損傷的修復(fù)和創(chuàng)傷愈合

損傷的修復(fù)再生細(xì)胞周期和不同類型細(xì)胞的再生潛能各種組織的再生過程損傷處細(xì)胞再生與分化的分子機制纖維性修復(fù)肉芽組織瘢痕組織創(chuàng)傷愈合皮膚創(chuàng)傷愈合骨折愈合損傷造成機體部分細(xì)胞和組織喪失后，機體對所形成缺損進行修補恢復(fù)的過程，稱為修復(fù)（repair）,修復(fù)后可完全或部分恢復(fù)原組織的結(jié)構(gòu)和功能。修復(fù)過程起始于損傷，損傷處壞死的細(xì)胞、組織碎片被清除后，由其周圍健康細(xì)胞分裂增生來完成修復(fù)過程。修復(fù)過程可概括為兩種不同的形式：①由損傷周圍的同種細(xì)胞來修復(fù)，稱為再生（regeneration），如果完全恢復(fù)了原組織的結(jié)構(gòu)及功能，則稱為完全再生；②由纖維結(jié)締組織來修復(fù)，稱為纖維性修復(fù)，以后形成瘢痕，故也稱瘢痕修復(fù)。在多數(shù)情況下，由于有多種組織發(fā)生損傷，故上述兩種修復(fù)過程常同時存在。第一節(jié)再生再生可分為生理性再生及病理性再生。生理性再生是指在生理過程中，有些細(xì)胞、組織不斷老化、消耗，由新生的同種細(xì)胞不斷補充，始終保持著原有的結(jié)構(gòu)和功能。例如，表皮的表層角化細(xì)胞經(jīng)常脫落，而表皮的基底細(xì)胞不斷地增生、分化，予以補充；消化道粘膜上皮約1-2天就更新一次；子宮內(nèi)膜周期性脫落，又由基底部細(xì)胞增生加以恢復(fù)；紅細(xì)胞平均壽命為120天，白細(xì)胞的壽命長短不一，短的如嗜中性粒細(xì)胞，只存活1-3天，因此需不斷地從淋巴造血器官輸出大量新生的細(xì)胞進行補充。本章乃指病理狀態(tài)下細(xì)胞、組織缺損后發(fā)生的再生，即病理性再生。一、 細(xì)胞周期和不同類型細(xì)胞的再生潛能細(xì)胞增殖周期由G］期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（分裂前期）和M期（分裂期）構(gòu)成。在生理狀態(tài)下，靜止細(xì)胞處于G0期。不同種類的細(xì)胞，其細(xì)胞周期的時程長短不同，在單位時間里可進入細(xì)胞周期進行增殖的細(xì)胞數(shù)也不相同，因此具有不同的再生能力。一般而言，低等動物比高等動物的細(xì)胞或組織再生能力強。就個體而言，幼稚組織比高分化組織再生能力強；平時易受損傷的組織及生理狀態(tài)下經(jīng)常更新的組織有較強的再生能力；除了主要由非分裂的持久細(xì)胞構(gòu)成的組織外，多數(shù)成熟的組織都含有保持分裂能力的靜止細(xì)胞，當(dāng)其受到刺激時，可重新進入細(xì)胞周期。按再生能力的強弱，可將人體細(xì)胞分為三類。不穩(wěn)定細(xì)胞（labilecells）這類細(xì)胞總在不斷地增殖，以代替衰亡或破壞的細(xì)胞，如表皮細(xì)胞、呼吸道和消化道粘膜被覆細(xì)胞、男性及女性生殖器官管腔的被覆細(xì)胞、淋巴及造血細(xì)胞、間皮細(xì)胞等。這些細(xì)胞的再生能力相當(dāng)強。穩(wěn)定細(xì)胞（stablecells）在生理情況下，這類細(xì)胞增殖現(xiàn)象不明顯，在細(xì)胞增殖周期中處于靜止期（G0），但受到組織損傷的刺激時，則進入DNA合成前期（G1）,表現(xiàn)出較強的再生能力。這類細(xì)胞包括各種腺體或腺樣器官的實質(zhì)細(xì)胞，如肝、胰、涎腺、內(nèi)分泌腺、汗腺、皮脂腺和腎小管的上皮細(xì)胞等；還包括原始的間葉細(xì)胞及其分化出來的各種細(xì)胞。它們不僅有較強的再生能力，而且原始間葉細(xì)胞還有很強的分化能力，可向許多特異的間葉細(xì)胞分化。例如骨折愈合時，間葉細(xì)胞增生，并向軟骨母細(xì)胞及骨母細(xì)胞分化；平滑肌細(xì)胞也屬于穩(wěn)定細(xì)胞，但一般情況下其再生能力較弱。永久性細(xì)胞（permanentcells）屬于這類細(xì)胞的有神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞。不論中樞神經(jīng)細(xì)胞及周圍神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，在出生后都不能分裂增生，一旦遭受破壞則成為永久性缺失。但這不包括神經(jīng)纖維。在神經(jīng)細(xì)胞存活的前提下，受損的神經(jīng)纖維有著活躍的再生能力。二、 各種組織的再生過程一）上皮組織的再生1．被覆上皮再生鱗狀上皮缺損時，由創(chuàng)緣或底部的基底層細(xì)胞分裂增生，向缺損中心遷移，先形成單層上皮，以后增生分化為鱗狀上皮。粘膜如胃腸粘膜的上皮缺損后，同樣也由鄰近的基底部細(xì)胞分裂增生來修補。新生的上皮細(xì)胞起初為立方形，以后增高變?yōu)橹鶢罴?xì)胞。2．腺上皮再生腺上皮雖有較強的再生能力，但再生的情況依損傷的狀態(tài)而異：如果有腺上皮的缺損而腺體的基底膜未被破壞，可由殘存細(xì)胞分裂補充，可完全恢復(fù)原來腺體結(jié)構(gòu)；如腺體構(gòu)造（包括基底膜）被完全破壞，則難以再生。構(gòu)造比較簡單的腺體如子宮內(nèi)膜腺、腸腺等可從殘留部細(xì)胞再生。肝細(xì)胞有活躍的再生能力，肝再生可分為三種情況：①肝在部分切除后，通過肝細(xì)胞分裂增生，短期內(nèi)就能使肝臟恢復(fù)原來的大小；②肝細(xì)胞壞死時，不論范圍大小，只要肝小葉網(wǎng)狀支架完整，從肝小葉周邊區(qū)再生的肝細(xì)胞可沿支架延伸，恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)；③肝細(xì)胞壞死較廣泛，肝小葉網(wǎng)狀支架塌陷，網(wǎng)狀纖維轉(zhuǎn)化為膠原纖維，或者由于肝細(xì)胞反復(fù)壞死及炎癥刺激，纖維組織大量增生，形成肝小葉內(nèi)間隔，此時再生肝細(xì)胞難以恢復(fù)原來小葉結(jié)構(gòu)，成為結(jié)構(gòu)紊亂的肝細(xì)胞團，例如肝硬化時的再生結(jié)節(jié)。（二） 纖維組織的再生在損傷的刺激下，受損處的纖維母細(xì)胞進行分裂、增生。纖維母細(xì)胞可由靜止?fàn)顟B(tài)的纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來，或由未分化的間葉細(xì)胞分化而來。幼稚的纖維母細(xì)胞胞體大，兩端常有突起，突起亦可呈星狀，胞漿略呈嗜鹼性。電鏡下，胞漿內(nèi)有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核蛋白體，說明其合成蛋白的功能很活躍。胞核體積大，染色淡，有1-2個核仁。當(dāng)纖維母細(xì)胞停止分裂后，開始合成并分泌前膠原蛋白，在細(xì)胞周圍形成膠原纖維，細(xì)胞逐漸成熟，變成長梭形，胞漿越來越少，核越來越深染，成為纖維細(xì)胞（圖2-1）。圖2-1（三） 軟骨組織和骨組織的再生軟骨再生起始于軟骨膜的增生，這些增生的幼稚細(xì)胞形似纖維母細(xì)胞，以后逐漸變?yōu)檐浌悄讣?xì)胞，并形成軟骨基質(zhì)，細(xì)胞被埋在軟骨陷窩內(nèi)而變?yōu)殪o止的軟骨細(xì)胞。軟骨再生力弱，軟骨組織缺損較大時由纖維組織參與修補。骨組織再生力強，骨折后可完全修復(fù)（參見第三節(jié)）。（四） 血管的再生1．毛細(xì)血管的再生毛細(xì)血管的再生過程又稱為血管形成（angiogenesis）,是以生芽（budding）方式來完成的。首先在蛋白分解酶作用下基底膜分解，該處內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生形成突起的幼芽，隨著內(nèi)皮細(xì)胞向前移動及后續(xù)細(xì)胞的增生而形成一條細(xì)胞索，數(shù)小時后便可出現(xiàn)管腔，形成新生的毛細(xì)血管，進而彼此吻合構(gòu)成毛細(xì)血管網(wǎng)（圖2-2）。增生的內(nèi)皮細(xì)胞分化成熟時還分泌W型膠原、層粘連蛋白和纖維連接蛋白，形成基底膜的基板。周邊的纖維母細(xì)胞分泌III型膠原及基質(zhì),組成基底膜的網(wǎng)板,本身則成為血管外膜細(xì)胞，至此毛細(xì)血管的構(gòu)筑遂告完成。新生的毛細(xì)血管基底膜不完整，內(nèi)皮細(xì)胞間空隙較大，故通透性較高。為適應(yīng)功能的需要，這些毛細(xì)血管還會不斷改建，有的管壁增厚發(fā)展為小動脈、小靜脈，其平滑肌等成分可能由血管外未分化間葉細(xì)胞分化而來。圖2-22．大血管的修復(fù)大血管離斷后需手術(shù)吻合，吻合處兩側(cè)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生，互相連接，恢復(fù)原來內(nèi)膜結(jié)構(gòu)。但離斷的肌層不易完全再生，而由結(jié)締組織增生連接，形成瘢痕修復(fù)。（五） 肌組織的再生肌組織的再生能力很弱。橫紋肌的再生依肌膜是否存在及肌纖維是否完全斷裂而有所不同。橫紋肌細(xì)胞是一個多核的長細(xì)胞，可長達4cm，核可多達數(shù)十乃至數(shù)百個。損傷不太重而肌膜未被破壞時，肌原纖維僅部分發(fā)生壞死，此時嗜中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞進入該部吞噬清除壞死物質(zhì)，殘存部分肌細(xì)胞分裂，產(chǎn)生肌漿，分化出肌原纖維，從而恢復(fù)正常橫紋肌的結(jié)構(gòu)；如果肌纖維完全斷開，斷端肌漿增多，也可有肌原纖維的新生，使斷端膨大如花蕾樣。但這時肌纖維斷端不能直接連接，而靠纖維瘢痕愈合。愈合后的肌纖維仍可以收縮，加強鍛練后可以恢復(fù)功能；如果整個肌纖維（包括肌膜）均被破壞，則難以再生，需由結(jié)締組織增生連接，形成瘢痕修復(fù)。平滑肌也有一定的分裂再生能力，前面已提到小動脈的再生中就有平滑肌的再生，但是斷開的腸管或是較大血管經(jīng)手術(shù)吻合后，斷處的平滑肌主要是通過纖維瘢痕連接。心肌再生能力極弱，破壞后一般都是瘢痕修復(fù)。（六） 神經(jīng)組織的再生腦及脊髓內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞破壞后不能再生，由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其纖維修補，形成膠質(zhì)瘢痕。外周神經(jīng)受損時，如果與其相連的神經(jīng)細(xì)胞仍然存活，則可完全再生。首先，斷處遠(yuǎn)側(cè)段的神經(jīng)纖維髓鞘及軸突崩解，并被吸收；近側(cè)段的數(shù)個Ranvier節(jié)神經(jīng)纖維也發(fā)生同樣變化。然后由兩端的神經(jīng)鞘細(xì)胞增生形成帶狀的合體細(xì)胞，將斷端連接。近端軸突以每天約1mm的速度逐漸向遠(yuǎn)端生長，穿過神經(jīng)鞘細(xì)胞帶，最后達到末梢鞘細(xì)胞，鞘細(xì)胞產(chǎn)生髓磷脂將軸索包繞形成髓鞘（圖2-3）。此再生過程常需數(shù)月以上才能完成。若斷離的兩端相隔太遠(yuǎn)，或者兩端之間有瘢痕或其它組織阻隔，或者因截肢失去遠(yuǎn)端，再生軸突均不能到達遠(yuǎn)端，而與增生的結(jié)締組織混雜在一起，卷曲成團，成為創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤，可發(fā)生頑固性疼痛。圖2-3三、 損傷處細(xì)胞再生與分化的分子機制就單個細(xì)胞而言，細(xì)胞增殖是受基因控制的，細(xì)胞周期出現(xiàn)的一系列變化是基因活化與表達的結(jié)果，已知的有關(guān)基因控制細(xì)胞生長的包括原癌基因（proto-oncogene）及細(xì)胞分裂周期基因（celldivisioncyclegene）等。然而機體是由多細(xì)胞組成的極其復(fù)雜的統(tǒng)一體，部分細(xì)胞、組織喪失引起細(xì)胞再生予以修復(fù)，修復(fù)完成后再生便停止。受損組織修復(fù)的完好程度不僅取決于受損組織、細(xì)胞的再生能力，同時也受許多細(xì)胞因子及其他因素的調(diào)控。目前已知影響損傷處細(xì)胞再生與分化的分子機制可概括為以下三個方面。（一） 與再生有關(guān)的幾種生長因子當(dāng)細(xì)胞受到損傷因素的刺激后，釋放一些生長因子（growthfactors）,刺激同類細(xì)胞或同一胚層發(fā)育來的細(xì)胞增生，促進修復(fù)過程。盡管有許多化學(xué)介質(zhì)都可影響細(xì)胞的再生與分化，但以多肽類生長因子最為關(guān)鍵。它們除刺激細(xì)胞的增殖外，還參與了損傷組織的重建。以下介紹幾種已被公認(rèn)并能分離、純化的重要生長因子。血小板源性生長因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)來源于血小板的a顆粒，能引起纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞的增生和游走，并能促進膠質(zhì)細(xì)胞增生。纖維母細(xì)胞生長因子(fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF)生物活性十分廣泛，幾乎可刺激所有間葉細(xì)胞，但主要作用于內(nèi)皮細(xì)胞，特別在毛細(xì)血管的新生過程中，能使內(nèi)皮細(xì)胞分裂并誘導(dǎo)其產(chǎn)生蛋白溶解酶，后者溶解基膜，便于內(nèi)皮細(xì)胞穿越生芽。3?表皮生長因子(epidermalgrowthfactor，EGF)是從頜下腺分離出的一種6kDa多肽。對上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞都有促進增殖的作用。4.轉(zhuǎn)化生長因子(transforminggrowthfactor，TGF)許多細(xì)胞都分泌TGF。TGF-a的氨基酸序列有33%?44%與EGF同源，可與EGF受體結(jié)合，故與EGF有相同作用。TGF-p由血小板、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，它對纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生的作用依其濃度而異：低濃度誘導(dǎo)PDGF合成、分泌，為間接分裂原；高濃度抑制PDGF受體表達，生長受抑制。此外TGF-p還促進纖維母細(xì)胞趨化，產(chǎn)生膠原和纖維連接蛋白，抑制膠原降解，促進纖維化發(fā)生。5.血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)最初從腫瘤組織中分離提純，對腫瘤血管的形成有促進作用。也可促進正常胚胎的發(fā)育、創(chuàng)傷愈合及慢性炎癥時的血管增生。VEGF還可明顯增加血管的通透性，進而促進血漿蛋白在細(xì)胞基質(zhì)中沉積，為纖維母細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞長入提供臨時基質(zhì)。由于僅內(nèi)皮細(xì)胞存在VEGF受體，故其對其他細(xì)胞增生的促進作用都是間接的。6.細(xì)胞因子(cytokines)細(xì)胞因子也是生長因子，例如白介素I(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)能刺激纖維母細(xì)胞的增殖及膠原合成，TNF還能刺激血管再生。此外還有許多細(xì)胞因子和生長因子，如造血細(xì)胞集落刺激因子、神經(jīng)生長因子、IL-2(T細(xì)胞生長因子)等，對相應(yīng)細(xì)胞的再生都有促進作用，在此不再贅述。在損傷部位，多肽生長因子與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，并激活該受體使其具有內(nèi)源性激酶活性。后者使大量底物發(fā)生磷酸化，當(dāng)然這些底物是參與信號轉(zhuǎn)錄和第二信使生成的。通過激酶的擴大效應(yīng)激活核轉(zhuǎn)錄因子，啟動DNA合成，最終引起細(xì)胞分裂。在體內(nèi)，細(xì)胞的增殖又受周期素（cyclins）蛋白家族調(diào)控，當(dāng)周期素與周期素依賴性激酶（cycline-dependentkinase，CDK）形成復(fù)合體時，涉及細(xì)胞分裂的有關(guān)蛋白質(zhì)的磷酸化將受到抑制，進而控制了細(xì)胞的分裂?？梢姍C體存在著刺激增生與抑制增生兩種機制，兩者處于動態(tài)平衡，如刺激增生機制增強或抑制增生機制減弱，則促進增生，反之增生受到抑制。（二）抑素與接觸抑制與生長因子相比，對抑素（chalon）的了解甚少。抑素具有組織特異性，似乎任何組織都可以產(chǎn)生一種抑素抑制本身的增殖。例如已分化的表皮細(xì)胞能分泌表皮抑素，抑制基底細(xì)胞增殖。當(dāng)皮膚受損使已分化的表皮細(xì)胞喪失時，抑素分泌終止，基底細(xì)胞分裂增生，直到增生分化的細(xì)胞達到足夠數(shù)量和抑素達到足夠濃度為止。前面提到的TGF-0雖然對某些間葉細(xì)胞增殖起促進作用，但對上皮細(xì)胞則是一種抑素。此外干擾素-A，前列腺素E2和肝素在組織培養(yǎng)中對纖維母細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的增生都有抑素樣作用。皮膚創(chuàng)傷，缺損部周圍上皮細(xì)胞分裂增生遷移，將創(chuàng)面覆蓋而相互接觸時，或部分切除后的肝臟，當(dāng)肝細(xì)胞增生達到原有大小時，細(xì)胞停止生長，不至堆積起來。這種現(xiàn)象稱為接觸抑制（contactinhibition）。細(xì)胞縫隙連接（可能還有橋粒）也許參與接觸抑制的調(diào)控。（三）細(xì)胞外基質(zhì)在細(xì)胞再生過程中的作用細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）在任何組織都占有相當(dāng)比例，它的主要作用是把細(xì)胞連接在一起，借以支撐和維持組織的生理結(jié)構(gòu)和功能。近年來的研究證明，盡管不穩(wěn)定細(xì)胞和穩(wěn)定細(xì)胞都具有完全的再生能力，但能否重新構(gòu)建為正常結(jié)構(gòu)尚依賴ECM，因為后者在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為方面發(fā)揮更為主動和復(fù)雜的作用。它可影響細(xì)胞的形態(tài)、分化、遷移、增殖和生物學(xué)功能。由其提供的信息可以調(diào)控胚胎發(fā)育、組織重建與修復(fù)、創(chuàng)傷愈合、纖維化及腫瘤的侵襲等。組成ECM的主要成分有：1?膠原蛋白（collagen）目前已知膠原蛋白有10余種，它們分別存在于不同組織的細(xì)胞外基質(zhì)中，除作為組織和器官的主要支架外，對細(xì)胞的生長、分化、細(xì)胞粘附及遷移都有明顯的影響。此外，它還能啟動外凝系統(tǒng)，參與凝血過程。2?蛋白多糖(proteoglycans)蛋白多糖是構(gòu)成ECM的主要成分，它能把多種細(xì)胞粘合在一起形成組織或器官。它參與體內(nèi)的凝膠和溶膠體系，對物質(zhì)交換、滲透壓平衡等起重要作用，因而影響細(xì)胞的新陳代謝、生長與分化。3.粘連糖蛋白(adhesiveglycoproteins)包括纖維連接蛋白(fibronectin,FN)、層粘連蛋白(laminin,LN)等。FN可與ECM中各類成分結(jié)合及介導(dǎo)細(xì)胞間粘附，還可促進細(xì)胞鋪展，而細(xì)胞鋪展是細(xì)胞增殖的條件，F(xiàn)N濃度越高細(xì)胞增殖越快。LN主要存在于基底膜的透明層，對細(xì)胞的粘附、移行和增殖均有影響。損傷修復(fù)過程中，ECM經(jīng)代謝調(diào)整，其成分也會有所改變，如III型膠原減少而I型膠原增多，使修復(fù)組織能力增強。然而實質(zhì)臟器慢性炎癥時，該臟器的某些間葉來源細(xì)胞(如肝臟的貯脂細(xì)胞，肺泡隔間葉細(xì)胞)可增生、激活、轉(zhuǎn)化為纖維母細(xì)胞，最終引起ECM過度增多和沉積，器官發(fā)生纖維化、硬化。第二節(jié)纖維性修復(fù)纖維性修復(fù)首先通過肉芽組織增生，溶解、吸收損傷局部的壞死組織及其它異物，并填補組織缺損，以后肉芽組織轉(zhuǎn)化成以膠原纖維為主的瘢痕組織，修復(fù)便告完成。一、肉芽組織肉芽組織(granulationtissue)由新生薄壁的毛細(xì)血管以及增生的纖維母細(xì)胞構(gòu)成，并伴有炎性細(xì)胞浸潤，肉眼表現(xiàn)為鮮紅色，顆粒狀，柔軟濕潤，形似鮮嫩的肉芽故而得名。肉芽組織的成分及形態(tài)鏡下可見大量由內(nèi)皮細(xì)胞增生形成的實性細(xì)胞索及擴張的毛細(xì)血管，對著創(chuàng)面垂直生長，并以小動脈為軸心，在周圍形成袢狀彎曲的毛細(xì)血管網(wǎng)。新生毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞核體積較大，呈橢圓形，向腔內(nèi)突出，其數(shù)量較多。在此種毛細(xì)血管的周圍有許多新生的纖維母細(xì)胞，此外常有大量滲出液及炎性細(xì)胞(圖2-4)。炎性細(xì)胞中常以巨噬細(xì)胞為主，也有多少不等的嗜中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。巨噬細(xì)胞能分泌PDGF、FGF、TGF-0、IL-1及TNF,加上創(chuàng)面凝血時血小板釋放的PDGF，進一步刺激纖維母細(xì)胞及毛細(xì)血管增生。巨噬細(xì)胞及嗜中性粒細(xì)胞能吞噬細(xì)菌及組織碎片,這些細(xì)胞破壞后釋放出各種蛋白水解酶,能分解壞死組織及纖維蛋白。肉芽組織中一些纖維母細(xì)胞的胞漿中含有肌細(xì)絲，此種細(xì)胞除有纖維母細(xì)胞的功能外，尚有平滑肌的收縮功能，因此稱其為肌纖維母細(xì)胞（myofibroblast）。纖維母細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)及膠原，早期基質(zhì)較多，以后則膠原越來越多。圖2-4（二）肉芽組織的作用及結(jié)局肉芽組織在組織損傷修復(fù)過程中有以下重要作用：①抗感染保護創(chuàng)面；②填補創(chuàng)口及其他組織缺損；③機化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物及其他異物。肉芽組織在組織損傷后2-3天內(nèi)即可出現(xiàn)，自下向上（如體表創(chuàng)口）或從周圍向中心（如組織內(nèi)壞死）生長推進填補創(chuàng)口或機化異物。隨著時間的推移（如1-2周），肉芽組織按其生長的先后順序，逐漸成熟。其主要形態(tài)標(biāo)志為：間質(zhì)的水分逐漸吸收減少；炎性細(xì)胞減少并逐漸消失；部分毛細(xì)血管管腔閉塞、數(shù)目減少，按正常功能的需要少數(shù)毛細(xì)血管管壁增厚，改建為小動脈和小靜脈；纖維母細(xì)胞產(chǎn)生越來越多的膠原纖維，最后變?yōu)槔w維細(xì)胞。至此，肉芽組織成熟為纖維結(jié)締組織，并且逐漸轉(zhuǎn)化為老化階段的瘢痕組織。二、瘢痕組織瘢痕（scar）組織是指肉芽組織經(jīng)改建成熟形成的纖維結(jié)締組織。此時組織由大量平行或交錯分布的膠原纖維束組成。纖維束往往呈均質(zhì)性紅染即玻璃樣變。纖維細(xì)胞很稀少，核細(xì)長而深染，組織內(nèi)血管減少。大體上局部呈收縮狀態(tài)，顏色蒼白或灰白半透明，質(zhì)硬韌并缺乏彈性。瘢痕組織的作用及對機體的影響可概況為兩個方面。1．瘢痕組織的形成對機體有利的一面①它能把損傷的創(chuàng)口或其他缺損長期地填補并連接起來，可使組織器官保持完整性；②由于瘢痕組織含大量膠原纖維，雖然沒有正常皮膚的抗拉力強，但比肉芽組織的抗拉力要強得多，因而這種填補及連接也是相當(dāng)牢固的，可使組織器官保持其堅固性。如果膠原形成不足或承受力大而持久，加之瘢痕缺乏彈性，可造成瘢痕膨出，在腹壁可形成疝，在心壁可形成室壁瘤。2?瘢痕組織的形成對機體不利的一面①瘢痕收縮。當(dāng)其發(fā)生于關(guān)節(jié)附近時，常常引起關(guān)節(jié)攣縮或活動受限；當(dāng)其發(fā)生于胃腸道、泌尿道等腔室器官時，則可引起管腔狹窄，如胃潰瘍瘢痕可引起幽門梗阻。關(guān)于瘢痕收縮的機制可能是由于其中的水分喪失或含有大量肌纖維母細(xì)胞所致；②瘢痕性粘連。特別是在各器官之間或器官與體腔壁之間發(fā)生的纖維性粘連，常常不同程度地影響其功能；③器官內(nèi)廣泛損傷導(dǎo)致廣泛纖維化玻璃樣變，可發(fā)生器官硬化；④瘢痕組織增生過度，又稱肥大性瘢痕。如果這種肥大性瘢痕突出于皮膚表面并向周圍不規(guī)則地擴延，稱為瘢痕疙瘩（keloid）（臨床上又常稱為“蟹足腫”。其發(fā)生機制不清，一般認(rèn)為與體質(zhì)有關(guān)；也有人認(rèn)為，可能與瘢痕中缺血缺氧，促使其中的肥大細(xì)胞分泌生長因子，使肉芽組織增長過度有關(guān)。瘢痕組織內(nèi)的膠原纖維在膠原酶的作用下，可以逐漸地分解、吸收，從而使瘢痕縮小、軟化。膠原酶主要來自纖維母細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。因此，要解決瘢痕收縮和器官硬化等的關(guān)鍵是在細(xì)胞生長調(diào)控和細(xì)胞外基質(zhì)等分子病理水平上，闡明如何調(diào)控肉芽組織中膠原的合成和分泌，以及如何加速瘢痕中膠原的分解與吸收。第三節(jié)創(chuàng)傷愈合創(chuàng)傷愈合（woundhealing）是指機體遭受外力作用，皮膚等組織出現(xiàn)離斷或缺損后的愈合過程，為包括各種組織的再生和肉芽組織增生、瘢痕形成的復(fù)雜組合，表現(xiàn)出各種過程的協(xié)同作用。一、皮膚創(chuàng)傷愈合（一）創(chuàng)傷愈合的基本過程最輕度的創(chuàng)傷僅限于皮膚表皮層，可通過上皮再生愈合。稍重者有皮膚和皮下組織斷裂，并出現(xiàn)傷口；嚴(yán)重的創(chuàng)傷可有肌肉、肌鍵、神經(jīng)的斷裂及骨折。以下以皮膚手術(shù)切口為例敘述創(chuàng)傷愈合的基本過程。并可以此類推粘膜的創(chuàng)傷愈1．傷口的早期變化傷口局部有不同程度的組織壞死和血管斷裂出血，數(shù)小時內(nèi)便出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為充血、漿液滲出及白細(xì)胞游出，故局部紅腫。早期白細(xì)胞浸潤以嗜中性粒細(xì)胞為主，3天后則以巨噬細(xì)胞為主。傷口中的血液和滲出液中的纖維蛋白原很快凝固形成凝塊，有的凝塊表面干燥形成痂皮，凝塊及痂皮起著保護傷口的作用。2．傷口收縮2-3日后邊緣的整層皮膚及皮下組織向中心移動，于是傷口迅速縮小，直到14天左右停止。傷口收縮的意義在于縮小創(chuàng)面。不過在各種具體情況下傷口縮小的程度因傷口部位、傷口大小及形狀而不同。傷口收縮是由傷口邊緣新生的肌纖維母細(xì)胞的牽拉作用引起的，而與膠原無關(guān)。因為傷口收縮的時間正好是肌纖維母細(xì)胞增生的時間。3．肉芽組織增生和瘢痕形成大約從第3天開始從傷口底部及邊緣長出肉芽組織填平傷口。毛細(xì)血管大約以每日延長0.1-0.6mm的速度增長。其方向大都垂直于創(chuàng)面，并呈袢狀彎曲。肉芽組織中沒有神經(jīng)，故無感覺。第5-6天起纖維母細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維，其后一周膠原纖維形成甚為活躍，以后逐漸緩慢下來。隨著膠原纖維越來越多，出現(xiàn)瘢痕形成過程，大約在傷后一個月瘢痕完全形成?？赡苡捎诰植繌埩Φ淖饔茫：壑械哪z原纖維最終與皮膚表面平行。4．表皮及其它組織再生創(chuàng)傷發(fā)生24小時內(nèi)，傷口邊緣的基底細(xì)胞即開始增生，并在凝塊下面向傷口中心遷移，形成單層上皮，覆蓋于肉芽組織的表面。當(dāng)這些細(xì)胞彼此相遇時，則停止遷移，并增生、分化成為鱗狀上皮。健康的肉芽組織對表皮再生十分重要，因為它可提供上皮再生所需的營養(yǎng)及生長因子。如果肉芽組織長時間不能將傷口填平，并形成瘢痕，則上皮再生將延緩；在另一種情況下，由于異物及感染等刺激而過度生長的肉芽組織（exuberantgranulation），高出于皮膚表面，也會阻止表皮再生，因此臨床上常需將其切除。若傷口過大（一般認(rèn)為直徑超過20cm時），則再生表皮很難將傷口完全覆蓋，往往需要植皮。皮膚附屬器（毛囊、汗腺及皮脂腺）如遭完全破壞，則不能完全再生，而出現(xiàn)瘢痕修復(fù)。肌腱斷裂后，初期也是瘢痕修復(fù)，但隨著功能鍛煉而不斷改建。膠原纖維可按原來肌腱纖維的方向排列，達到完全再生。二）創(chuàng)傷愈合的類型根據(jù)損傷程度及有無感染，創(chuàng)傷愈合可分為以下二種類型。1.一期愈合（healingbyfirstintention）見于組織缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染、經(jīng)粘合或縫合后創(chuàng)面對合嚴(yán)密的傷口。這種傷口只有少量的血凝塊，炎癥反應(yīng)輕微，表皮再生在24-48小時內(nèi)便可將傷口覆蓋。肉芽組織在第三天就可從傷口邊緣長出并很快將傷口填滿。5-7天傷口兩側(cè)出現(xiàn)膠原纖維連接，此時切口達臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)，可以拆線。然而肉芽組織中的毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞仍繼續(xù)增生，膠原纖維不斷積聚，切口瘢痕呈鮮紅色，甚至可略高出皮膚表面。隨著水腫消退，浸潤的炎細(xì)胞減少，血管改建數(shù)量減少，第二周末瘢痕開始“變白”。這個“變白”的過程須數(shù)月的時間。一月后覆蓋切口的表皮結(jié)構(gòu)已基本正常，纖維結(jié)締組織仍富于細(xì)胞，膠原組織不斷增多，抗拉力強度在3個月達到頂峰，切口數(shù)月后形成一條白色線狀瘢痕（圖2-5）。圖2-52.二期愈合（healingbysecondintention）見于組織缺損較大、創(chuàng)緣不整、哆開、無法整齊對合，或伴有感染的傷口。這種傷口的愈合和一期愈合比較有以下不同：①由于壞死組織多，或由于感染，繼續(xù)引起局部組織變性、壞死，炎癥反應(yīng)明顯。這種傷口只有等到感染被控制，壞死組織被清除，再生才能開始；②傷口大，傷口收縮明顯，從傷口底部及邊緣長出多量的肉芽組織將傷口填平；③愈合的時間較長，形成的瘢痕也大（圖2-6）。圖2-6（三）影響創(chuàng)傷愈合的因素?fù)p傷的程度、組織的再生能力、傷口有無壞死組織和異物以及有無感染等因素決定修復(fù)的方式、愈合的時間及瘢痕的大小。因此，治療原則應(yīng)是縮小創(chuàng)面（如對合傷口）、防止再損傷和感染以及促進組織再生。影響創(chuàng)傷愈合的因素包括全身和局部兩個方面。1.全身因素（1）年齡：青少年的組織再生能力強、愈合快。老年人則相反，組織再生力差，愈合慢，此與老年人血管硬化，血液供應(yīng)減少有很大關(guān)系。（2）營養(yǎng)：嚴(yán)重的蛋白質(zhì)缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸）缺乏時，肉芽組織及膠原形成不良，傷口愈合延緩。維生素中以維生素C對愈合最重要。這是由于a-多肽鏈中的兩個主要氨基酸一脯氨酸及賴氨酸，必須經(jīng)羥化酶羥化，才能形成前膠原分子，而維生素C具有催化羥化酶的作用。因此，維生素C缺乏時前膠原分子難以形成，從而影響了膠原纖維的形成。在微量元素中鋅對創(chuàng)傷愈合有重要作用，手術(shù)后傷口愈合遲緩的病人，皮膚中鋅的含量大多比愈合良好的病人低，因此補鋅能促進愈合。其作用機制可能與鋅是細(xì)胞內(nèi)一些氧化酶的成分有關(guān)。2．局部因素（1） 感染與異物：感染對再生修復(fù)的妨礙甚大。許多化膿菌產(chǎn)生一些毒素和酶，能引起組織壞死，溶解基質(zhì)或膠原纖維，加重局部組織損傷，妨礙創(chuàng)傷愈合；傷口感染時，滲出物很多，可增加局部傷口的張力，常使正在愈合的傷口或已縫合的傷口裂開，或者導(dǎo)致感染擴散加重?fù)p傷；壞死組織及其它異物，也妨礙愈合并有利于感染。因此，傷口如有感染，或有較多的壞死組織及異物，必然是二期愈合。臨床上對于創(chuàng)面較大，已被細(xì)菌污染但尚未發(fā)生明顯感染的傷口，施行清創(chuàng)術(shù)以清除壞死組織、異物和細(xì)菌，并可在確保沒有感染的情況下，縫合創(chuàng)口。這樣有可能使本來是二期愈合的傷口，達到一期愈合。（2） 局部血液循環(huán)：局部血液循環(huán)一方面保證組織再生所需的氧和營養(yǎng)，另一方面對壞死物質(zhì)的吸收及控制局部感染也起重要作用。因此，局部血液供應(yīng)良好時，則再生修復(fù)較為理想。相反，如下肢有動脈粥樣硬化或靜脈曲張等病變，局部血液循環(huán)不良時，則該處傷口愈合遲緩。（3） 神經(jīng)支配：正常的神經(jīng)支配對組織再生有一定的作用。例如麻風(fēng)引起的潰瘍不易愈合，是因為神經(jīng)受累致使局部神經(jīng)性營養(yǎng)不良的緣故。植物神經(jīng)的損傷，使局部血液供應(yīng)發(fā)生變化，對再生的影響更為明顯。（4） 電離輻射：能破壞細(xì)胞、損傷小血管、抑制組織再生。因此影響創(chuàng)傷的愈合。二、骨折愈合（一）骨折愈合的基本過程骨折（bonefracture）通?？煞譃橥鈧怨钦酆筒±硇怨钦蹆纱箢悺９堑脑偕芰軓?。骨折愈合的好壞、所需的時間與骨折的部位、性質(zhì)、錯位的程度、年齡以及引起骨折的原因等因素有關(guān)。一般而言，經(jīng)過良好復(fù)位后的單純性外傷性骨折，幾個月內(nèi)，便可完全愈合，恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)和功能。骨折愈合過程可分為以下幾個階段（圖2-7）。圖2-71．血腫形成骨組織和骨髓都有豐富的血管，在骨折的兩端及其周圍伴有大量出血，形成血腫，數(shù)小時后血腫發(fā)生凝固。與此同時常出現(xiàn)輕度的炎癥反應(yīng)。由于骨折伴有血管斷裂，在骨折早期，?？梢姷焦撬杞M織的壞死,骨皮質(zhì)亦可發(fā)生壞死。如果壞死灶較小，可被破骨細(xì)胞吸收，如果壞死灶較大，可形成游離的死骨片。纖維性骨痂形成骨折后的2?3天，血腫開始由肉芽組織取代而機化，繼而發(fā)生纖維化形成纖維性骨痂，或稱暫時性骨痂。肉眼及X線檢查見骨折局部呈梭形腫脹。約1周左右，上述增生的肉芽組織及纖維組織可進一步分化，形成透明軟骨。透明軟骨的形成一般多見于骨外膜的骨痂區(qū)，骨髓內(nèi)骨痂區(qū)則少見。骨性骨痂形成上述纖維性骨痂逐漸分化出骨母細(xì)胞，并形成類骨組織，以后出現(xiàn)鈣鹽沉積，類骨組織轉(zhuǎn)變?yōu)榫幙椆牵╳ovenbone）。纖維性骨痂中的軟骨組織也經(jīng)軟骨化骨過程演變?yōu)楣墙M織，至此形成骨性骨痂。骨痂改建或再塑編織骨由于結(jié)構(gòu)不夠致密，骨小梁排列紊亂，故仍達不到正常功能需要。為了適應(yīng)骨活動時所受應(yīng)力