端骨受力減少，必然會影響骨的形成和改建，產(chǎn)生骨丟失；(2)置入的假體對周圍骨小梁的壓力增加，產(chǎn)生骨吸收；(3)術后患肢制動導致廢用性骨質(zhì)疏松。

周強等［10］經(jīng)實驗研究證明如果術后患側(cè)假體周圍骨密度迅速下降，而健側(cè)髖關節(jié)骨密度沒有迅速下降可能是假體松動的預兆。所以對骨密度變化的監(jiān)測需同時對照健側(cè)髖關節(jié)骨密度變化，進行對比才能更好的反應假體使用情況。目前應用雙能X線骨密度儀(DEXA)進行骨密度測量是觀察假體周圍骨丟失和骨溶解程度較好的方法，接受髖關節(jié)置換的患者多有原發(fā)性骨質(zhì)疏松，所以假體置換術后3、6個月、1年定期復查X線，同時測量假體周圍骨密度和健側(cè)髖關節(jié)骨密度對術后評估假體使用情況有很大的幫助。若只僅僅拍普通X線片是不夠的，Mulliken等［11］通過實驗研究證明骨密度下降30％～50％才有骨吸收表現(xiàn)，進一步說明關節(jié)置換術后X線檢查只能反應假體下沉等大致情況，不能較早的反映髖關節(jié)置換術后假體周圍骨溶解、骨丟失的情況，也不能預示早期假體松動。

3雙膦酸鹽的藥理作用及其對假體周圍骨密度的影響

雙膦酸鹽是人工合成的一類焦磷酸鹽類似物，包括含氮雙膦酸鹽和非含氮雙瞵酸鹽。含氮雙膦酸鹽如阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉等較非含氮雙膦酸鹽抗骨吸收作用強、副作用小，因此在臨床中應用較多。目前雙膦酸鹽已廣泛應用于臨床中，主要用于骨質(zhì)疏松癥、惡性高鈣血癥和Paget′s病等疾病的治療。雙膦酸鹽被人體吸收后主要與羥基膦灰石緊密結(jié)合，在破骨細胞周圍釋放并進入破骨細胞，抑制膽固醇合成過程中甲羥戊酸合成途徑的中間產(chǎn)物焦磷酸法尼酯等合成，使細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路受阻，抑制破骨細胞前體向骨骼表面游走和募集，最終抑制破骨細胞的分化、增殖和成熟。另外雙膦酸鹽還對成熟的破骨細胞起作用，使得細胞程序性凋亡的時間間隔縮短，起到干擾破骨細胞功能并誘導其凋亡的作用［12］。

由于正常狀態(tài)下成骨作用和破骨作用呈偶聯(lián)狀態(tài)，雙膦酸鹽在抑制破骨細胞的同時也可能抑制成骨細胞，日益引起

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