原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制

原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制第一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

又稱高血壓病，是常見的心血管疾病之一，也是世界上流行最廣、危害最重、隱蔽最深的一種心血管疾病，與人類死亡的主要疾病如冠心病、腦血管疾病等密切相關(guān)。發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高，而知曉率低、治療率低、控制率低。因此，世界各國均十分重視原發(fā)性高血壓從發(fā)病機(jī)理致臨床防治的研究。原發(fā)性高血壓(primaryoressentialhypertension,EH)第二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二患病率高：我國高血壓的患病率正在快速增加。1991年患病率為11.88％，患病人數(shù)9700萬；2004年為1.6億，平均每10人或每3個家庭有一名高血壓患者。致殘率高：目前我國有腦卒中患者600萬，其中75％不同程度勞動力喪失，40％重度致殘；每年有150萬人死于由高血壓引起的中風(fēng)。死亡率高：心腦血管病占我國城市人口死亡因素構(gòu)成原因的41％，這個數(shù)字在北京已達(dá)51％。三高：第三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二高血壓就在你我身邊我國高血壓病患者數(shù)量已達(dá)1.6億，每年增加300多萬人在我國，平均每10人或每三個家庭就有一個高血壓病患者0200040006000800010000120001959年2004年發(fā)病率1979年1991年患病人數(shù)萬人14000第四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

我國高血壓發(fā)病率有北方高于南方、男性高于女性的特點(diǎn)，另外我國農(nóng)村高血壓發(fā)病率正在快速上升，“城鄉(xiāng)差別”明顯減少；更令人擔(dān)憂的是，高血壓患病率的增加趨勢，年輕人群比老年人更明顯。35歲至44歲人群高血壓患病增長率男性為74%，女性為62%。第五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二三低：知曉率低：1991年調(diào)查表明，對高血壓的知曉率城市為36.3％，農(nóng)村為13.7％。服藥率低：城市17.4％，農(nóng)村5.4％?？刂坡实停貉獕嚎刂频?40／90mmHg以下者，城市4.2％，農(nóng)村0.9％。第六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二我國高血壓的控制率6.1％18.6％31.2％約1.6億27.2％2004年全國35－74歲人口的大樣調(diào)查2.9％12.2％26.6％約9400萬11.26％1991年全國>15歲人口的抽樣調(diào)查控制率服藥率知曉率全國患者患病率我國廣大的高血壓患者,血壓控制任務(wù)艱巨第七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

高血壓患者占全國人口比例及患者類型圖高血壓患者占全國人口比例及患者類型圖（2004年）第八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二患病率高(27.2%)死亡率高致殘率高三高國人對高血壓病的

認(rèn)知狀況—三高三低知曉率低(31.2%)治療率低(24.7%)控制率低(6.1%)三低第九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二定義及特點(diǎn)體循環(huán)動脈壓（收縮壓或/和舒張壓）升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。常伴有心、腦、腎等重要器官功能改變，為心血管病主要死亡原因之一。第十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

原發(fā)性高血壓：95％，病因不明繼發(fā)性高血壓：5%，有明確而獨(dú)立的病因。高血壓：第十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二高血壓病的病因分類:

高血壓原因尚不完全清楚的血壓升高高血壓病(95%)繼發(fā)性高血壓(5%)由某些疾病引起的血壓升高內(nèi)分泌疾病腎臟疾病原發(fā)性醛固酮增多癥、皮質(zhì)醇增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤各種腎炎、腎動脈狹窄、糖尿病腎病第十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二診斷標(biāo)準(zhǔn)：（表1）收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg根據(jù)1999年WHO/ISH,統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：10mmHg=1.33kpa第十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

類別收縮壓舒張壓理想血壓<120<80正常血壓<130<85正常高值130-13985-891級高血壓（輕度）140-15990-992級高血壓（中度）160-179100-1093級高血壓（重度）≥180≥110單純收縮期高血壓≥140<90表1血壓水平的定義和分類（WHO/ISH）第十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二病因遺傳吸煙酗酒肥胖精神緊張過度攝鹽胰島素抵抗血管緊張素II異常增多高血壓高血壓病的病因目前尚未確定，但公認(rèn)血管緊張素II異常增多會直接導(dǎo)致高血壓。第十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二（一）原因（Causes）1.遺傳因素（Heredity）

雙親血壓正常者，其子女患高血壓的概率只有3％，而雙親均為高血壓者其概率高達(dá)45％；第十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二2.生活方式因素（Lifestyles）★鈉攝入量絕對或相對過高★應(yīng)激★鉀或鈣攝入量不足第十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二★體力活動減少★肥胖★吸咽及飲酒第十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二高血壓病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展第十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

血管內(nèi)血液對血管壁所產(chǎn)生的側(cè)壓力稱為血壓。平均動脈壓＝心輸出量×總外周阻力

機(jī)制：多種血壓的調(diào)節(jié)第二十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

心輸出量受心臟舒縮功能、心率、血容量和回心血量等因素的影響。血管阻力的大小主要與血管口徑及血液黏滯度有關(guān)。

第二十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二1.神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂（Disordersinneuroendocrinemodulation）（1）交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增強(qiáng)去甲腎上腺素腎上腺素阻力血管收縮

發(fā)病機(jī)制（Mechanisms）：第二十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二心率加快回心血量增加心肌收縮增強(qiáng)心輸出量增加第二十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二高血壓發(fā)病的神經(jīng)體液機(jī)制:小動脈緊張性收縮心率加快心輸出量↑RAAS激活血壓升高血管運(yùn)動中樞交感神經(jīng)興奮精神心理刺激大腦皮質(zhì)下丘腦第二十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二（2）血漿腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活（activationofrenin-angiotensinsystem）

70％原發(fā)性高血壓患者為正常腎素活性及高腎素活性型，其特點(diǎn)是血壓升高與腎素活性絕對或相對升高有關(guān)。第二十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二AgII腎素ACE血管收縮、心肌收縮力水鹽代謝、神經(jīng)作用AgNAgI第二十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二2.腎潴鈉傾向增加（Increasedretentionofsodium）

腎臟在原發(fā)性高血壓發(fā)病中起啟動或維持血壓升高的作用，其中心環(huán)節(jié)即是腎潴鈉傾向增加。第二十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著灌注壓的增加，DS和DR大鼠的鈉排出量均增加。但在相同灌注壓的作用下，DS大鼠每分鐘排鈉量僅為DR大鼠的一半；其次，高鹽時DS大鼠利鈉的延遲更為明顯，會造成暫時性體鈉增加。。給Dahl鹽敏感（DS）大鼠和Dahl鹽阻抗（DR）大鼠的離體腎臟進(jìn)行體外血液灌流，此實驗說明原發(fā)性高血壓存在腎內(nèi)缺陷。而導(dǎo)致腎臟排鈉能力降低的原因考慮可能與遺傳基因的改變有關(guān)，引起細(xì)胞膜鈉離子外轉(zhuǎn)運(yùn)傾向及近曲小管對鈉重吸收增加，從而導(dǎo)致鈉潴留。第二十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二近曲小管對鈉的重吸收第二十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

腎潴鈉傾向增加導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制主要有：①使細(xì)胞外液量↑、血容量增多；第三十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二②細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度↑,血管壁緊張性↑,阻力↑Na+Ca2+腎潴鈉→胞內(nèi)鈉濃度↑細(xì)胞膜對鈉的通透性↑鈉泵功能抑制血漿中鈉泵抑制因子↑（內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)）Ca2+鈣通道第三十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二血漿中鈉泵抑制因子：又稱內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)（endogenousdigitalslikesubstance，EDLS）原發(fā)性高血壓患者血中EDLS水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常血壓者原發(fā)性高血壓患者血壓、紅細(xì)胞內(nèi)鈉含量均與血漿中EDLS水平呈正相關(guān)；而鈉泵活性與EDLS呈負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：第三十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二Poston提出鈉泵抑制因子產(chǎn)生假說：原發(fā)性高血壓存在遺傳性腎排鈉障礙，為排泄潴留的鈉，機(jī)體釋放EDLS增多，以抑制腎小管細(xì)胞膜的鈉泵，減少鈉離子的重吸收，但同時也抑制了小動脈平滑肌細(xì)胞膜的鈉泵，導(dǎo)致血壓升高。第三十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二③鈉潴留引起交感神經(jīng)活性增強(qiáng)Takeshta等研究發(fā)現(xiàn)，高鹽攝入時DS大鼠發(fā)生高血壓，其后肢血管阻力比正常鹽攝入時增加，切除后肢的交感神經(jīng)，則血管阻力的增加減少一半。Winternize等給SHR大鼠高鹽攝入，2周后發(fā)現(xiàn)，其丘腦下前核和背中核的NE含量比正常鈉攝入時明顯增加，血壓顯著升高，提示鈉和交感神經(jīng)活性在高血壓病的發(fā)生中有協(xié)同作用。第三十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二3.平滑肌離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙（SMdysfunctionofionstransduction）

第三十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二平滑肌離子轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂細(xì)胞內(nèi)Na＋↑:

鈉泵抑制因子↑→

Na泵活性↓胞膜對鈉通透↑……1.細(xì)胞水腫

2.膜去極化,POC激活,Ca2＋↑

細(xì)胞內(nèi)Ca2＋↑：

第三十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二原發(fā)性高血壓時細(xì)胞內(nèi)鈣代謝異常的機(jī)制：Ca2＋泵功能↓，使細(xì)胞對鈣的外向轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低.胞內(nèi)鈉↑，激活Na＋-Ca2＋交換，胞外鈣內(nèi)流↑；膜部分去極化，膜上鈣通道開放，進(jìn)一步促使鈣內(nèi)流。質(zhì)膜與鈣的結(jié)合能力降低，使鈣的穩(wěn)膜作用降低。細(xì)胞膜對鈣、鈉、鉀等離子的通透性增加，細(xì)胞對外界刺激的敏感性增加。（遺傳性膜缺陷障礙）——

膜學(xué)說第三十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二Ca2+鈣通道Na+Ca2+原發(fā)性高血壓時細(xì)胞內(nèi)鈣代謝異常機(jī)制：（一）細(xì)胞內(nèi)鈉含量升高血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣增加第三十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二4.鈣調(diào)蛋白(CaM)異常CaM→Ca-CaM復(fù)合物→CaM依賴性蛋白激酶→調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種酶活性，如Ca泵、Na-Ca交換體、質(zhì)膜上Ca通道等。第三十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二MLCKinactive

MLCKactive

Ca2+calmodulinCa2+-calmodulinKinase(inactive)Kinase-Ca2+-calmodulin(active)myosin(inactive)Myosin-(active)P*ContractionATP酶↑質(zhì)膜結(jié)合鈣能力↓鈣轉(zhuǎn)運(yùn)障礙CaM異常胞內(nèi)鈣濃度升高血管SMC持續(xù)性收縮，外周血管阻力增加；另外，膜穩(wěn)定性降低，使SM對血管活性物質(zhì)敏感性和反應(yīng)性增強(qiáng)；從而引起血壓持續(xù)升高。第四十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二4.血管異常改變與原發(fā)性高血壓血管異常改變主要表現(xiàn)為：血管張力增高和管壁增厚，從而使總外周阻力增加，導(dǎo)致血壓升高。第四十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二（一）血管張力增高血管異常改變原因：血管平滑肌對血管活性物質(zhì)的敏感性增強(qiáng)、反應(yīng)性增加。研究發(fā)現(xiàn)：SMC對不同血管活性物質(zhì)刺激呈現(xiàn)不同的敏感性敏感性的改變發(fā)生在高血壓之前敏感性增高并非繼發(fā)于血管壁的應(yīng)激性升高，在管壁應(yīng)激不增加的情況下其血管敏感性即行增強(qiáng)第四十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二Berecek等阻斷高血壓動物的一側(cè)下肢髂外動脈，使其血壓約為對側(cè)的一半，以降低血管壁應(yīng)激，但是仍不能逆轉(zhuǎn)血管敏感性的增高，引起高血壓動物血管發(fā)生收縮反應(yīng)所需要的血管活性藥物的閾濃度仍處于低值。上述現(xiàn)象說明，高血壓動物血管敏感性的改變并不依賴于血管壁的應(yīng)激性增高。（如膜穩(wěn)定性降低）第四十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二（二）血管結(jié)構(gòu)性變化血管異常改變1.管壁增厚：

特別是中層增厚，由于平滑肌細(xì)胞肥大、平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞基質(zhì)合成增多所致。管壁增厚進(jìn)一步導(dǎo)致血管阻力增高，血管壁反應(yīng)性增強(qiáng)。2.阻力血管稀疏：

機(jī)制可能是高血壓長期過量灌注的自動調(diào)節(jié)反應(yīng)。第四十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二血管重塑在高血壓維持和進(jìn)展中的作用：①對血流動力學(xué)的影響：阻力血管纖維化及管壁增厚，使血管口徑減??；第四十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二②對血管的損害：血管口徑變小使切應(yīng)力增大易致內(nèi)皮損傷，推動動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。

第四十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二5.肌醇磷脂代謝與高血壓

細(xì)胞生命活動依賴于細(xì)胞外信號及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一即肌醇磷脂途徑，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、分泌、收縮、增殖等功能。第四十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二（一）G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）及其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例GPCR與配體結(jié)合后，Gα構(gòu)象變化使GDP解離被GTP取代，G蛋白則由靜止非活化形式轉(zhuǎn)變?yōu)镚α-GTP的活化形式，并與β、γ解離,然后Gα-GTP作用于相應(yīng)的效應(yīng)器，激活特定的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

G蛋白由α、β、γ三個亞基組成，α亞基為功能亞單位。

Ga又有四個亞家族Gs、Gi、Gq、G12。參與肌醇磷脂代謝的特異性G蛋白是Gq。G蛋白通過其與GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)的轉(zhuǎn)化，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活或關(guān)閉，因此被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的“分子開關(guān)”。第四十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二a1-R、AngII、ET-RGq

PLCβPIP2IP3

DAG

Ca2＋釋放PKC促進(jìn)SMC膜電壓依賴式鈣通道磷酸化，通道開放，鈣內(nèi)流增加靶蛋白

磷酸化激活CaM及CaM-K與肌鈣蛋白結(jié)合觸發(fā)肌肉收縮第四十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二第五十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

又稱受體酪氨酸蛋白激酶（RTK），其成員分屬于20種不同的受體家族，包括胰島素受體，多種生長因子受體以及與其有同源性的癌基因產(chǎn)物。它們在細(xì)胞的生長、分化、代謝及機(jī)體的生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用，與細(xì)胞的增殖肥大和腫瘤發(fā)生的關(guān)系十分密切。（二）酪氨酸蛋白激酶型受體（TPK-R）膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例第五十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二RTRKpathwayTPK-Rpathway第五十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二PLCPIP2IP3Ca2+生長因子等RTK-RPKCDAG含SH2區(qū)激活PLC-γ通路：酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）第五十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二肌醇磷脂代謝異常與高血壓：

兒茶酚胺、Ang-Ⅱ、加壓素、ET等血管活性物質(zhì)均導(dǎo)致肌醇磷脂代謝增加，SMC中IP3含量增加，從而胞內(nèi)Ca含量增加，促使SM收縮，血管張力增高。肌醇磷脂代謝途徑DG-PKC激活，PKC使靶蛋白底物磷酸化，其中包括胞漿中的多種轉(zhuǎn)錄因子，后者磷酸后可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)在轉(zhuǎn)錄水平上促進(jìn)基因表達(dá)，引起細(xì)胞增殖。因此，許多血管活性物質(zhì)可引起血管收縮，同時也可引起細(xì)胞增殖，致管壁增厚，張力增高。第五十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二高血壓患者常伴有糖、胰島素代謝異常。高血壓患者口服糖耐量反應(yīng)明顯高于正常血壓者。說明糖和胰島素代謝缺陷參與高血壓的發(fā)病，即高血壓患者存在胰島素抵抗。胰島素抵抗：即指組織細(xì)胞對胰島素的敏感性降低，在此狀態(tài)下，胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于正常水平，血漿葡萄糖不能有效的移除降解，進(jìn)而刺激胰島細(xì)胞持續(xù)分泌釋放胰島素，引起繼發(fā)性高胰島素血癥。6.胰島素抵抗（insulinresistance）第五十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

胰島素抵抗其機(jī)制不明，可能與遺傳變異導(dǎo)致胰島素受體缺陷有關(guān)，可表現(xiàn)為胰島素受體數(shù)量減少、親和力降低、結(jié)構(gòu)變異、受體與胰島素結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)酶活性缺陷等。

Julis等認(rèn)為，胰島素抵抗普遍存在于高血壓患者中，而高血壓患者小動脈血管阻力增加（其主要因素就是交感神經(jīng)活性增加--功能性因素及血管壁增厚--結(jié)構(gòu)性因素），外周血管阻力增加可是骨骼肌血供減少，糖經(jīng)血流輸送至骨骼肌的量減少，血糖利用率下降，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。第五十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二第五十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

胰島素抵抗與高胰島素血癥引起高血壓的主要機(jī)制是胰島素的擴(kuò)血管效應(yīng)缺陷。

胰島素抵抗與高血壓（insulinresistanceandhypertention）第五十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

胰島素的擴(kuò)血管效應(yīng)主要與減少胞外鈣內(nèi)流有關(guān)。高血壓患者胰島素抵抗、受體缺陷，使其降糖和擴(kuò)血管效應(yīng)均減弱，而進(jìn)一步增強(qiáng)血管壁張力，促進(jìn)血壓升高。胰島素還可改變血管對多種血管活性物質(zhì)的收縮反應(yīng)，其作用與性別有關(guān)，比如雌性大鼠體內(nèi)胰島素含量增高時，胰島素與雌激素之間內(nèi)在的增強(qiáng)腎上腺素介導(dǎo)的縮血管反應(yīng)的相互作用進(jìn)一步表現(xiàn)出來，導(dǎo)致血壓升高。第五十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二7.血管平滑肌對各種縮血管刺激的反應(yīng)性增高（Increasedresponsibilityofvascularsmoothmuscletovasocontractors）第六十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二Na+Ca2+血管平滑肌細(xì)胞①興奮性和反應(yīng)性增高(穩(wěn)膜作用降低）②刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖第六十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二（2）血管壁局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)與激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)失衡

在血壓升高之前局部組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)已經(jīng)激活，并在高血壓發(fā)展過程中繼續(xù)發(fā)揮作用。第六十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二激肽釋放酶--激肽系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)第六十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

在原發(fā)性高血壓患者觀察到尿中激肽釋放酶水平顯著下降，且與高血壓的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。第六十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

體內(nèi)不僅存在血漿腎素-血管緊張素系統(tǒng)，在心臟、腦組織、腎上腺及血管壁等部位也存在該系統(tǒng)，又稱組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)?，F(xiàn)已在上述組織中檢測出腎素及其底物mRNA表達(dá)、腎素、AngN、ACE、AngⅡ及其受體等物質(zhì)合成。局部產(chǎn)生的腎素、AngⅡ通過自分泌、旁分泌調(diào)節(jié)組織功能血管壁的腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，AngⅡ可作用SMC膜的AngⅡ-R，引起血管收縮，同時還可促進(jìn)血管壁上交感神經(jīng)末梢釋放NE，進(jìn)一步增強(qiáng)血管收縮反應(yīng)。原發(fā)性高血壓患者，血管壁的腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng)，因此參與高血壓的發(fā)生。第六十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

腦組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)與血壓調(diào)控亦有關(guān)。SHR經(jīng)側(cè)腦室注射AngⅡ拮抗劑，能阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，導(dǎo)致血壓下降；

ACE抑制劑能抑制中樞AngⅡ的生成，因此使SHR大鼠模型血壓降低；提示內(nèi)源性腦血管緊張素系統(tǒng)對維持血壓處于高水平也起到一定作用。第六十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二（3）內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的擴(kuò)血管-縮血管因子失衡

原發(fā)性高血壓患者內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，血管對依賴內(nèi)皮發(fā)揮擴(kuò)血管作用的介質(zhì)的反應(yīng)性降低。第六十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

內(nèi)皮產(chǎn)生舒張因子減少（前列環(huán)素2、內(nèi)皮依賴舒張因子NO等）及收縮因子增加（內(nèi)皮素、血管收縮因子、血管緊張素II）。血壓高時血管對這些物質(zhì)的反應(yīng)亦發(fā)生改變。血管壁對縮血管物質(zhì)反應(yīng)性增強(qiáng)，對擴(kuò)血管物質(zhì)反應(yīng)減弱，這也是血管持續(xù)收縮、張力增加的機(jī)制之一。（3）內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的擴(kuò)血管-縮血管因子失衡

第六十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)皮素（endothelins，ET）：至今已知的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)。對機(jī)體血管具有普遍收縮作用，作用強(qiáng)、范圍廣、選擇性低、作用持久；

ET通過與靶細(xì)胞膜上的ET-R結(jié)合后實現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)。

ET-R分為三種：ETA：ET-1選擇性受體，分布于血管SMC，參與血管收縮；ETB：ET非選擇性受體，主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與內(nèi)皮源性舒張因子的釋放；ETC：ET-3選擇性受體，主要分布在垂體前葉細(xì)胞和CNS，起神經(jīng)遞質(zhì)作用。第六十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期二

實驗性高血壓動物及原發(fā)性高血壓患者血漿ET-1水平明顯升高，且在高血壓合并心、腎功能不全者，血漿ET-1水平升高更明顯。提示ET-1升高程度與高