藥物化學中樞藥鎮(zhèn)痛藥學時

藥物化學中樞藥鎮(zhèn)痛藥學時第一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的要求中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物因作用的部位、靶點有特殊性,藥物要發(fā)揮作用要通過血腦屏障,因此對其解離常數(shù)pKa、脂水分配系數(shù)lgP(疏水性)有要求。第二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一pKa=pH+lg[HA]/[A-]生理pH=7.4lgP=lg(Corg/CW)測定脂水分配系數(shù)最常用的有機溶劑是正辛醇。因為正辛醇與脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)相仿，可以模擬體內(nèi)脂相的情況。第三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

Sedative-HypnoticDrugsBarbiturates—巴比妥、異戊巴比妥1900sBenzodiazepines—地西泮、奧沙西泮1960sOthers—唑吡坦1990s第四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一Sedatives（鎮(zhèn)靜藥）：能緩和激動，消除躁動，使服用者恢復安靜情緒或處于思睡狀態(tài)的藥物。Hypnotics（催眠藥）：能促進和維持近似生理睡眠的藥物。中樞抑制藥多數(shù)隨劑量增加而出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠等中樞抑制作用，故合稱為鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）。第五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一鎮(zhèn)靜催眠與劑量的關系：

小劑量--中等劑量--大劑量--過量鎮(zhèn)催深度死亡靜眠抑制（麻醉）第六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一e.g.苯巴比妥的用法第七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一A.Barbiturates2500種巴比妥類化合物被合成研究，其中約50個用于臨床巴比妥、苯巴比妥（魯米那）…作用：長效(6-12h)

、中效(4-6h)

、短效(2-3h)

、超短效(1h)第八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一Amobarbital異戊巴比妥A.Barbiturates5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione第九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)命名

添加氫結(jié)構(gòu)特點5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮巴比妥酸第十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一合成（經(jīng)典合成法）：丙二酸二乙酯衍生物的合成：第十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一理化性質(zhì)：

1、酸性：酮基有烯醇式互變異構(gòu)，酰胺有亞胺-醇的互變異構(gòu)羥基上的氫帶酸性，可以成鹽(異戊巴比妥鈉)異戊巴比妥鈉的水溶液與酸性藥物接觸或吸收CO2反應產(chǎn)生異戊巴比妥沉淀。第十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一2、水解性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解。

第十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一鑒定：法1法2巴比妥＋吡啶＋硫酸銅——絡合物紫藍色綠色（含硫）第十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一巴比妥類的構(gòu)效關系（SAR）

結(jié)構(gòu)非特異性藥物，作用與理化性質(zhì)相關。作用強度/起效快慢—理化性質(zhì)作用維持時間—體內(nèi)代謝過程易代謝?藥物作用時間短不易代謝?藥物作用時間長第十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一1、藥物的解離常數(shù)pKapKa=pH+lg[RCOOH/[RCOO-]pH7.4分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用–Phenobarbital、HexobarbitalpKa：7.408.4未解離率：50%90.91%–Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一2、脂水分配系數(shù)lgP一定的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達作用部位溶于水:在體液中轉(zhuǎn)運溶于脂:透過細胞膜第十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一以Me取代起效快以S取代R1,R2總碳數(shù)4-8最佳如硫噴妥，但易代謝，維持時間短如海索比妥SAR第十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一臨床應用長時間催眠藥治療癲癇大發(fā)作法國自2001年4月起暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應癥苯巴比妥用于癲癇的療效無爭議但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應癥第二十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一其它巴比妥類藥物第二十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一小結(jié)1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用、代謝6，構(gòu)效關系7，同類藥物第二十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一B.BenzodiazepinesDiazepam地西泮（安定）第二十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一發(fā)現(xiàn)

60年代西泮類藥物取代巴比妥類。氯氮卓（利眠寧）臨床治療神經(jīng)官能癥，如緊張、焦慮、失眠。第二十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一氯氮卓地西泮結(jié)構(gòu)簡化氮氧化和脒基不是活性的必要部分第二十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一苯二氮卓類

作用特點較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用；安全范圍大；目前幾乎已經(jīng)完全取代了巴比妥類傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥。

第二十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一苯二氮卓類藥物的作用靶點中樞的苯二氮卓受體三維結(jié)構(gòu)至今未明內(nèi)源性激動劑未找到第二十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第二十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一地西泮的結(jié)構(gòu)命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4benzodiazepine-2-one定位氫第二十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一地西泮的結(jié)構(gòu)特點苯二氮卓類苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核第三十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一地西泮的理化性質(zhì)1、水解性第三十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一體內(nèi)的水解和開環(huán)（可逆水解）

第三十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一改造1利用4，5位水解可以做成前體藥物

如：第三十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一改造2目的是避免1，2水解在2′、7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行硝西泮氟西泮三唑侖第三十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一藥物作用

安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用主要用于治療神經(jīng)官能癥第三十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一藥物代謝

部位：肝臟1、水解2、去甲基3、氧化(產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出)

奧沙西泮第三十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一構(gòu)效關系

七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)

7位和1，2位有強的吸電子基團時（如－NO2，三唑環(huán)等），水解反應幾乎不在4，5位上進行，安定作用增強7位和5位苯環(huán)的C－2位引入吸電子基團，能顯著增強活性

長鏈烴基取代可延長作用4,5位飽和，引入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用第三十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一其他苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物

奧沙西泮、替馬西泮、勞拉西泮、氟西泮、硝西泮、氟硝西泮、溴替唑侖、三唑侖等第三十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一三唑侖（Triazolam）1，2位并合上三唑環(huán)增強藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，從而增強了藥物生理活性第三十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一管理：二類精神類藥品【三唑侖】（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。第四十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一C.OthersZolpidem唑吡坦第四十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一命名結(jié)構(gòu)咪唑并吡啶類第四十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一代謝

口服給藥后迅速吸收，有first-passeffect（首過效應）代謝

首過效應（FirstPassEffect）又稱第一關卡效應?？诜幬镌谖改c道吸收后，經(jīng)門靜脈到肝臟，有些藥物在通過粘膜及肝臟時極易代謝滅活，在第一次通過肝臟時大部分被破壞，進入血液循環(huán)的有效藥量減少，藥效降低，這種現(xiàn)象稱為首過效應。

第四十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一藥物代謝第四十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一作用

具有較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用；對呼吸系統(tǒng)無抑制作用；抗驚厥和肌肉松弛作用較弱；選擇性地與苯二氮卓1受體亞型結(jié)合；在正常療效周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性（此點是巴比妥類和苯二氮卓類沒能解決的）。

第四十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一唑吡坦的結(jié)構(gòu)改造（me-too）阿吡坦alpidem第四十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第四十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一小節(jié)重點藥物異戊巴比妥、地西泮命名SAR第四十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)抗癲癇藥

AntiepilepticsBarbiturates—苯巴比妥Benzodiazepines—地西泮、氯硝西泮Others—苯妥英鈉、卡馬西平第四十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一Classificationofepilepsy第五十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一癲癇大腦功能失調(diào)綜合癥癲癇藥癲癇藥可抑制大腦神經(jīng)的興奮性，防止和控制癲癇的發(fā)作第五十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗癲癇藥物分類化學結(jié)構(gòu)環(huán)內(nèi)酰脲類----苯妥英鈉二苯并氮卓類----卡馬西平其它類第五十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一PhenytoinSodium苯妥英鈉5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽第五十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)比較有互變異構(gòu)，鈉鹽遇CO2，生成苯妥英沉淀。第五十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一鑒定第五十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一代謝肝臟第五十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一作用用于癲癇大發(fā)作、部分性發(fā)作飽和代謝動力學特點—中毒還可治療心率失常、高血壓第五十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一Carbamazepine卡馬西平5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺第五十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)第五十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一代謝

本品在肝臟廣泛代謝，代謝物主要從尿排出，一部分從糞便排出。其初級代謝物的10，11位環(huán)氧化合