雄激素與性腺功能減退癥(安特爾)

目錄雄激素男性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退病理生理遲發(fā)性性腺功能減退癥狀遲發(fā)性性腺功能減退診斷遲發(fā)性性腺功能減退治療小結(jié)當前第1頁\共有41頁\編于星期四\13點雄激素分泌與調(diào)控睪酮由睪丸的間質(zhì)細胞合成與分泌，日產(chǎn)量為6-7mg。睪酮的產(chǎn)生受下丘腦垂體-性腺軸調(diào)控當前第2頁\共有41頁\編于星期四\13點雄激素的作用途徑睪酮通過特異受體直接發(fā)揮作用，肌肉、骨、睪丸；睪酮通過5alfa-還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜姷?alfa-雙氫睪酮行使生物效應。經(jīng)芳香化酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫?，通過雌激素受體而發(fā)揮作用。當前第3頁\共有41頁\編于星期四\13點雄激素的作用刺激紅細胞生成氮貯備：維持肌肉代謝和肌肉量骨鈣化：增加成骨，抑制破骨抑制自身免疫性風濕病炎癥反應刺激肝蛋白質(zhì)的合成穩(wěn)定情緒、改善抑郁、激惹和自尊增強認知功能提高性欲維持夜間勃起頻率生育功能維持當前第4頁\共有41頁\編于星期四\13點目錄雄激素男性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退病理生理遲發(fā)性性腺功能減退癥狀遲發(fā)性性腺功能減退診斷遲發(fā)性性腺功能減退治療小結(jié)當前第5頁\共有41頁\編于星期四\13點GnRH缺如或減低促性腺激素(LH、FSH)無LH、FSH睪丸不發(fā)育或繼發(fā)萎縮睪酮合成酶缺陷，間質(zhì)細胞不發(fā)育或?qū)H無反應，無睪癥，睪丸萎縮無雄激素受體或其功能缺陷-雄激素不敏感綜合癥；睪酮代謝異常如5α-還原酶缺陷下丘腦垂體前葉睪丸靶細胞睪酮

影響睪酮效應降低的性腺軸系和原因當前第6頁\共有41頁\編于星期四\13點男性性腺功能減退分類繼發(fā)性性腺功能減退（低促性腺激素型性腺功能減低）原發(fā)性性腺功能減退（高促性腺激素型性腺功能減低）靶器官抵抗遲發(fā)性性腺功能減退視性腺情況給予GnRH或hCG終生睪酮替代治療睪酮替代治療視患者社會性別給予相應措施睪酮替代治療當前第7頁\共有41頁\編于星期四\13點目錄雄激素男性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退病理生理遲發(fā)性性腺功能減退癥狀遲發(fā)性性腺功能減退診斷遲發(fā)性性腺功能減退治療小結(jié)當前第8頁\共有41頁\編于星期四\13點中老年男性的內(nèi)分泌變化(MAAS)隨年齡增長而升高:黃體生成素(LH)卵泡刺激素(FSH)性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)雙氫睪酮(DHT)泌乳素隨年齡增長保持不變:葡萄糖苷酸雄烷二醇隨年齡增長而下降:總睪酮游離睪酮白蛋白結(jié)合睪酮脫氫表雄酮(DHEA)硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)雌酮(E1)Feldmanetal.JClinEndocrinolMetab2002;87:589-598當前第9頁\共有41頁\編于星期四\13點不同年齡男子睪酮缺乏的百分比Harmanetal.JClinEndocrinolMetab2001;86:724-731當前第10頁\共有41頁\編于星期四\13點“與年齡增長有關(guān)的生化和臨床癥候，有相關(guān)的臨床癥狀和低于正常年輕男性血清雄激素水平的特征，伴或不伴對雄激素的基因敏感性性降低?？赡軙黠@改變生活質(zhì)量，并對多種器官功能產(chǎn)生不良影響”MoralesandLunenfeld,AgingMale2002;5:74-86遲發(fā)性性腺功能減退（LOH）隨著年齡增長，男性會出現(xiàn)與之相關(guān)的臨床和生化癥候，并會有血清雄激素水平下降，伴或不伴有對雄激素敏感性下降。這一現(xiàn)象會使生活質(zhì)量發(fā)生明顯改變，并對多種器官系統(tǒng)功能產(chǎn)生不良影響。當前第11頁\共有41頁\編于星期四\13點中老年男性性腺功能減退的術(shù)語過時的術(shù)語:男性更年期男性絕經(jīng)期男性絕雄期當前通用術(shù)語:中老年男性(部分)雄激素缺乏(PADAM)男性更年期睪酮缺乏綜合征（TDS）遲發(fā)性性腺功能減退1Werner,1939;2FeatherstoneandHepworth,1985;3Vermeulen,1997;4Moralesetal.2000;5Mastrogiacomoetal.1982;6MoralesandLunenfeld,2002當前第12頁\共有41頁\編于星期四\13點目錄雄激素男性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退病理生理遲發(fā)性性腺功能減退癥狀遲發(fā)性性腺功能減退診斷遲發(fā)性性腺功能減退治療小結(jié)當前第13頁\共有41頁\編于星期四\13點遲發(fā)性性腺功能減退的病理生理學下丘腦-垂體-性腺軸缺陷下丘腦的分泌儲存受損，造成GnRH的分泌減少和紊亂1

垂體對GnRH應答減少，導致LH脈沖頻率增加但不規(guī)則，振幅減小1睪酮晝夜節(jié)律消失2其他重要的方面男性隨著年齡的增長，性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平每年增加1.3％。SHBG與睪酮的有力結(jié)合導致血漿生物活性睪酮水平明顯下降3隨年齡下降的血漿睪酮水平似乎是由遺傳決定的：雄激素受體基因中短CAG重復長度與遲發(fā)性性腺功能減退有關(guān)41Veldhuisetal.,2001;2Bremneretal.19833Feldmanetal.2002;4Krithivasetal.1999

當前第14頁\共有41頁\編于星期四\13點

遲發(fā)性性腺功能減退的病理生理學睪丸缺陷間質(zhì)細胞數(shù)量減少1,2纖維化及其他睪丸退行性變化增多2睪丸灌流減少，造成缺氧2甾體合成中的缺氧依賴性變化，導致DHEA合成減少3睪丸隨年齡增長的退行性變化24375647592100025507510020-2930-3940-4950-5960-69>69年齡組(歲)%1Neavesetal.1984;2Suoranta,1971;3VermeulenandDeslypere,1986當前第15頁\共有41頁\編于星期四\13點Neavesetal.JClinEndocrinolMetab1984;55:756-763年齡(歲)01000500P<0.00120406080750250中老年男性間質(zhì)細胞數(shù)量的減少間質(zhì)細胞數(shù)量(x106)當前第16頁\共有41頁\編于星期四\13點Bremneretal.JClinEndocrinolMetab1983;56:1278-12818765408.0012.0016.0020.0024.0004.0008.00青年男性老年男性******************時間*p<0.05;**p<0.01(青年vs.老年)中老年男性血清睪酮晝夜節(jié)律消失總睪酮(ng/ml)當前第17頁\共有41頁\編于星期四\13點目錄雄激素男性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退病理生理遲發(fā)性性腺功能減退癥狀遲發(fā)性性腺功能減退診斷遲發(fā)性性腺功能減退治療小結(jié)當前第18頁\共有41頁\編于星期四\13點Wuetal.ChangGungMedJ2000;23:348-53%50歲以上中國男性遲發(fā)性性腺功能減退的癥狀當前第19頁\共有41頁\編于星期四\13點遲發(fā)性性腺功能減退（LOH）和少肌癥少肌癥意為發(fā)生在中老年中的肌肉量和力量減少小于70歲的男性，其少肌癥發(fā)生率為15％，而大于80歲的男性該發(fā)病率增加至30％少肌癥的病理生理學涉及多種因素，但遲發(fā)性性腺功能減退起了重要的作用少肌癥會伴隨：操作功能受損身體殘疾虛弱跌倒風險增加Morleyetal.JLabClinMed2001;137:231-43當前第20頁\共有41頁\編于星期四\13點Fronteraetal.JApplPhysiol2000;88:1321-1326192,8135,464,834,2168,4115,854,529050100150200250總組織量總肌肉量伸肌量屈肌量基線12年后P=0.005P=0.004P=0.002P=0.017cm2中老年男性12年中肌肉量減少當前第21頁\共有41頁\編于星期四\13點Fronteraetal.JApplPhysiol2000;88:1321-13261611024039124723232050100150200膝伸肌60°膝屈肌60°肘伸肌60°肘屈肌60°N?m基線12年后P=0.001P=0.015P=0.01P=0.022中老年男性12年中肌肉力量減少當前第22頁\共有41頁\編于星期四\13點中老年男性血清睪酮水平和功能容量相關(guān)橫斷面研究，有64名住在療養(yǎng)所的孱弱老年男性（平均年齡85歲；年齡范圍63-100歲）內(nèi)源性睪酮顯示與日常生活活動的依賴性有關(guān)聯(lián)：靈活性

(p=0.055)進食

(p=0.007)如廁

(p=0.158)移動(p=0.007)日常生活依賴性指數(shù)

(p=0.03)孱弱男性中，睪酮水平低與依賴性強有明顯關(guān)聯(lián)Breueretal.Maturitas2001;39:147-159當前第23頁\共有41頁\編于星期四\13點遲發(fā)性性腺功能減退（LOH）和肥胖中老年男性肥胖現(xiàn)象增多，并有以下特征:1身體脂肪量和百分比增加體重指數(shù)增加(kg/m2)腰圍增加腰臀比增加中老年男性肥胖與心血管疾病和整體死亡率的增加有關(guān)2在中老年男性中，內(nèi)臟（腹部內(nèi)）脂肪的蓄積與性腺功能減退相關(guān)1,3,4

在中老年男性中，睪酮水平低與瘦素水平增加有關(guān)，這會促使肥胖的發(fā)生5

血清睪酮水平低是男性內(nèi)臟肥胖的一項獨立預測因子4,61Couillardetal.2000;2Baiketal.2000;3Katznelsonetal.1998;4Tsaietal.2000;

5VandenSaffeleetal.1999;6KhawandBarrett-Connor,1992當前第24頁\共有41頁\編于星期四\13點中老年男性內(nèi)臟肥胖增加217名白種男性(17-64歲)

隨著年齡的增長，男性體重指數(shù)、脂肪量皮下脂肪和腹部內(nèi)臟脂肪增加

脂肪最先在腹部蓄積脂肪量與DHEA水平(p<0.05),DHT水平(p<0.0005)和睪酮水平(p<0.0005)下降明顯相關(guān)Couillardetal.JClinEndocrinolMetab2000;85:1026-103130252015100400300200100020015010050019

and20-2930-3940-4950

andbelowaboveFat

Mass

(kg)Subcutaneous(cm)Visceral(cm)Age(years)P<0.0001作為有此趨勢P<0.0001作為有此趨勢P<0.0001作為有此趨勢脂肪量皮下脂肪內(nèi)臟脂肪當前第25頁\共有41頁\編于星期四\13點Tsaietal.IntJObesity2000;24:485-4911.201.00.2000

7.5年中腹部內(nèi)部脂肪變化(cm2)-150.00 -100.00 -50.00 .00 50.00 100.00 150.00 200.00血清睪酮水平預測了將來的內(nèi)臟肥胖情況基線總睪酮對數(shù)值(nmol/l)P=0.006當前第26頁\共有41頁\編于星期四\13點P<0.001作為有此趨勢(總體和心血管疾病死亡率)Baiketal.AmJEpidemiol2000;152:264-271體重指數(shù)心血管疾病死亡率總體死亡率肥胖的中老年男性總體和心血管疾病死亡率增加10,721,762,263,9211,211,191,391,98012345<2323.0-25.0-27.0->30相對風險當前第27頁\共有41頁\編于星期四\13點Katznelsonetal.AmJR?ntgenol1998;170:423-427特征 性腺功能減退男性 性腺功能正常男性p值 (N=26) (N=17)

經(jīng)皮褶厚度測量身體脂肪％ 32±5 26±5 0.0004經(jīng)阻抗測量身體脂肪％ 25±6 19±6 0.001定量CT:皮下脂肪(cm2) 270±101 202±111 0.046肌肉脂肪(cm2) 6±3 2±1 0.001腹部內(nèi)部脂肪(cm2) 198±89 155±81 n.s.內(nèi)臟脂肪(cm2) 191±87 152±81 n.s.總脂肪面積(cm2) 474±173 359±156 0.03中老年男性肥胖和性腺功能減退相關(guān)當前第28頁\共有41頁\編于星期四\13點遲發(fā)性性腺功能減退的主要癥狀性欲減退、陰莖勃起的次數(shù)和質(zhì)量下降（夜間明顯）情緒變化、抑郁和激惹狀態(tài)、疲倦、智力和空間技巧活動降低睡眠障礙瘦體量降低，肌力和肌肉量減少內(nèi)臟脂肪增加毛發(fā)、皮膚變化骨密度下降，易骨折記憶力減退、注意力不集中潮熱、易汗當前第29頁\共有41頁\編于星期四\13點目錄雄激素男性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退病理生理遲發(fā)性性腺功能減退癥狀遲發(fā)性性腺功能減退診斷遲發(fā)性性腺功能減退治療小結(jié)當前第30頁\共有41頁\編于星期四\13點LOH(PADAM)的診斷如果具有潛在的或明顯的睪酮缺乏癥狀,而且晨間水平低于12.0nmol/l,可以考慮使用睪酮補充治療(TestosteroneSupplementTherapy,TST)或者是：使用男性更年期評價表進行自我評價,然后進行診斷性TST,即:3T試驗——診斷性的睪酮補充治療3T試驗–診斷性的睪酮補充治療睪酮治療前睪酮治療期間(4周后)睪酮治療后(3月后)治療前后量表各項癥狀積分如果有明顯改善，即可初步診斷為LOH，排除禁忌癥后，即可推薦長期服用當前第31頁\共有41頁\編于星期四\13點測量的癥狀項目一直如此(3分)經(jīng)常(2分)有時(1分)沒有(0分)總分性方面的問題我對性失去興趣我對性感的事物無動于衷我不再有晨間勃起我的性交不再成功我在性交時不能勃起精神心理癥狀我健忘我注意力難以集中我會無緣無故地恐慌我易怒煩躁體能問題我對以前喜歡做的事情失去興趣我感到全身乏力我難以入睡我沒有食欲我骨骼和關(guān)節(jié)疼痛血管舒縮癥狀我有潮熱我出汗過多我心悸*伊斯坦布爾Bosphorus心理科使用，并得到中國中老年男子健康研究會（CHISAM)的認可當前第32頁\共有41頁\編于星期四\13點LOH(PADAM)自我評估表“體能癥狀積分”+“血管舒縮癥狀積分”≥5

分，提示有PADAM或“精神心理癥狀積分”≥4分，提示有PADAM或“性功能癥狀積分”≥8分，提示有PADAM當前第33頁\共有41頁\編于星期四\13點鑒別診斷詳細病史、體檢和體格檢查，排除其它疾病，尤其注意與精神科病人鑒別當前第34頁\共有41頁\編于星期四\13點目錄雄激素男性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退病理生理遲發(fā)性性腺功能減退癥狀遲發(fā)性性腺功能減退診斷遲發(fā)性性腺功能減退治療小結(jié)當前第35頁\共有41頁\編于星期四\13點睪酮補充治療(TST)通過外源性補充睪酮,使其達到正常生理濃度,從而消除由于部分睪酮缺乏而導致的生理變化及臨床癥狀。

（TestosteroneSupplementationTherapy）當前第36頁\共有41頁\編于星期四\13點睪酮補充的指征（１）臨床表現(xiàn):（２）實驗室指標:

TT：<８nmol/L必須補充；８nmol/L<TT

<12nmol/L,試驗性治療

CT:<1８0pmol/L必須補充;1８0nmol/L<CT

<72pmol/L,試驗性治療

BT:<0.75ng/mLSHBG:>50~60nmol/L可能導致生物活性睪酮低（其中：ＴＴ總睪酮,ＣＴ計算出游離睪酮;ＢＴ生物活性睪酮）

當前第37頁\共有41頁\編于星期四\13點睪酮補充的相對禁忌證與絕對禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證前列腺癌或懷疑前列腺癌良性前列腺增生男性乳腺癌