第四十七章-抗惡性腫瘤藥物講述課件

第四十七章抗惡性腫瘤藥物

AntineoplasticDrugs

學(xué)習(xí)要求：1.熟悉腫瘤細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制與生化機(jī)制及共同的不良反應(yīng)。3.了解腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應(yīng)證及用藥原則。5.了解影響免疫功能的藥物。2023/6/72抗惡性腫瘤藥物概述

目前治療措施：

化療、放射、手術(shù)、中醫(yī)、免疫療法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體惡性腫瘤癌肉瘤白血病2023/6/73抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進(jìn)抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展2023/6/74抗惡性腫瘤藥物腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療關(guān)系

細(xì)胞周期細(xì)胞凋亡細(xì)胞的增殖失控與端粒酶細(xì)胞分化侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤抑制基因的失活

原癌基因的激活2023/6/75抗惡性腫瘤藥物化療適應(yīng)證

造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤;某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌;實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療,或有復(fù)發(fā)和播散者;實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者.2023/6/76抗惡性腫瘤藥物

化療的兩大障礙毒性反應(yīng)耐藥性2023/6/77抗惡性腫瘤藥物惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥:維A酸腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥:亞砷酸,抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥

新生血管生成抑制藥:Avastin腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥:維拉帕米,環(huán)孢素腫瘤基因治療藥物:目的基因、抑癌基因納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）2023/6/78抗惡性腫瘤藥物第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機(jī)制

一根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分類

烷化劑:氮介類,乙烯亞胺類,亞硝胺類等

抗代謝藥:葉酸,嘧啶,嘌呤類似物

抗腫瘤抗生素:絲裂霉素,博來(lái)霉素,放線菌素等;

抗腫瘤植物藥:長(zhǎng)春堿類,喜樹(shù)堿類,紫杉醇等

激素:腎上腺皮質(zhì)激素,雌激素,雄激素及其拮抗藥;

其它:鉑類配合物和酶等2023/6/79抗惡性腫瘤藥物二、作用機(jī)制

1.細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制

腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：增殖基因被開(kāi)啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無(wú)限增殖狀態(tài)

機(jī)制：抑制增殖;誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死(凋）亡;

2023/6/711抗惡性腫瘤藥物生長(zhǎng)比率（growthfraction，GF）:腫瘤細(xì)胞增殖群/全部腫瘤細(xì)胞群;控制點(diǎn)（checkpoint）:G1/S期,S/G2期,G2/M期的交界點(diǎn);細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA):能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞,甚至G0期細(xì)胞的藥物;細(xì)胞周期(時(shí)相)特異性藥物(CCSA):僅對(duì)增殖周期的某些時(shí)相敏感而對(duì)G0期細(xì)胞不敏感的藥物.2023/6/712抗惡性腫瘤藥物2.生物化學(xué)機(jī)制

?干擾核酸生物合成:阻止葉酸輔酶形成阻止嘌呤,嘧啶類核甘酸形成阻止核甘酸聚合

?直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能;?干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成;?干擾蛋白質(zhì)合成與功能:影響紡錘絲形成,干擾蛋白體功能,干擾氨基酸供應(yīng);?調(diào)節(jié)激素平衡

2023/6/713抗惡性腫瘤藥物2023/6/714抗惡性腫瘤藥物三、耐藥性

天然耐藥性

(naturalresistance)：對(duì)藥物一開(kāi)始就不敏感,如非增殖G0期腫瘤細(xì)胞;

獲得性耐藥性

(acquiredresistance):對(duì)原來(lái)敏感的藥物,治療一段時(shí)間后不敏感;

多藥（向）耐藥性

(mutildrugresistance):是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后,產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同,作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性.耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細(xì)胞在增殖過(guò)程中有較固定的突變率，每次突變都可導(dǎo)致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)越大。2023/6/715抗惡性腫瘤藥物耐藥機(jī)制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制使藥物不能通過(guò)正常方式到達(dá)腫瘤細(xì)胞的作用部位。2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。3、改變代謝途徑使藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA，使障礙腫瘤細(xì)胞凋亡。2023/6/716抗惡性腫瘤藥物四、毒性反應(yīng)

1.近期毒性

（1）共有反應(yīng)

骨髓抑制：除激素類、博來(lái)霉素、門冬酰胺酶外;

消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐脫發(fā)2023/6/717抗惡性腫瘤藥物（2）特有反應(yīng)

心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿

呼吸系統(tǒng)毒性：博來(lái)霉素、白消安、CTX

肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類

腎和膀胱毒性：CTX、順鉑

神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過(guò)敏反應(yīng)：博來(lái)霉素、L-門冬酰胺酶、紫杉醇2023/6/718抗惡性腫瘤藥物

2.遠(yuǎn)期毒性

第二原發(fā)性惡性腫瘤不育和致畸

2023/6/719抗惡性腫瘤藥物第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物

一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）2.胸苷酸合成酶抑制劑

5-氟尿嘧啶（fluorouracil）：S,消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。

1.二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；骨髓抑制(甲酰四氫葉酸鈣預(yù)防)2023/6/720抗惡性腫瘤藥物

5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）：S,非淋（急粒、單核細(xì)胞白血病）4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）：S,慢粒；同步化（G1期）。3.嘌呤核苷酸合成抑制劑

6-巰基嘌呤（mercaptopurine)：S,兒童急淋（維持治療）、絨癌。2023/6/721抗惡性腫瘤藥物這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物。共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，瘤細(xì)胞可通過(guò)改變代謝途徑，對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。2023/6/722抗惡性腫瘤藥物藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脫氧胸苷酸合成兒童急白；絨癌；實(shí)體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干擾DNA復(fù)制急粒；消化道癌單核細(xì)胞白血病2023/6/723抗惡性腫瘤藥物二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(非特異)1.烷化劑

特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個(gè)烷基。

作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害細(xì)胞死亡;塞替哌

(Thiotepa,TSPA類)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。

氮芥

(chlormethine,HN2)：惡性淋巴瘤;高效、速效。

環(huán)磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：環(huán)磷酰胺

P450

醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜:惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤；免疫抑制；丙烯醛

出血性膀胱炎(巰乙磺酸鈉預(yù)防)。2023/6/725抗惡性腫瘤藥物卡莫司汀

(carmustine)：脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障；腦瘤、惡性淋巴瘤,骨髓瘤,黑色素瘤、胃腸道腫瘤。白消安

(busulfan;馬利蘭,myleran)：慢粒,原發(fā)性血小板增多癥,真性紅細(xì)胞增多癥；閉經(jīng)、睪丸萎縮。2023/6/726抗惡性腫瘤藥物2.破壞DNA的抗生素類

?博來(lái)霉素

(bleomycin)：含多種糖肽的復(fù)合抗生素；

G2和M期；在A-T配對(duì)處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復(fù)制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質(zhì)纖維化。

?絲裂霉素

(mitomycin)：廣譜；具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制其復(fù)制；使DNA斷裂）；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌,慢粒。2023/6/727抗惡性腫瘤藥物3.破壞DNA的鉑類配合物

?順鉑

(cisplatin,DDP),卡鉑

(carboplatin)：

Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；非精原細(xì)胞性睪丸瘤、頭頸部鱗癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌；腎和耳毒性。4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥

?喜樹(shù)堿

(camptothecine):

胃腸癌、絨癌、惡性葡萄胎,急慢粒、肝癌、頭頸部癌。

?鬼臼毒乙叉苷(etoposide):

睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒?jiǎn)魏税祝?/p>

2023/6/728抗惡性腫瘤藥物三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物

共性：嵌入DNA堿基對(duì)，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止RNA合成；周期非特異性。

?放線菌素D(dactinomycin)：G1期；惡性葡萄胎,絨癌,腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、霍奇金病。

?多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實(shí)體瘤；心肌退行性病變和心肌間質(zhì)性水腫.四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)?長(zhǎng)春堿

(vinblatine)：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經(jīng)炎。

?紫杉醇

(paclitaxel)：轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過(guò)敏反應(yīng)。2023/6/730抗惡性腫瘤藥物2.干擾核蛋白體功能的藥物

?三尖杉酯堿

(harringtonine)：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物G1?L-門冬酰胺酶

(asparaginase)：急淋；過(guò)敏反應(yīng)、精神癥狀。

2023/6/731抗惡性腫瘤藥物五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物

補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)平衡

糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌

雄激素：晚期乳腺癌

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬:乳腺癌,卵巢癌

2023/6/732抗惡性腫瘤藥物第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的用藥原則3.從毒性考慮:減少毒性重疊,降低毒性;強(qiáng)的松,博來(lái)酶素+骨髓毒性藥環(huán)磷酰胺+巰乙磺酸鈉;甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸鈣2.從生化機(jī)制考慮:MTX+6-MP1.從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮

（1）招募作用：序貫使用周期特異和非特異性藥物；（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。4.從抗瘤譜考慮:胃腸道癌:氟尿嘧啶,環(huán)磷酰胺,絲裂酶素,羥基脲;鱗癌:博來(lái)酶素,甲氨蝶呤;肉瘤:環(huán)磷酰胺,順鉑,多柔比星;骨肉瘤:多柔比星,甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸鈣;腦瘤:亞硝脲,羥基脲.2023/6/734抗惡性腫瘤藥物鬼臼紅豆杉2023/6/736抗惡性腫瘤藥物喜樹(shù)2023/6/737抗惡性腫瘤藥物影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識(shí)別、破壞和清除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)免疫功能異常時(shí)，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。2023/6/738抗惡性腫瘤藥物機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)：①感應(yīng)期是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識(shí)別抗原階段；②增殖分化期是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；③效應(yīng)期致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意義。藥物通過(guò)影響以上的環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫抑制或增強(qiáng)的