藥物溶液的形成理論

藥物溶液的形成理論第一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三第二章藥物溶液的形成理論

中山大學(xué)藥學(xué)院胡海燕

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第二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三主要內(nèi)容藥用溶劑的種類及性質(zhì)藥物的溶解度藥物的溶解速度第三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三在新制劑研究發(fā)中，溶解度至關(guān)重要各類制劑必須在體內(nèi)溶解后才能透過生物膜而吸收.藥品分析有效成分分離提取研究溶解度的重要意義第四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三研究溶解度的重要意義1.影響劑型的選擇（固體/液體，溶液/乳劑/混懸）2.影響液體制劑的volume體積3.影響藥物的absorption吸收<1mg/ml4.影響藥物的availability生物利用度第五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三FDA關(guān)于藥物的分類第六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三藥用溶劑的種類及性質(zhì)種類水非水溶劑7類，注意適用范圍。比如適用于注射、口服、外用？？

醇類（乙醇、丙二醇、PEG400）油類（植物油）第七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三介電常數(shù)ε（相反電荷在溶液中分開的能力）

溶劑ε越大極性越大。表2-1弱極性溶質(zhì)在極性混合溶劑中，溶解度與ε呈負(fù)相關(guān)，極性溶質(zhì)在弱極性和非極性混合溶劑中，溶解度與ε呈正相關(guān)。溶解度參數(shù)δ（同種分子的內(nèi)聚力）

溶劑δ越大極性越大。兩溶劑δ越接近越互溶。比如生物膜的δ平均值約為21，很接近正辛醇的δ值，這就是為什么常用其作為藥物分配系數(shù)的油相。藥用溶劑的種類及性質(zhì)第八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三溶解度定義溶解度(Solubility)反映藥物溶解性的重要指標(biāo)，是指物質(zhì)在飽和溶液中的濃度。表示方法一般的化學(xué)手冊或溶解度手冊用“100g溶劑或飽和溶液中溶解該物質(zhì)的最大克數(shù)”表示咖啡因1.46%注意是，是溶劑還是溶液，注意壓力和溫度

第九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三極易溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解；易溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1～不到10ml中溶解；溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑10～不到30ml中溶解；略溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑30～不到100ml中溶解；微溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑100～不到1000ml中溶解;極微溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1000～不到10000ml中溶解；幾乎不溶系指溶質(zhì)1g(ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解。近似描述溶解度第十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三Highsolubility

在胃腸道相應(yīng)的pH環(huán)境下250ml介質(zhì)能完全溶解的一日劑量。（1mg/ml，劑量300mg和30mg）第十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三溶解度特性溶解度intrinsicsolubility特性溶解度指純藥物在溶劑中不發(fā)生解離與締合，也不發(fā)生相互作用時所形成的飽和溶液的濃度。口服藥物的IS小于1mg/ml就可能出現(xiàn)吸收問題。表觀溶解度apparentsolubility不考慮溶解度受藥物的pKa、純度或溶液中其它成分、同離子效應(yīng)、藥物表面對空氣的吸附程度等多種因素的影響，所測得的稱表觀溶解度第十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三表觀溶解度的測定取過量的藥物加入到定量溶劑中，在恒定溫度（通常為25℃或37℃）振搖，觀察藥物在溶液中的溶解情況，直至達(dá)到飽和,測定藥物溶液濃度即得。tcctc******溶解度第十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三特性溶解度的測定在不同過量程度下,測定平衡溶解度,得右圖+表示在該溶液中藥物發(fā)生解離；雜質(zhì)成分對藥物有復(fù)合及增溶作用-發(fā)生抑制溶解的同離子效應(yīng)SM+-S0無解離與締合，無相互作用溶解度tcctc******第十四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三影響藥物溶解度的因素及增加的方法藥物分子結(jié)構(gòu)

分子間作用力氫鍵作用力可溶性鹽引入親水基團(tuán)溶劑化作用和水合作用使藥物在溶劑中和水中的溶解度降低第十五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三影響藥物溶解度的因素及增加的方法多晶型

同一藥物，由于結(jié)晶條件不同(溶劑溫度冷卻速度)，形成結(jié)晶時分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，形成不同晶型。其熔點(diǎn)、溶解度和溶解速度都可能不同。其中無定形無晶格結(jié)構(gòu)，無明顯晶格束縛，自由能大，溶解度和溶解速度較結(jié)晶大。結(jié)晶形<無定形,不同晶型S不同

核黃素有三種晶型,Ⅲ比I型大20倍.

第十六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三影響藥物溶解度的因素及增加的方法粒子的大小

一般來說藥物溶解度與粒子大小無關(guān)，但當(dāng)粒子很小時，對于難溶性藥物有下面的特征：

r1>r2

σ表面張力，ρ固體藥物的密度，M分子量Ostwald-Freundlich方程,隨粒徑的減小溶解度增大。第十七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三影響藥物溶解度的因素及增加的方法pH對于弱堿性藥物，有

pH=pKa+lg[S0/(S-S0)]對于弱酸性藥物，有

pH=pKa+lg[(S-S0)/S0]pH變化一個單位，表觀溶解度呈10倍的變化。同離子效應(yīng)藥物的解離型或鹽是限制溶解的組分，加入相關(guān)離子會降低藥物溶解度，稱同離子效應(yīng)。鹽酸黃連素第十八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三混合溶劑

與水以任意比混合，能增加難溶性藥物溶解度的溶劑。與種類比例有關(guān)。潛溶cosolvency潛溶劑cosolvent90%乙醇是苯妥英鈉的潛溶劑影響藥物溶解度的因素及增加的方法溫度的影響△HS>0吸熱第十九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三影響藥物溶解度的因素及增加的方法第二十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三添加物的影響

助溶劑hydrotrope

有機(jī)酸及鈉鹽；酰胺類化合物。與藥物形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽、締合物等，多為低分子化合物，不包括膠體電解質(zhì)和表面活性劑。I2+KI≒KI3（絡(luò)合物）茶堿在水中的溶解度為1:120，用乙二胺助溶形成氨茶堿可達(dá)到1:5。

影響藥物溶解度的因素及增加的方法第二十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三增溶劑

solubilizer

增溶機(jī)理---形成膠束。利用包合技術(shù)/固體分散技術(shù)環(huán)糊精/固體分散體影響藥物溶解度的因素及增加的方法表面活性劑第二十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三藥物溶出速度溶出速度表示方法溶出過程包括兩個連續(xù)的階段，藥物在表面溶解成飽和層，然后在擴(kuò)散作用下形成擴(kuò)散層?？捎肗oyes–Whitney方程描述：

C為時間t時的藥物濃度，S為固體藥物表面積，D為藥物擴(kuò)散系數(shù)，h為擴(kuò)散層厚度，V為溶出介質(zhì)體積，CS為藥物飽和溶液濃度。第二十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期三CshC藥物溶出速度飽和