胰島素抵抗及代謝綜合征課件

胰島素抵抗

肝臟，骨骼肌，脂肪為胰島素主要靶器官?，F(xiàn)認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞,動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，腦組織，胰β細(xì)胞，α細(xì)胞,腎臟細(xì)胞也對(duì)胰島素敏感，不敏感則為抵抗。不能調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝。Himsworth(TheLancet,1936)首先描述糖尿病患者有的對(duì)胰島素敏感，有的對(duì)胰島素抵抗。70年代DeFronzo發(fā)明葡萄糖胰島素鉗夾技術(shù)。85年后又提出了細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)途徑的機(jī)理。1988年Reaven提出了X綜合征，后又發(fā)展為代謝綜合征無聲六重奏。胰島素抵抗（1）受體前因素胰島素基因突變、胰島素抗體形成、胰島素受體抗體形成、胰島素降解加速等（2）受體缺陷胰島素受體數(shù)目減少、親和力下降以及結(jié)構(gòu)異常（3）受體后缺陷

GluT的異常、細(xì)胞內(nèi)葡萄糖磷酸化障礙、線粒體氧化磷酸化障礙、胰島素受體底物-1（IRS-1）基因突變、FFA增多、TNF-α作用等胰島素對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用ArthurJ.Insulinresistance,obesity,andfattyliverdisease.IR胰島素抵抗評(píng)價(jià)方法1正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)2微小模型計(jì)算公式（MinimalModel）3胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.54胰島素敏感指數(shù):1/(FINS×FPG)系李光偉與PeterHBenntt共同提出,,計(jì)算時(shí)取其自然對(duì)數(shù)。6臨床工作中胰島素抵抗的評(píng)估：“正?；蚋哐乔闆r下，胰島素水平高于正常?！?/p>

代謝綜合征（MS）是心血管病的多種代謝危險(xiǎn)因素在個(gè)體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài)。MS的主要組成成分是肥胖病、尤其是內(nèi)臟型肥胖，糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損,以高甘油三酯血癥，低高密度脂蛋白膽固醇血癥為特點(diǎn)的血脂紊亂以及高血壓。曾被稱為“Ｘ綜合征”（Reaven,1988）、“死亡四重奏”（Kaplan,1989)、胰島素抵抗綜合征等；后來,脂肪肝也被列為其組成部分之一;代謝綜合征∪代謝綜合征包含肥胖，血脂異常，高血壓及高血糖，認(rèn)為它們是心腦血管病及糖尿病的高危因素。２005年又提出腹部肥胖為重要危顯因素。其后又認(rèn)為高胰島素血征即胰島素抵抗乃上述諸病理環(huán)節(jié)發(fā)生的共同土壤（CommonSoil)因而代謝綜合征也可稱為胰島素抵抗棕合征。脂肪肝的概念是指由于各種病因引起的肝細(xì)胞脂肪變和脂肪儲(chǔ)積。正常肝臟含脂量2-4%，當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積超過肝濕重的5%，稱為脂肪肝。脂肪性肝病的分類1.酒精性脂肪肝（AFL）：與酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化統(tǒng)稱酒精性肝?。ˋLD）2.非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)

單純性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝炎（NASH)

肝硬化（隱源性）另有：急性脂肪肝(肝細(xì)胞小囊泡性脂變）妊娠急性脂肪肝、四環(huán)素中毒、Reye綜合癥等中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)建議MS診斷標(biāo)準(zhǔn)超重或肥胖：BMI≥25kg/m2高血糖：FPG≥6.1mmol/l及/或糖負(fù)荷后血糖≥7.8mmol/l及/或已確診為糖尿病并治療者；高血壓：SBP/DBP≥140/90mmHg,及/或已確診為高血壓并治療者；血脂紊亂：空腹TG≥1.7mmol/l及/或空腹血HDL-C＜0.9mmol/l(男)或1.0mmol/l(女)。

——

符合4項(xiàng)中3項(xiàng)即可確診。中華糖尿病雜志，2004體重指數(shù)（BMI)=體重（公斤）/身高（米）2

中國*WHO

亞太正常18.5-23.918.5-24.9超重24-27.9>25>23肥胖>28>30>25

*中國肥胖癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)，衛(wèi)生部疾控司，中華流行病學(xué)雜志2002，23（13）：5-10

超重與肥胖的標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)（BMI）中心型肥胖者，更易引起脂肪肝。（中國標(biāo)準(zhǔn)：男性腰圍>85cm，女性腰圍>80cm）脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制

——二次打擊學(xué)說正常肝臟脂肪變性

炎癥、纖維化(NASH)1sthit2ndhit胰島素抵抗高胰島素血癥瘦素抵抗FFA產(chǎn)生↑FFA氧化↓TG運(yùn)輸↓氧應(yīng)激↑脂質(zhì)過氧化↑TNF-α（內(nèi)毒素）↑TGFβ↑瘦素↑FFA產(chǎn)生↑

Multi-hits?!ROS脂質(zhì)過氧化細(xì)胞死亡Mallory小體中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)纖維化TNF-αTGF-βTGF-βIL-8TGF-β誘導(dǎo)細(xì)胞因子ROSU.Leuschner,NASH,March20022ndhit線粒體過氧化小體微粒體CYP4502E1或4A時(shí)間血糖胰島素C-肽(餐后h)(mg/dl)(μu/ml)(pmol/l)

08022.4345(70-100)(1.9-23)

(295-378)1172190.52238(＜189)(30-120)(937-1760)2180180.022314

(＜150)(20-100)(863-1567)3147112.031245

(＜120)(1.8-43)(640-939)BMI=24.1腰圍

=100cmIGT高血糖高胰島素血癥中心性肥胖超重高血壓冠心病高脂血癥高膽固醇血癥胰島素抵抗B超：脂肪肝代謝綜合癥病例:男,80歲PPARs

PeroxisomeProliferator-ActivatedReceptor

過氧化物酶小體增殖物激活的受體肝臟脂肪酸微粒體ω氧化線粒體β氧化過氧化小體β氧化PPARα脂肪沉積減少二羧酸氧化轉(zhuǎn)錄/激活參考

ReddyJK.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2001PPARγ脂肪生成肥胖

脂肪沉積TG合成增加PPARs的作用改善胰島素抵抗改善Vamecq,Lancet,1999瘦素（Leptin）的作用Leptin受體攝食中樞炎癥介質(zhì)反應(yīng)肝脂肪變性抑制食欲促進(jìn)能量消耗抑制脂肪合成IRS-1磷酸化PI-3K活性抑制胰島素抵抗肝星狀細(xì)胞TGFβ↑肝纖維化促進(jìn)激活+NAFLD治療脂肪肝是可逆的一般治療治療MS相關(guān)疾病合理膳食適量體育鍛煉，減輕體重，消除肥胖

適量體育鍛煉，減輕體重，消除肥胖。

減肥速度過快（>5kg/m），可誘發(fā)或加劇脂肪性肝炎和纖維化半年內(nèi)減去目前體重的5％～10％，即每月減重1～2kg，可對(duì)健康帶來益處迄今臨床上尚無滿意的藥物改善胰島素抵抗/胰島素增敏劑二甲雙胍（Metformin）阿卡波糖噻唑烷二酮類（thiazolidinediones)

羅格列酮(Rosiglitazone)——文迪雅吡格列酮(Pioglitazone)——艾汀曲格列酮：因誘發(fā)急性肝衰已被美國FDA停用藥物治療二甲雙胍治療NASHMarchesinietal,Lancet2001噻唑烷二酮類治療NASH一組10例病理診斷為NASH的患者噻唑烷二酮類x6個(gè)月9例ALT改善5例組織學(xué)炎癥積分改善肝纖維化/硬化無改善

Caldwelletal,AmJGastroenterol2001抗氧化劑減少氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化所致的肝纖維化維生素E、S-腺苷甲硫氨酸、還原型GSH、水飛薊素、N-乙酰半胱氨酸等，確切療效有待證明。PPARα激動(dòng)劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，PPARα激動(dòng)劑——Wy-43,643通過激活PPARα介導(dǎo)的肝內(nèi)脂肪代謝途徑，能逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性、預(yù)防脂肪性肝炎的發(fā)生尚缺乏臨床資料多烯磷酯酰膽鹼為肝竇內(nèi)皮和肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，降低脂質(zhì)過氧化，減少肝細(xì)胞脂變及其伴同的炎癥和纖維化。臨床療效有待論證甜菜堿（Betaine）增加

肝內(nèi)S-腺苷蛋氨酸改善肝生化指標(biāo)和肝脂肪變性減輕炎癥壞死

降血脂藥貝特類藥物可通過激活PPARα來減少VLDL的生成，亦可增加脂蛋白脂酶的活性，從而降低TG。用他汀類藥物治療NAFLD尚缺乏依據(jù)?？赡苴吺寡杏诟闻K進(jìn)行代謝，反而促使脂質(zhì)貯積并損害肝功能。熊去氧膽酸（UDCA）可降低血脂，并穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子以前非對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，UDCA13-15mg/kg.d治療NASH成年患者，有明顯療效但最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)