醫(yī)學(xué)專題-膠囊劑的輔料選擇及處方優(yōu)化

膠囊劑的輔料(fǔliào)選擇及處方優(yōu)化涂家生，Ph.D.中國(zhōnɡɡuó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教授第一頁，共八十八頁。編輯ppt悠久的使用歷史：1730年由維也納藥劑師dePauli發(fā)明，用于治療痛風(fēng)藥掩蓋異味。1834年藥劑師Dublanc及其學(xué)生Mothès申請第一個專利。1837年Mothès改善了膠囊的性能。1846年法國人Lehuby提出膠囊作為藥物的外衣，設(shè)計了兩部分(bùfen)組成的膠囊，采用蘸膠法制備膠囊殼。1931年P(guān)arke,Davis&Co.的ArthurColton設(shè)計了膠囊殼的生產(chǎn)設(shè)備，至今仍在使用，只是很小的變化。

膠囊劑的歷史(lìshǐ)第二頁，共八十八頁。編輯ppt膠囊(jiāonánɡ)的分類由物性和外觀：分為硬膠囊和軟膠囊。前者可以填充固體(gùtǐ)、半固體(gùtǐ)和液體；后者主要填充液體或半固體(gùtǐ)。按藥物釋放特性可分為速釋型、腸溶型和緩釋制劑。第三頁，共八十八頁。編輯ppt1、優(yōu)良的藥動學(xué)特點：生物利用度高，設(shè)計簡單；2、可以用于多單元釋藥系統(tǒng)：復(fù)方(fùfāng)、調(diào)制釋放制劑；3、高的生產(chǎn)效率。單機每小時可以填充200,000膠囊。4、制劑更穩(wěn)定；5、工藝更簡單。一、硬膠囊：市場(shìchǎng)正在擴大第四頁，共八十八頁。編輯ppt與片劑比：硬膠囊具有一定(yīdìng)的特色1、生產(chǎn)較簡單，可以直接填充膠囊；2、輔料較少，可以減少輔料-藥物相互作用；3、臨床研究便于制備雙盲膠囊，有助于臨床研究，故一類(yīlèi)新藥往往選擇膠囊；4、動物試驗現(xiàn)在也有專門的PC膠囊。第五頁，共八十八頁。編輯ppt硬膠囊(jiāonánɡ)的填充物的處方要求1、流動性好：易于混合均勻，高度活性的藥物尤其重要；2、穩(wěn)定：在放置過程中，內(nèi)容物不應(yīng)發(fā)生降解和物理性質(zhì)變化；3、高效能：溶出好或在特點(tèdiǎn)部位釋放，溶解度大；4、安全性高：無毒性成分或不產(chǎn)生毒性成分的；5、經(jīng)濟：價格便宜第六頁，共八十八頁。編輯ppt硬膠囊(jiāonánɡ)的填充過程稱量、混合：達(dá)到足夠的體積和流動性；如流動性不足，可以制顆粒；填充：有時需要預(yù)壓：20N-30N壓力(yālì),而片劑的壓力(yālì)一般為3x104N，因此，膠囊內(nèi)容物的崩解性較好；包裝：無特殊要求第七頁，共八十八頁。編輯ppt膠囊劑的常用(chánɡyònɡ)輔料稀釋劑：改善內(nèi)容物的物理特性和增加體積，往往具有一定的可壓性。常用的有：甘露醇、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉1500、玉米淀粉等。潤滑劑：防止粉末與金屬材料的黏附。常用有硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。助流劑：改善內(nèi)容物的流動性。常用有微粉硅膠和滑石粉。崩解劑：保證內(nèi)容物的崩解。常見(chánɡjiàn)有交聯(lián)纖維素、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉1500、甘氨?；矸垅c、海藻酸。潤濕劑：增加藥物與溶出介質(zhì)的潤濕性，保證制劑的效能。常見有聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉等；第八頁，共八十八頁。編輯ppt甘露醇甘露醇又稱D-甘露糖醇，分子量182.17，是一種人們熟悉的六元醇，與山梨醇為同分異構(gòu)體。它是一種不易吸濕、無臭、白色或無色的結(jié)晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度約為蔗糖的0.4倍，它具有多元糖醇的通性，同時具有甜度適宜、熱量低、無毒副作用等特點，在人體生理代謝中，它與其他功能糖醇一樣，與胰島素?zé)o關(guān)，不提高血糖值，且不致齲齒。作為輔料：甘露醇可以用于注射用凍干(dònɡɡàn)保護劑（需要除熱原，如PearlitolPF）、片劑填充劑（既可以作為制粒用，如PearlitolC系列，也可以直接壓片用往往采用噴霧干燥或熔融法制備），在硬膠囊劑中作為填充劑（一般采用噴霧干燥或熔融法制備的甘露醇），流動性好，尤其適用與易于吸濕的物料。第九頁，共八十八頁。編輯ppt甘露醇的性質(zhì)(xìngzhì)物理性質(zhì)：松密度：粉末0.43、顆粒0.7；輕敲密度：粉末0.73、顆粒0.8；真密度：1.51。不易吸濕。流動性好化學(xué)性質(zhì)(huàxuéxìngzhì)：穩(wěn)定無Millard反應(yīng)第十頁，共八十八頁。編輯ppt微晶(wēijīnɡ)纖維素微晶纖維素（MCC）是能自由流動的結(jié)晶粉末（非纖維狀的微粒子）。不溶于水、稀釋的酸和多數(shù)的有機溶劑，微溶于20%的堿溶液。在藥用輔料方面用途廣泛，可直接用于干粉壓片，廣泛用作藥物賦形劑、流動性助劑、填充物、崩解劑、抗粘劑、吸附劑、膠囊稀釋劑等。流動性能良好(liánghǎo)，粒徑越大流動性越佳，水分越低流動性越高。第十一頁，共八十八頁。編輯ppt微晶(wēijīnɡ)纖維素的性質(zhì)物理性質(zhì)：休止角35-49o，松密度：0.337；輕敲(qīnɡqiāo)密度：0.478；真密度：1.51。水分因規(guī)格不同會有所不同；化學(xué)性質(zhì)：較穩(wěn)定第十二頁，共八十八頁。編輯ppt乳糖(rǔtánɡ)一般作為片劑和膠囊的填充(tiánchōng)劑，也可作凍干保護劑。近年來，作為ODT主要輔料和某些吸入劑輔料。有三種形式：α-無水化物,α-單水化物（也稱α乳糖），β-無水化物（也稱β乳糖）。BP乳糖為α-單水化物，NF指無水化物兩種形式。商品乳糖主要是α-單水化物。噴霧干燥乳糖含有部分非晶體物質(zhì)。β乳糖較α式稍甜和易溶,且只有無水型。吸濕性：室溫時單水乳糖略微受空氣濕度的影響。而無水乳糖在相對濕度70%時可變?yōu)閱嗡樘?。無水乳糖含水約1%，0.1%-0.2%的吸附水，而單水乳糖約含5%結(jié)晶水，0.1%的吸附水，在80℃下干燥只能除去吸附水。第十三頁，共八十八頁。編輯ppt乳糖(rǔtánɡ)的性質(zhì)物理性質(zhì)：松密度：0.62；輕敲密度：0.94；真密度：1.552?；瘜W(xué)性質(zhì)：潮濕條件(80％和80％以上的相對濕度)下易染霉菌。隨貯藏時間延長，乳糖顏色可能變?yōu)樽厣瑵駸峒铀?jiāsù)這種變化。乳糖與伯胺化合物可發(fā)生Maillard縮合反應(yīng)，生成棕色產(chǎn)物。無定型乳糖比晶體乳糖更易發(fā)生這種反應(yīng)。噴霧干燥乳糖含10％無定型物，也有變色傾向。這種“棕色反應(yīng)”受堿催化，因此處方中的堿性潤滑劑可使這種反應(yīng)加速(jiāsù)。沒有胺類存在的情況下，乳糖也可能變?yōu)辄S棕色，而噴霧干燥乳糖又是最不穩(wěn)定的，可能是由于5—羥甲基—2—糠醛生成。乳糖與氨基酸、氨茶堿、苯丙胺和賴諾普利有配伍禁忌。第十四頁，共八十八頁。編輯ppt預(yù)膠化淀粉(diànfěn)1500預(yù)膠化淀粉是用化學(xué)法或機械法將淀粉顆粒部分或全部破裂，使淀粉具流動性及直接可壓性。一般來說，預(yù)膠化淀粉有5％游離直鏈淀粉，15％游離文鏈淀粉，80％未改性淀粉。預(yù)膠化淀粉由玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、稻米淀粉制得。專門(zhuānmén)用于膠囊填充。第十五頁，共八十八頁。編輯ppt預(yù)膠化淀粉(diànfěn)1500的性質(zhì)物理性質(zhì)：休止(xiūzhǐ)角40o，松密度：0.586；輕敲密度：0.879；真密度：1.516。化學(xué)性質(zhì)：較穩(wěn)定，無配伍禁忌。第十六頁，共八十八頁。編輯ppt速釋型硬膠囊的處方(chǔfāng)設(shè)計在胃液中，膠囊殼將在1-2分鐘內(nèi)軟化、溶解。處方設(shè)計應(yīng)保證膠囊的溶出具有重現(xiàn)性。由于內(nèi)容物為輕微壓縮的，只要(zhǐyào)處方中含有崩解劑、潤濕劑，水分可以迅速滲透入內(nèi)容物中。通常要求膠囊在10分鐘內(nèi)完全崩解。含量應(yīng)均勻，迅速釋放。第十七頁，共八十八頁。編輯ppt膠囊內(nèi)容物處方設(shè)計的重要(zhòngyào)因素與膠囊殼的相容性：首先應(yīng)確認(rèn)藥物與膠囊殼無相互作用。由于膠囊殼中含水溶性蛋白，其中的賴氨酸殘基易于與醛類物質(zhì)反應(yīng)而發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致膠囊不崩解。水分：通常膠囊殼中含13-16%水分，內(nèi)容物如果引濕，則可以導(dǎo)致膠囊殼脆化；反之，可導(dǎo)致膠囊殼軟化。對于引濕的藥物，可以加入甘露醇作為稀釋劑。劑量：低劑量藥物（小于25mg），應(yīng)考慮含量均勻度；對于劑量超過100mg的藥物，輔料使用較少，應(yīng)確定藥物的物理性質(zhì)是否符合填充(tiánchōng)膠囊；劑量大于600mg的藥物，一般難以填充(tiánchōng)膠囊，但如果制顆粒，則可以提高密度，達(dá)到填充(tiánchōng)要求。第十八頁，共八十八頁。編輯ppt膠囊(jiāonánɡ)內(nèi)容物處方設(shè)計的重要因素溶解度：藥物的溶解度對于膠囊內(nèi)容物的設(shè)計尤其重要(zhòngyào)。水溶性藥物易于崩解和溶出。而水不溶性藥物應(yīng)加入崩解劑和潤濕劑才能符合溶出要求。粒徑：藥物的粒徑對于流動性和溶出度均有影響。粒徑太低將導(dǎo)致流動性降低，一般膠囊內(nèi)容物的粒徑應(yīng)大于10mm.而粒徑大，可以導(dǎo)致溶出降低。因此，理想的粒徑一般為10-150mm。輔料的粒徑應(yīng)與主藥相近。粘附性：如果藥物顆粒易于互相黏附，可以導(dǎo)致流動性降低，使裝量差異增大。此時，可以加入助流劑或助流劑/潤滑劑，如微粉硅膠或微粉硅膠/硬脂酸鎂。第十九頁，共八十八頁。編輯ppt膠囊內(nèi)容物處方(chǔfāng)設(shè)計的重要因素潤濕性：藥物的潤濕性對溶出具有重要影響。對于疏水性藥物，加入乳糖可以改善其潤濕性。加入崩解劑（如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等）也可以達(dá)到要求。潤滑劑如硬脂酸鎂可以降低內(nèi)容物的潤濕性，同樣用量下，增加潤滑劑與物料的混合時間可以導(dǎo)致潤濕性下降。對濕度的敏感性：對于易于(yìyú)水解的藥物，膠囊殼中的水分可以導(dǎo)致藥物降解。可以加入甘露醇作為填充劑，以提高制劑的穩(wěn)定性。藥物-輔料相互作用：乳糖的選擇要慎重。第二十頁，共八十八頁。編輯ppt膠囊(jiāonánɡ)殼的選擇膠囊殼的選擇(xuǎnzé)主要是指大小的選擇(xuǎnzé)。第二十一頁，共八十八頁。編輯ppt

膠囊號 體積 填充不同密度(mìdù)粉末重量mg

ml

0.6

0.8

1.0

1.2g/ml 000

1,37

822 1096 1370 164400

0,95

570 760 950 1140 0

0,78

468 624 780 936 0

0,68

408 544

680 816 1 0,50

300 400

500 600 2

0,37

222 296 370 444 3 0,30 180240

300

360 4

0,21

126

168

210 252 5 0,13

78

104

130 156膠囊劑的內(nèi)容(nèiróng)物設(shè)計：體積第二十二頁，共八十八頁。編輯ppt二、腸溶膠囊的處方(chǔfāng)設(shè)計腸溶膠囊在臨床上具有獨特的意義：避免胃酸(wèisuān)的破壞、降低藥物對胃的傷害；例如胰蛋白酶、NSAIDs、cardiacglycosides,電解質(zhì)制劑如鈉、鉀、鎂、鈣、鐵、錳鹽制劑Bisacodylpreparations,preparationscontainingvalproicacidaswellasformulationswithplantextractsorterpenesarealsocommon.第二十三頁，共八十八頁。編輯ppt

腸溶膠囊(jiāonánɡ)的用途保護藥物免受胃酸破壞如胰蛋白酶、青霉素類藥物。降低藥物對胃的傷害，如NSAIDs、cardiacglycosides,電解質(zhì)制劑如鈉、鉀、鎂、鈣、鐵、錳鹽制劑。緩釋或延遲釋放：奧美拉唑。小腸或結(jié)腸靶向釋放：治療(zhìliáo)腸道炎癥或腫瘤。如bisacodyl、sulphonamides

第二十四頁，共八十八頁。編輯ppt包衣(bāoyī)處方

成膜材料：具有腸溶特性，往往(wǎngwǎng)是具有羧基的聚合物

增塑劑：具有高沸點的液體或固體，易于鋪展抗粘聯(lián)劑著色劑增溶劑或分散劑其它添加劑第二十五頁，共八十八頁。編輯ppt成膜材料(cáiliào)分類聚（甲基）丙烯酸樹脂(shùzhī):我國的腸溶樹脂和優(yōu)特奇系列輔料纖維素衍生物:

纖維素醋法酯CAP羥丙甲基纖維素法酯HPMCP羥丙甲基纖維素醋琥酯HPMCAS聚乙烯衍生物:聚醋酸乙烯法酯PVAP第二十六頁，共八十八頁。編輯ppt增塑劑枸櫞酸、酒石酸和皮酸烷基酯：如皮酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯等；鄰苯二甲酸酯類：如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯等；脂肪酸甘油酯類：甘油二醋酸(cùsuān)酯、甘油三醋酸(cùsuān)酯等；多元醇：如甘油glycerol、1,2?丙二醇等；聚醚類：如聚乙二醇類、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物等；表面活性劑：如PEG?400硬脂酸酯、聚山梨酯80等。第二十七頁，共八十八頁。編輯ppt抗粘聯(lián)劑滑石粉硬脂酸鎂微粉硅膠(ɡuījiāo)等第二十八頁，共八十八頁。編輯ppt三、軟膠囊軟膠囊具有(jùyǒu)更安全、起效更快的特點。其輔料既包括膠皮中使用，同時也包括內(nèi)容物第二十九頁，共八十八頁。編輯ppt軟膠囊膠皮(jiāopí)中的輔料通常包括明膠、水和增塑劑，其中水的作用是溶劑，通常4-10%,一般以60-70oC下可倒出為度。增塑劑主要是甘油，也可以加入適量丙二醇和聚乙二醇200，甘露醇或山梨醇可以替代甘油作為膠皮的增塑劑，具有(jùyǒu)防止軟膠囊在濕熱條件下變形、泄露的問題。第三十頁，共八十八頁。編輯ppt內(nèi)容(nèiróng)物中輔料通常軟膠囊內(nèi)容物分兩類：油性分散和PEG分散內(nèi)容物可以(kěyǐ)是溶液、混懸液、乳劑、半固體等發(fā)展趨勢是由親脂性基質(zhì)向親水性溶液或混懸液變化，且近年來向自乳化系統(tǒng)發(fā)展。第三十一頁，共八十八頁。編輯ppt內(nèi)容(nèiróng)物的要求軟膠囊灌封的關(guān)鍵是溫度、粘度和內(nèi)容物的表面活性，對于混懸型內(nèi)容物還應(yīng)考慮粒徑內(nèi)容物的粘度應(yīng)保證35°C或更低溫度下灌封時不成(bùchéng)線狀以保證準(zhǔn)確裝量。溫度通常37-40°C。混懸型粒徑小于200μm。表面活性以不影響灌封為度。第三十二頁，共八十八頁。編輯ppt親脂性基質(zhì)(jīzhì)內(nèi)容物輔料油性載體(zàitǐ)：大豆油、蓖麻油、中鏈脂肪酸等用于調(diào)節(jié)粘度的半固體包括氫化蓖麻油、蜂蠟等表面活性劑如磷脂可以改善混懸液的混懸穩(wěn)定性其它穩(wěn)定劑如抗氧劑也可以添加如BHT等第三十三頁，共八十八頁。編輯ppt親水性基質(zhì)內(nèi)容(nèiróng)物輔料基質(zhì)通常(tōngcháng)為PEG400和600，如要調(diào)半固體可以用低分子量的PEG200、300加高分子的PEG4000-10000。第三十四頁，共八十八頁。編輯ppt自乳化基質(zhì)(jīzhì)的內(nèi)容物輔料溶劑(róngjì)、表面活性劑和助溶劑(róngjì)、助表面活性劑第三十五頁，共八十八頁。編輯ppt四、處方(chǔfāng)優(yōu)化技術(shù)應(yīng)采用試驗設(shè)計法：避免誤打亂撞，可以(kěyǐ)找出規(guī)律確定處方基礎(chǔ)一般為序貫設(shè)計：因素分析、效應(yīng)面設(shè)計、優(yōu)化第三十六頁，共八十八頁。編輯ppt（一）處方設(shè)計(shèjì)的基礎(chǔ)建立藥物吸收特性的基礎(chǔ)——生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)建立藥物的物理化學(xué)特性藥物和輔料相互作用研究(yánjiū)藥物的治療學(xué)特性溶出度方法的研究第三十七頁，共八十八頁。編輯ppt（二）影響因素(yīnsù)分析因素多：可以(kěyǐ)采用析因設(shè)計（比如24）、分式析因（如24-1）設(shè)計我國特有正交設(shè)計（如L934）和均勻設(shè)計國外流行Placket-Burman設(shè)計第三十八頁，共八十八頁。編輯ppt例微丸泛制本例為一種濕法制粒、流化床滾動造粒的工藝的研究。篩選了滾動速度、噴霧水量、以及噴霧壓力對微丸粒徑及其分布的影響，采用了無重復(fù)的23析因設(shè)計法。微丸的制備工藝如下：取等量微晶(wēijīnɡ)纖維素和乳糖混勻后置于流化床中，開啟流化床（進(jìn)氣口27±1°C、氣壓0.3-0.5巴）。噴入適量水，噴霧結(jié)束后繼續(xù)在40oC下干燥15分鐘。第三十九頁，共八十八頁。編輯ppt實驗因素(yīnsù)及水平表

因素-1+1A：滾動速度(rpm)10001400B：噴入水量（ml）12501750C：霧化壓力（巴）1.53第四十頁，共八十八頁。編輯pptDX表第四十一頁，共八十八頁。編輯ppt效應(yīng)(xiàoyìng)-概率圖第四十二頁，共八十八頁。編輯ppt23析因設(shè)計(shèjì)的方差分析結(jié)果來源平方和自由度均方F值Prob>FModel1.025E+00661.708E+0052675.810.0148A79680.32179680.321248.030.0180B2.324E+00512.324E+0053639.400.0106C4032.0214032.0263.150.0797AB48578.45148578.45760.880.0231AC4.958E+00514.958E+0057765.820.0072BC1.646E+00511.646E+0052577.580.0125Residual63.84163.84CorTotal1.025E+0067

第四十三頁，共八十八頁。編輯ppt各效應(yīng)(xiàoyìng)系數(shù)的擬合結(jié)果及置信限

因素系數(shù)估算值DF標(biāo)準(zhǔn)差95%CILow95%CIHighVIFIntercept731.4012.82695.50767.30A-A-99.8012.82-135.70-63.901.00B-B170.4312.82134.53206.321.00C-C-22.4512.82-58.3513.451.00AB77.9212.8242.03113.821.00AC248.9512.82213.05284.851.00BC143.4312.82107.53179.321.00第四十四頁，共八十八頁。編輯pptPlackett-Burman設(shè)計(shèjì)1946年提出，適合于N次試驗研究K=N-1個變量的二水平分式析因設(shè)計，其中N為4的倍數(shù)。如果N是2的冪，這些(zhèxiē)設(shè)計就是前面的設(shè)計。一般N=4,8,12，16,20，24，28，36….第四十五頁，共八十八頁。編輯ppt1、N=4、8、12、16、20、24的Plackett-Burman設(shè)計(shèjì)可以將下表中的行作為第一行或列，第二行或列的產(chǎn)生是將前一行或列的第一個元素后移至最后(zuìhòu)，其它元素上移一格。N小于8意義不大N第一行（或列）4++-8+++-+--12++-+++---+-16++++-+-++--+---20++--++-+-+-+----++-24+++++-+-++--++--+-+----第四十六頁，共八十八頁。編輯ppt11因素(yīnsù)12次試驗可以(kěyǐ)考察11個因素，即數(shù)學(xué)模型：第四十七頁，共八十八頁。編輯ppt2、N=28的設(shè)計(shèjì)由三個小表組成(zǔchénɡ)（A、B、C）1-9行ABC10-18行BCA19-27行CAB28行均為負(fù)號第四十八頁，共八十八頁。編輯ppt統(tǒng)計分析應(yīng)適當(dāng)留有空白列才可以，否則應(yīng)將被認(rèn)為是無效的因素作為誤差列求平方和、自由度求均方求F值統(tǒng)計(tǒngjì)意義可信性降低，但仍有意義第四十九頁，共八十八頁。編輯ppt擠出-滾圓(gǔnyuán)法制備微丸產(chǎn)品應(yīng)為圓形或橢圓形1mm數(shù)量級的光滑顆粒其處方中通常含稀釋劑、粘合劑、水等（有時可以加入其它物料）其制備過程是先制備軟材（Awetplasticmass），繼而從很多小孔中擠出，得到(dédào)長度不超過3mm的條狀物，最后在一個盤中快速滾圓因此，要篩選的因素既包括處方因素（粘合劑、稀釋劑、水量），也包括工藝因素（造粒時間、擠出速度、滾圓投量、滾圓時間、滾圓速度等）第五十頁，共八十八頁。編輯ppt擠出(jǐchū)-滾圓法因素水平表因素單位低限中間值高限粘合劑用量X1%0.50.751水量X2%404550造粒時間X3分11.52滾圓加量X4公斤12.54滾圓速度X5轉(zhuǎn)/分7509001100擠出速度X6轉(zhuǎn)/分1537.560滾圓時間X7分23.55第五十一頁，共八十八頁。編輯pptPlackett-Burman設(shè)計(shèjì)：備擇設(shè)計(shèjì)編號X1X2X3X4X5X6X7Y%1---+-++55.92+---+-+51.73++---+-78.14-++---+61.95+-++---76.16-+-++--59.17--+-++-50.88+++++++62.1第五十二頁，共八十八頁。編輯ppt結(jié)果(jiēguǒ)處理通過對應(yīng)的對照/8可以獲得(huòdé)各項系數(shù)。第五十三頁，共八十八頁。編輯ppt處理結(jié)果b0=62;b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6方差分析表明：b1,b7有統(tǒng)計學(xué)意義，其余沒有意義?？梢圆捎弥行膶φ辗z驗。如在中心點重復(fù)4次實驗，其Y分別測定為64.3,67.9,66,63.8%。計算得平均值為65.5，標(biāo)準(zhǔn)差為1.86%，每個系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差估算為1.86/80.5=0.66%。根據(jù)中心對照點的自由度為3，查t-檢驗臨界值表得95%置信限為3.18,故各參數(shù)的臨界值為0.66*3.18=2.09，因此，b1,b2,b5,b7有顯著意義。本實驗設(shè)計的目的在于(zàiyú)發(fā)現(xiàn)影響得率的顯著性因素，而不是為了發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率的變化趨勢。如果實驗結(jié)果表明因素自低向高水平變化對結(jié)果的影響呈線性，則可以用線性方程推導(dǎo)結(jié)果。本實驗的中心對照點的均值為65.5與b0=62相比有顯著差異，說明線性關(guān)系不顯著，有彎曲。第五十四頁，共八十八頁。編輯ppt例溶出度方法(fāngfǎ)的論證溶出度測定方法的耐用性是衡量方法的一個(yīɡè)重要方面。某藥物的擬采用0.01N鹽酸、0.05%Tween80、槳法、轉(zhuǎn)速50rpm、37oC、脫氣的溶劑進(jìn)行試驗。因此，擬進(jìn)行8因素考察，確定影響溶出度耐用性的因素。第五十五頁，共八十八頁。編輯ppt因素(yīnsù)和水平表因素正常值水平-1+1鹽酸濃度X10.010.0090.011吐溫濃度X20.05%0.040.06轉(zhuǎn)速X350rpm4555溫度X4373539溶出介質(zhì)脫氣X5Yesny取樣位置X6中間低高操作者X7AB設(shè)備X8VW第五十六頁，共八十八頁。編輯ppt實驗設(shè)計表No.X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11T75%1++-+++---+-20.52-++-+++---+16.53+-++-+++---16.74-+-++-+++--19.35--+-++-+++-14.76---+-++-+++18.17+---+-++-++15.58++---+-++-+17.99+++---+-++-16.510-+++---+-++19.111+-+++---+-+16.712-----------20.5后三列作為(zuòwéi)誤差列，用于方差分析第五十七頁，共八十八頁。編輯ppt實驗結(jié)果(jiēguǒ)分析計算得b0=17.9min;b1=-0.4;b2=1.6;b3=-1.6;b4=1.8;b5=-0.6;b6=-0.2;b7=-0.8;b8=-0.6本實驗有三列誤差列，無須(wúxū)中心對照點，可以計算其估算標(biāo)準(zhǔn)差=s/120.5,s2=(ss9+ss10+ss11)/3=(0.12+0.22+0.42)/3=0.07,s=0.26查t-檢驗表，自由度為3，95%置信限為3.182,故臨界值=0.26*3.182=0.827故X2、X3、X4有意義。第五十八頁，共八十八頁。編輯ppt（三）效應(yīng)(xiàoyìng)面設(shè)計法1）優(yōu)化的需要；2）進(jìn)行模型方程模擬的需要；3）為放大工藝(gōngyì)、處方時設(shè)計各參數(shù)作準(zhǔn)備；4）可以描繪效應(yīng)面。處于第二階段第五十九頁，共八十八頁。編輯ppt常用響應(yīng)(xiǎngyìng)面設(shè)計方法如何通過一定的實驗設(shè)計使獲得的試驗結(jié)果可以(kěyǐ)有效地使響應(yīng)面數(shù)學(xué)模型近似真實的設(shè)計方法。序貫法：爬山或落底法，分為數(shù)步走，先找出最優(yōu)區(qū)域，然后進(jìn)一步找出該區(qū)域的響應(yīng)面曲線，直至優(yōu)化。分別按數(shù)學(xué)模型是線性或二次多項式而分第六十頁，共八十八頁。編輯ppt常用(chánɡyònɡ)響應(yīng)面設(shè)計方法必須是可以旋轉(zhuǎn)的：可以保證各方向的精度擬合一階模型(móxíng)的設(shè)計析因設(shè)計單純形設(shè)計擬合二階模型的設(shè)計中心復(fù)合設(shè)計Box-Behnken設(shè)計第六十一頁，共八十八頁。編輯ppt第六十二頁，共八十八頁。編輯ppt第六十三頁，共八十八頁。編輯pptRSM設(shè)計(shèjì)的策略數(shù)學(xué)模型的推論：線性模型比二次模型簡單，需要的試驗次數(shù)少，所以一般可以先假設(shè)為線性，如果出現(xiàn)彎曲再用二次多項式RSM設(shè)計。實驗(shíyàn)范圍：RSM設(shè)計的邊界可以是球形、正方體或混合（圓柱體）的；RSM水平數(shù)：可以根據(jù)實際情況選擇。第六十四頁，共八十八頁。編輯ppt（四）優(yōu)化技術(shù)(jìshù)優(yōu)化過程單效應(yīng)(xiàoyìng)（指標(biāo)）優(yōu)化多效應(yīng)（指標(biāo)）優(yōu)化優(yōu)化方法的選擇：效應(yīng)面圖形、最速上升或下降法、單純形優(yōu)化第六十五頁，共八十八頁。編輯ppt效應(yīng)(xiàoyìng)面的圖形通常為二次多項式模型（conicfunctions）2因素模型可以(kěyǐ)是橢圓形或雙曲線型所有方程均可以轉(zhuǎn)化為：第六十六頁，共八十八頁。編輯ppt第六十七頁，共八十八頁。編輯ppt多指標(biāo)(zhǐbiāo)效應(yīng)面分析對于效應(yīng)面，可以直接通過圖形分析獲得(huòdé)優(yōu)化。這種方法直觀、易行。但如果因素多則不易進(jìn)行。第六十八頁，共八十八頁。編輯ppt1、2因素2反向(fǎnxiànɡ)指標(biāo)的效應(yīng)面通過(tōngguò)俯視圖(contour)交匯區(qū)獲得。第六十九頁，共八十八頁。編輯ppt線性模型(móxíng)：最速上升法或下降法沿著相應(yīng)值有最大增量(zēnɡliànɡ)或減量的方向逐步移動的方法。例如，序貫法第一步得到的為一階函數(shù)，其等高線為一系列平行線。最速上升法是從設(shè)計中心沿著平行線的法線的途徑。直至不增加。以此為中心，重新設(shè)計一系列試驗，重新找出響應(yīng)面，繼而按最速上升法找出新的中心點?！?.第七十頁，共八十八頁。編輯ppt第七十一頁，共八十八頁。編輯ppt最速上升（或下降(xiàjiàng)）法步驟確定(quèdìng)優(yōu)化區(qū)域：x1（x1i，x1j）,…..xn（xni，xnj）將自變量范圍規(guī)范在（-1，1）之間根據(jù)試驗（如析因設(shè)計）結(jié)果確定線性模型假定x1=x2=…..=xn=0為原點或基點選取一個過程變量的步長△xj，通常以回歸系數(shù)絕對值最大者計算其它自變量的步長：將規(guī)范變量轉(zhuǎn)化為自然變量，進(jìn)行實驗第七十二頁，共八十八頁。編輯ppt某藥物(yàowù)毫微球包封率的優(yōu)化已知在155F下蒸發(fā)(zhēngfā)35分鐘，得到的包封率是40%。設(shè)首次優(yōu)化區(qū)間為（150，160F）、（30，40分）自變量規(guī)范化：采用22析因設(shè)計（加5個中心對照點）通過中心對照點檢驗彎曲性，擬合一階方程，對模型進(jìn)行統(tǒng)計檢驗第七十三頁，共八十八頁。編輯ppt表1首次析因設(shè)計試驗(shìyàn)結(jié)果第七十四頁，共八十八頁。編輯ppt表2回歸(huíguī)分析模型的方差分析第七十五頁，共八十八頁。編輯ppt最速上升路線(lùxiàn)的確定以時間(shíjiān)為基本步長△X1=1則△X2=(0.325/