血栓栓塞性疾病診斷和治療課件

血栓栓塞性疾病的診斷和治療

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科

黃全躍

發(fā)病率

?常見(jiàn)的血栓病

?心肌梗死（）

?缺血性腦梗塞（）

?外周血管?。ǎ?/p>

?靜脈血栓栓塞（）

?每種發(fā)病率均為人年

?發(fā)病率為心腦血管病的總和

?血栓是老年人死亡的第一位原因

?

發(fā)病率

由于飲食不當(dāng)、久坐的生活方式、吸煙、服用避孕藥等因素而導(dǎo)致止血機(jī)制失調(diào)，

血栓性疾病在年輕人中的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)

血栓性疾病將使世紀(jì)的醫(yī)生面臨新的挑戰(zhàn)

動(dòng)脈粥樣硬化血栓病:世界上首位死亡原因*()?動(dòng)脈粥樣硬化血栓病

?感染性疾病

?肺部疾病

?癌癥

?暴力死亡

?

Cardiovasculardiseaseistheleadingcauseofdeathamongadultsworldwide(1996)Coronarydisease7.2millionCancer6.3Cerebrovasculardisease4.6Acutelowerrespiratorytractinfections3.9Tuberculosis3.0COPD(chronicobstructivepulmonarydisease)2.9Diarrhea(includingdysentery)2.5Malaria2.1AIDS1.5HepatitisB1.2血栓形成機(jī)理

血流的變化：血流停滯與渦流

血管壁的損傷：管壁破損

膠原

血小板

凝血因

血栓

脂質(zhì)沉積

微纖維

聚集

子釋放

形成

血流性質(zhì)的改變：血小板數(shù)

凝血因子增多

抗凝物增多

纖溶物減少

副凝現(xiàn)象

血管壁的抗凝作用

血栓調(diào)理蛋白（）

激活蛋白

成，滅活，

組織因子途徑抑制物（）

抑制和

類肝素物質(zhì)

有濃縮在內(nèi)皮表面的作用，后者中和和的作用

進(jìn)入，激活，血管擴(kuò)張抑制平滑肌，抑制血小板、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞與內(nèi)皮黏附，抑制血小板聚內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用

?內(nèi)皮細(xì)胞分泌：

?前列環(huán)素

抑制血小板聚集

?腺苷酸

抑制血小板活化和聚集

?

活化蛋白，降解，

?肝素

抑制凝血酶活性

?纖維蛋白溶解

生理性止血機(jī)制

血管受損

血管收縮

膠原微纖維

血小板黏附

血小板釋放

（，，，

限制血流

血小板聚集成栓

凝血酶

纖維蛋白

促凝與抗凝系統(tǒng)平衡

?健康人促凝與抗凝系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)

?某些血漿凝血因子與血小板表面受體結(jié)合有利于形成少量凝血酶

?抗凝因子抑制凝血酶的生成

血小板

纖溶酶活化

凝血因子

凝血抑制因子調(diào)節(jié)因子

纖溶抑制因子調(diào)節(jié)因子

蛋白

抗纖溶酶

蛋白

富組織鞍糖蛋白（）

凝血活化

（凝血酶生成）

纖維蛋白溶解

凝血與纖溶途徑

?

?內(nèi)源性

外源性

纖溶酶原

?

?

組織因子

?

（）

?

（）

?

纖維蛋白

凝血

纖溶

動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素

吸煙

高血壓

高脂血癥

其他：糖尿病，

高凝狀態(tài)，高同型

半胱氨酸

脂肪條紋

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

氧化應(yīng)激反應(yīng)

中和活性

促進(jìn)單核細(xì)胞衍生的巨嗜細(xì)胞浸潤(rùn)血管壁

動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成機(jī)制

?動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的第一步：受損血管壁對(duì)脂質(zhì)的炎癥和增殖反應(yīng)；血小板和白細(xì)胞與內(nèi)皮黏附增加

?第二步病理生理改變：血流和血管壁的動(dòng)力學(xué)影響促使血小板血栓形成、加重內(nèi)皮損傷

?第三步病理生理改變：斑塊破裂、凝血活化導(dǎo)致阻塞性血栓形成

動(dòng)脈粥樣硬化的主要臨床表現(xiàn)

?

一過(guò)性腦缺血（）

?

缺血性腦卒中

?

缺血性猝死

?

心絞痛（穩(wěn)定，不穩(wěn)定）

?

心肌梗死

?

間歇性跛行

?

嚴(yán)重缺血、靜息性疼痛，發(fā)紺、壞死

臨床血管綜合征

?不穩(wěn)定性心絞痛（）

?心肌梗死（）

?缺血性腦卒中（）

?外周動(dòng)脈疾病（）

什么是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成？

?動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的特征是突然（不可預(yù)測(cè)的）動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破損（破裂或者侵蝕），導(dǎo)致血小板活化和血栓形成

?

?動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成構(gòu)成引起心肌梗死、缺血性腦卒中和血管性死亡事件的病理基礎(chǔ)

?動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的危險(xiǎn)性不可預(yù)料，持續(xù)終生

動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程

斑塊破裂

微血管阻塞

栓塞

動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán)

動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成:具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過(guò)程

腦缺血

嚴(yán)重下肢缺血心血管死亡

穩(wěn)定性心絞痛,間歇性跛行

臨床無(wú)癥狀

正常

脂肪

條紋

纖維

斑塊

粥樣硬化

斑塊

斑塊破裂

血栓形成

動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的表現(xiàn)多見(jiàn)于同一病人一個(gè)以上的動(dòng)脈血管床*

冠狀血管病

腦血管病

外周動(dòng)脈疾病

24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%?動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成以突然的斑塊破裂導(dǎo)致血小板活化和血栓形成為特征

?動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成是所有血管疾病主要臨床表現(xiàn)共同的病理聯(lián)系：心肌梗死、缺血性腦卒中和外周血管疾病

?某一血管床具有動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)病人，不但同一動(dòng)脈分布區(qū)復(fù)發(fā)事件增加，而且其他血管床發(fā)生缺血時(shí)間的危險(xiǎn)也增加

?動(dòng)脈粥樣血栓形成是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因

血小板和動(dòng)脈粥樣硬化

血栓栓塞性疾病的預(yù)防

?血小板在血栓形成中起著中心和關(guān)鍵的作用

?

——在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上啟動(dòng)血栓形成

?抗血小板藥物可阻止破裂斑塊表面富含血小板的血栓形成

?預(yù)防血栓形成可預(yù)防各類急性血管性事件()的發(fā)生

抗血小板藥物

?血栓素

抑制劑

?乙酰水楊酸()?磷酸二酯酶抑制劑

?潘生丁

?糖蛋白()阻滯劑

?胃腸外用藥:阿昔單抗、,?受體拮抗劑

?氯吡格雷（波立維）

?噻氯匹定（抵克力得）

血栓的分類及組成

?白色血栓：

?

血小板聚集體

纖維蛋白交聯(lián)體

?

這種血栓主要是由血小板聚集所組

?

成，前提是血管內(nèi)膜受損，血小板

?

聚集粘附并釋放促凝物，故在血小

?

板聚集體表面往往覆蓋以纖維蛋白，

?

稱為白色血栓，常見(jiàn)于動(dòng)脈硬化斑

?

及動(dòng)脈炎癥部位。

?紅色血栓：纖維蛋白交聯(lián)體

紅細(xì)胞

?混合血栓：血小板

紅細(xì)胞

白細(xì)胞

纖維蛋白交聯(lián)體

血小板參與啟動(dòng)血栓形成過(guò)程

VonWillebrand因子

GpIIb/IIIa復(fù)合物

血小板

纖維蛋白原

纖維蛋白原

血小板粘附

斑塊破裂

血小板激活

血小板聚集

受體拮抗劑

凝血酶

水蛭素

肝素

噻氯匹定

氯吡格雷

阿司匹林長(zhǎng)期抗血小板治療減少

動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件

—研究（抗血小板臨床試驗(yàn)薈粹研究）

抗血小板治療

?隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)薈萃分析顯示

心?；颊?/p>

服用阿司匹林可減少％的再梗和死亡

?

劑量范圍：阿司匹林～日

?％－％的患者出現(xiàn)抵抗，或不能耐受阿司匹林，此時(shí)

?

波立維是很好的替代藥物

?耐受阿司匹林的，阿司匹林＋波立維效果更佳

獲益和風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)水平

最弱的

尚未系統(tǒng)化的個(gè)人經(jīng)歷和軼事

文獻(xiàn)對(duì)照

歷史性對(duì)照

同期非隨機(jī)對(duì)照

隨機(jī)化

所有相關(guān)隨機(jī)試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧

最強(qiáng)的

強(qiáng)有力的臨床證據(jù):抗血栓試驗(yàn)專家合作研究

'

?目的:?在閉塞性血管事件的高危病人確定抗血小板治療的效果

?回顧項(xiàng)研究:?

病例對(duì)照抗血小板與安慰劑治療

?

病例對(duì)照不同的抗血小板治療

?主要后果衡量:

':

抗血小板治療對(duì)血管事件的效果*類別

比值下降

急性心肌梗死

急性腦卒中

先前的心肌梗死

先前的腦卒中短暫腦缺血發(fā)作

其他高度危險(xiǎn)

冠狀動(dòng)脈疾病

(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)

外周動(dòng)脈疾病

(如間歇跛行)

±

栓塞高度危險(xiǎn)(如房顫)

其他(如糖尿病)

高危病人抗血小板治療對(duì)

血管事件的效果

治療

有數(shù)據(jù)的試驗(yàn)數(shù)

病人數(shù)

比值比下降

所有試驗(yàn)

任何阿司匹林劑

潘生丁

抵克立得

氯吡格雷*

阿斯匹林抵抗

?阿斯匹林抵抗的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：

?血小板聚集試驗(yàn)

?：血小板聚集率

?*花生四烯酸：血小板聚集率

?阿斯匹林抵抗的相關(guān)因素：

?年齡，性別

?吸煙情況

?水平

?缺血性心肌病，

?高脂血癥

阿斯匹林抵抗

?檢測(cè)方法

?

的代謝產(chǎn)物脫氫

?

血小板聚集率

?

血小板功能儀（）測(cè)定血小板聚集

?

阿斯匹林抵抗的機(jī)制

?用藥劑量：尚不明確阿斯匹林抵抗與的確切關(guān)系劑量

?的可能作用：阿斯匹林抑制：，炎癥情況下，

表達(dá)增強(qiáng)倍；花生四烯酸存在跨細(xì)胞代謝，血小板以外的途徑

?其他血小板活化途徑的可能作用：

?不能阻斷脂氧化代謝途徑花生四烯酸

?凝血酶，，

?剪切力

血小板

血小板第因子

介導(dǎo)應(yīng)力抵抗的單核細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞俘獲

血小板源生長(zhǎng)因子()誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖

(配體)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能

影響巨噬細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞

血栓反應(yīng)蛋白

與細(xì)胞表面受體相互作用

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?

刺激平滑肌細(xì)胞生物合成

一氧化氮

作用于單核細(xì)胞、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞

氯吡格雷:新型抗血小板藥物

（新型受體拮抗劑）

HSCl,H2SO4NCOOCH3波立維和阿司匹林的協(xié)同作用模式

氯吡格雷

(纖維蛋白原受體)阿司匹林

膠原、凝血酶

激活

(環(huán)氧化酶)(二磷酸腺苷)(血栓素)聯(lián)合氯吡格雷對(duì)血栓形成的協(xié)同作用

-100-80-60-40-20005101520253035404550時(shí)間(分鐘)血流

(降低%)

氯吡格雷+ASA(10mg/kg+10mg/kg)氯吡格雷(10mg/kg)ASA(10mg/kg)安慰劑

波立維–

獨(dú)特的抗血小板制劑

血小板激活通道

血小板

纖維蛋白結(jié)合點(diǎn)

凝血酶

血小板激活

纖維蛋白原

波立維阻斷受體

?血小板

波立維

纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)

纖維蛋白原

纖維蛋白原結(jié)合減少

?通過(guò)選擇性抑制與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程

波立維的藥理學(xué)

?吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響

?代謝:快速和廣法的肝臟代謝

?半衰期:小時(shí)(但對(duì)于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為–

天)?排泄:天后

出現(xiàn)在尿中，

通過(guò)大便

?標(biāo)準(zhǔn)劑量:每天一次

?負(fù)荷劑量

能快速起作用

?小時(shí)內(nèi)提供全部的抗血小板效果

波立維的藥理學(xué)

?波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒(méi)有明顯的不良藥物藥物相互作用;?在同時(shí)服用其他藥物的病人，波立維超過(guò)阿司匹林的好處依然維持

?當(dāng)與其他抗血栓藥物(華法林、肝素等)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意

（氯吡格雷治療癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化病人的劑量反應(yīng)曲線（用

μ誘導(dǎo)血小板凝聚抑制的穩(wěn)定狀態(tài)測(cè)定）().氯吡格雷;噻氯匹定.）

N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28clopidogrelplacebo10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean

%

Inhibition

PlateletAggregationticlopidine

':

結(jié)論()?所有危險(xiǎn)病人都應(yīng)該考慮常規(guī)抗血小板治療

?在廣泛的高危病人抗血小板治療降低嚴(yán)重血管事件:?急性腦卒中和急性心肌梗死()?先前的腦卒中短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死

?冠狀動(dòng)脈疾病(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)?外周動(dòng)脈疾病(如間歇跛行)?栓塞高危(如房顫)?其他高度危險(xiǎn)因素(如糖尿病)?抗血小板治療應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期維持

':

結(jié)論()?長(zhǎng)期使用低劑量阿司匹林(–

天)與較高劑量的阿司匹林一樣有效

?按照危險(xiǎn)性下降的標(biāo)準(zhǔn)，受體拮抗劑（抵克力得和波立維）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑

?在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用第二個(gè)抗血小板藥物(如氯吡格雷*或者一種

拮抗劑)帶來(lái)額外的更多獲益

非段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的治療

試驗(yàn)的結(jié)果提示：不論處理策略和治療計(jì)劃的差異，對(duì)所有適合的不穩(wěn)定性心絞痛非波性心肌梗死患者，均應(yīng)盡早開(kāi)始并長(zhǎng)期?應(yīng)用波立維治療

在非段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，無(wú)論是否介入治療，阿司匹林波立維治療應(yīng)視為新的標(biāo)準(zhǔn)治療

血小板受體拮抗劑

?是血小板最終被激活而聚集并結(jié)合纖維蛋白形成血栓的關(guān)鍵受體

?制劑分類

?阿昔單抗：?jiǎn)慰寺】贵w

小時(shí)

?整和素：肽類化合物

小時(shí)

?替羅非班：非肽類化合物

小時(shí)

?目前主張患者準(zhǔn)備性的應(yīng)在術(shù)前開(kāi)始輸注受體拮抗劑，手術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用小時(shí)

抗凝治療

肝素

?為不同長(zhǎng)度的硫酸粘多糖的異源混合物，為未分餾的肝素（），分子量

?肝素與結(jié)合后

?增加抗凝血酶與因子的親和力，降低因子的活性

?同時(shí)結(jié)合凝血酶（），形成三聯(lián)復(fù)合物

?抗凝血酶還可抑制因子、和

?肝素具有抗

和活性的作用

?匯總分析顯示：在使用阿司匹林的基礎(chǔ)上用于

可降低死亡和相對(duì)危險(xiǎn)

?使用方法：

，繼

而，—

抗凝治療

低分子肝素

?為通過(guò)化學(xué)分解或酶催化裂解等方法制成的分子量較小的肝素片段，

?抑制活性之比為

：—

：，明顯高于普通肝素

?個(gè)大規(guī)模的臨床研究顯示：

?對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛或非波性心肌梗死患者，低分子肝素皮下注射在預(yù)防死亡、和再發(fā)心絞痛方面至少與靜脈滴注療效相等或更加優(yōu)秀

?不需要監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，應(yīng)用方便

調(diào)

脂

治

療

?調(diào)脂治療是血栓高危人群的重要治療手段

?心梗二級(jí)預(yù)防的重要內(nèi)容

?確立性冠心病

?冠心病等危癥

?啟動(dòng)降脂治療的一般標(biāo)準(zhǔn)：

≥()和或

≥()?研究提示他汀治療應(yīng)擴(kuò)展到那些血脂水平更低的患者，包括老年人＊

?年新資料表明：

?低的患者在達(dá)標(biāo)后，應(yīng)考慮貝特類藥物

調(diào)脂治療的臨床試驗(yàn)

冠心?。吣懝檀妓?/p>

冠心病

無(wú)冠心病＋高膽固醇水平

無(wú)冠心?。话隳懝檀妓剑湍懝檀妓?/p>

基礎(chǔ)

終點(diǎn)

下降幅度

（）

事件

↓

調(diào)脂治療

?在腦梗塞中的應(yīng)用

?日益得到重視

?在周圍血管病中的應(yīng)用

?遠(yuǎn)不如在中的應(yīng)用

周圍動(dòng)脈疾病

?是全身血栓栓塞性疾病的主要征象

?與、卒中、下肢功能受損和無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄危險(xiǎn)增加有關(guān)

?癥狀：間歇性跛行、休息痛、組織壞死；但是多數(shù)病人癥狀不典型

周圍動(dòng)脈?。ǎ?/p>

?發(fā)病率高：

?估計(jì)>歲人群中，大多數(shù)為無(wú)癥狀性

?>歲，

?糖尿病人群中，>歲為

??腿痛或高危因素

?>歲

?>歲并危險(xiǎn)因素者：如吸煙、糖尿病

周圍動(dòng)脈病

?診斷：

?依靠癥狀會(huì)漏診

?床旁脈