第三講抗腫瘤藥物研究進展

一、可怕的腫瘤各類腫瘤疾病導致的死亡是是僅次于心血管疾病的第2大死因。據我國衛(wèi)生部統(tǒng)計，20世紀90年代我國腫瘤發(fā)病率已上升為127例/10萬人。全世界60億人口中,每年約新增800萬癌癥患者,600多萬人死于癌癥,幾乎每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡。當前第1頁\共有61頁\編于星期五\22點當前第2頁\共有61頁\編于星期五\22點腫瘤的發(fā)生發(fā)展當前第3頁\共有61頁\編于星期五\22點腫瘤的治療方法手術放射藥物

–但是很大程度上仍以化學治療為主抗腫瘤藥的兩大障礙選擇性不強,毒性大和耐藥性當前第4頁\共有61頁\編于星期五\22點研究抗癌藥物的必要*1-yearsurvivalrateDatafromtheEUROCAREIIstudy80706050403020100Relative5-year

survivalrate(%) Breast Colon Kidney Liver Lung* Ovary Pancreas1978–19801984–19861987–1989當前第5頁\共有61頁\編于星期五\22點二、抗腫瘤藥物現狀60年來,新的抗腫瘤藥物不斷涌現,且療效確切、不良反應少、價格適中?？鼓[瘤藥物占全球藥品市場總銷售額的4.6％,年增速15%以上，2004年，全球抗腫瘤藥品市場規(guī)模已突破238億美元，2010年將突破500億美元。目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷的主要品種除紫杉醇（銷售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術推動抗腫瘤新藥不斷問世，對原有品種逐步產生替代。當前第6頁\共有61頁\編于星期五\22點抗腫瘤藥品市場的巨大潛力全球主要類別藥物銷售情況（2004）排名經審計治療類別銷售額(億美元）占全球銷售(%)

年增長率(%)1降血脂藥3025.811.72抗?jié)兯?554.91.43抗腫瘤藥2384.616.94抗抑郁藥2033.91.35抗精神病藥1412.712.16非甾體抗風濕劑1312.53.37血管緊張素Ⅱ抑制劑1202.322.18鈣拮抗劑1162.21.69促紅細胞生成素產品1142.28.910抗癲癇藥1132.217.7當前第7頁\共有61頁\編于星期五\22點抗腫瘤藥物領域創(chuàng)新的典范——恒瑞醫(yī)藥十幾年抗腫瘤藥研發(fā)和銷售經驗05年抗腫瘤藥銷售收入超7億元，為國內最大抗腫瘤藥廠商，占國內抗腫瘤藥市場的20%擁有十幾個主打的抗腫瘤藥品種組成的產品方陣，其中年銷售收入超億元的品種有三個與澳大利亞維奧集團合作，正致力于奧沙利鉑的靶向給藥研究，以減少治療中發(fā)生的腎毒性VEGF（新生血管抑制因子，YN968）研究已取得重大突破，對消化道癌的治療效果顯著，國內市場容量不低于10億元結論：獨具技術優(yōu)勢，長線珍藏股！當前第8頁\共有61頁\編于星期五\22點三、抗腫瘤藥物分類

根據藥物化學結構和來源：烷化劑抗代謝物，抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥激素雜類當前第9頁\共有61頁\編于星期五\22點根據抗腫瘤作用的生化機制干擾核酸生物合成的藥物，直接影響DNA結構與功能的藥物，干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物，干擾蛋白質合成與功能的藥物，影響激素平衡的藥物其他當前第10頁\共有61頁\編于星期五\22點根據藥物作用的周期或時相特異性細胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）細胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）當前第11頁\共有61頁\編于星期五\22點四、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物這類藥物的化學結構與核酸代謝的必需物質葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥。1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化學結構類似葉酸，與葉酸競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2

FH4

DNA合成受阻；也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質合成障礙。當前第12頁\共有61頁\編于星期五\22點

2.胸苷酸合成酶抑制劑氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在細胞內轉變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶影響DNA合成。3.嘌呤核苷酸互變抑制藥巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對S期最顯著。當前第13頁\共有61頁\編于星期五\22點

4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸脫氧胞苷酸抑制DNA合成。對S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對慢性粒細胞性白血病療效顯著。

5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復制細胞死亡。當前第14頁\共有61頁\編于星期五\22點（二）直接影響DNA結構與功能的藥物

1.烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細胞的DNA、RNA或蛋白質中的親核基團起烷化作用，形成交叉聯結或脫嘌呤DNA鏈斷裂，下次復制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結構和功能損害。屬周期非特異性氮芥雙功能基團烷化劑當前第15頁\共有61頁\編于星期五\22點環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）經肝藥酶活化生成中間產物醛磷酰胺，進入腫瘤細胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。噻替哌（thiotepa，TSPA）

白消胺（busulfan）

卡莫司汀（carmustine）能透過血腦屏障當前第16頁\共有61頁\編于星期五\22點2.破壞DNA的鉑類配合物

順鉑（cisplatin）卡鉑（carboplatin）屬周期非特異性藥,鉑絡合物可與腫瘤細胞DNA結合，從而干擾DNA的復制，抑制腫瘤細胞的分裂。當前第17頁\共有61頁\編于星期五\22點

絲裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA復制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。博萊霉素（bleomycin，BLM）

與銅或鐵離子絡合氧分子轉成氧自由基DNA鏈斷裂阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬細胞周期非特異性藥，但對G2期作用強。3.破壞DNA的抗生素類

當前第18頁\共有61頁\編于星期五\22點周期非特異性藥喜樹堿類（camptothecine，CPT）

作用靶點是DNA拓撲異構酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結構和功能。

羥喜樹堿、拓撲特肯、依林特肯鬼臼毒素衍生物

抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ依托泊苷、替尼泊苷4.拓撲異構酶抑制劑當前第19頁\共有61頁\編于星期五\22點（三）干擾轉錄過程和阻止DNA合成藥物放線菌素（dactinomycin更生霉素DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結合成復合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）當前第20頁\共有61頁\編于星期五\22點（四）抑制蛋白質合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥長春堿類

與微管蛋白相結合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥物，作用于M期，也能干擾蛋白質合成和RNA多聚酶，對G1期也有作用。

長春堿（vinblastine）長春新堿（vincristin）長春地辛（vindesine）長春瑞賓當前第21頁\共有61頁\編于星期五\22點紫杉醇類

促進微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失去正常功能細胞有絲分裂停止于M期

紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）

當前第22頁\共有61頁\編于星期五\22點2.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。三尖杉紫堿（harringtonine）高三尖杉紫堿（homoharringtonine）當前第23頁\共有61頁\編于星期五\22點3.影響氨基酸供應的藥物

L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細胞得不到供應，生長受抑制。當前第24頁\共有61頁\編于星期五\22點（五）調節(jié)體內激素平衡的藥物

雌激素類治療前列腺癌和絕經期乳腺癌雄激素類晚期乳腺癌他莫昔芬雌激素受體的部分激動劑，抗雌激素藥當前第25頁\共有61頁\編于星期五\22點糖皮質激素類

氨魯米特（aminoglutethimide，AG）

特異性抑制雄激素轉化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉變?yōu)榇萍に?。用于絕經后晚期乳腺癌。當前第26頁\共有61頁\編于星期五\22點（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT,砒霜）促進細胞分化，誘導腫瘤細胞凋亡。劇毒藥當前第27頁\共有61頁\編于星期五\22點五、抗腫瘤藥物新進展——分子靶向藥物當前第28頁\共有61頁\編于星期五\22點腫瘤治療新手段——分子靶向藥物分子靶向組織靶向器官靶向

常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細胞生物學的基礎上，利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性(或相對特異的)結構分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結合的抗體、配體等達到直接治療或導向治療目的的一類療法。當前第29頁\共有61頁\編于星期五\22點抗腫瘤藥品市場結構及其變化趨勢全球抗腫瘤藥物市場結構(2004)當前第30頁\共有61頁\編于星期五\22點分子靶向藥物當前第31頁\共有61頁\編于星期五\22點實例：吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通過阻斷細胞表面EGFR信號傳導通路，阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，并可誘導腫瘤細胞的凋亡。

當前第32頁\共有61頁\編于星期五\22點分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點DNA,RNA或蛋白質特定蛋白分子，核苷酸片斷選擇特異性差強治療效果差別很大效果明顯不良反應消化道和造血系統(tǒng)少有，但獨特反應當前第33頁\共有61頁\編于星期五\22點分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比MTDOBD

ToxicityAntitumoureffectEffectTargetDoseOBD>MTDTargetToxicityAntitumour

effectOBDMTDEffectOBD<MTDOBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddoseDose當前第34頁\共有61頁\編于星期五\22點分子靶向藥物的靶標和作用環(huán)節(jié)腫瘤分子靶向藥物分類作用主要環(huán)節(jié)作用機制或靶點代表性藥物細胞增殖抑制CDK、Cyclin活性HMK1275細胞調亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson腫瘤轉移、侵襲基質金屬蛋白酶(MMP)

Marimastat

致病基因抑制突變基因產物形成反義寡核苷酸，SiRNA修復、敲除致病基因

同源重組，基因敲除腫瘤耐藥P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信號傳導通路PKCISIS3521RAS途徑EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab

血管生成抑制因子Angiostatin當前第35頁\共有61頁\編于星期五\22點分子靶向藥物的特點高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理想的靶向藥物當前第36頁\共有61頁\編于星期五\22點分子靶向治療的難點尋找特異性靶點腫瘤診斷癌基因突變人源化分子靶向治療的難題當前第37頁\共有61頁\編于星期五\22點1細胞信號轉導及其靶向抗癌藥1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制劑蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一組蛋白酪氨酸殘基磷酸化酶，能催化ATP上的磷酸基轉移到許多重要的蛋白酪氨酸殘基上，使其磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列生物效應影響細胞的增殖、分化。PTK的過度表達與腫瘤的生成相關。因此，PTK成為最重要的抗癌藥物靶點之一。當前第38頁\共有61頁\編于星期五\22點天然的PTK抑制劑erbstatinlavedustin當前第39頁\共有61頁\編于星期五\22點化學合成的PTK抑制劑tyrphostin及其衍生物新型高效表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑4-吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物ATP競爭性EGFR抑制劑苯胺-吡唑并[4,3-d]嘧啶類化合物當前第40頁\共有61頁\編于星期五\22點SUI01靶分子是血小板衍生生長因子受體(PDGFR)SU5416血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)的抑制劑CP358774EGFR抑制劑ImatinibEGFR抑制劑當前第41頁\共有61頁\編于星期五\22點1.2蛋白激酶C及其靶向抑制劑蛋白激酶C(PKC)是重要的細胞信號轉導因子之一，作為腫瘤促進子佛波酯(phorbolester)受體，在細胞的增殖調控、惡性轉化以及癌變過程中起重要作用。降低PKC活性，能顯著促進不同細胞的凋亡，尤其是惡性腫瘤的凋亡。從治療學角度看，PKC是增強抗癌藥物療效的選擇性作用靶點。當前第42頁\共有61頁\編于星期五\22點UNC-01特異性PKC抑制劑，能激活caspase，引起白血病和結腸癌細胞調亡。Staurosporine是UNC-01的類似物，也具吲哚[2,3-a]并咔唑結構當前第43頁\共有61頁\編于星期五\22點1.3法尼基轉移酶(FTase)及其靶向抑制劑法尼基化是信號轉導途徑中幾個關鍵蛋白活化所必需的，包括Ras(K-Ras、N-Ras和H-Ras)家族。Ras蛋白是許多信號通路中的一個關鍵信號分子，參與調控細胞的增殖、分化、凋亡。抑制FTase就能阻斷Ras的活化,FTase成為一個潛在的抗癌新靶點當前第44頁\共有61頁\編于星期五\22點zarnestraSarasar當前第45頁\共有61頁\編于星期五\22點l.4絲裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制劑絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是激酶鏈在胞漿中的最后一個激酶，在不同的細胞事件中起導作用。惡性腫瘤細胞的分子信號轉導處于調節(jié)。MAPK的信號轉導途徑：刺激信號一PTK—Ras—Rafl—MEKK—MEK——MAPK—c-Jun—c-Fos一轉錄一基因表達一生物效應當前第46頁\共有61頁\編于星期五\22點PD184352MEK的選擇性抑制劑U0126選擇性作用于MEK1和MEK2當前第47頁\共有61頁\編于星期五\22點2基質金屬蛋白酶及其靶向抗癌藥基質金屬蛋白酶(MMPs)是一類維持機體組織細胞外基質(ECM)正常生理結構和功能所必需的Zn2+依賴性水解蛋白酶，包括膠原酶(collagenase)、明膠酶(gelatinase)和基質裂解酶(stromelysins)。其活性受內源性MMP組織抑制劑(TIMPs)的調節(jié)。在腫瘤的發(fā)病機制中，MMPs受到特定刺激物的刺激上調，破壞了MMPs與TIMPs之間的平衡，引起MMPs的緩慢激活及ECM的過分降解，從而為疾病的發(fā)生創(chuàng)造了條件。當前第48頁\共有61頁\編于星期五\22點擬肽類MMPIBatimastat(BB-

94,13)當前第49頁\共有61頁\編于星期五\22點非肽類MMPI主要是異羥肟酸磺酰胺類化合物CGS-27023A

RS-

13083prinomasts當前第50頁\共有61頁\編于星期五\22點3拓撲異構酶及其靶向抗癌藥DNA拓撲異構酶(Topo)是廣泛存在于真核生物和原核生物細胞中的一種獨特酶，是調節(jié)DNA空間構型動態(tài)變化的關鍵性酶，它參與DNA的復制、翻譯、重組和修復等多個過程。Topo包括TopoI和TopoⅡ兩類，它們在DNA的復制、轉錄、重組以及形成正確的染色體結構及染色體分離和濃縮中發(fā)揮重要作用，因此已成為臨床上廣泛使用的抗癌藥物的主要靶點。當前第51頁\共有61頁\編于星期五\22點TopoI抑制劑主要為喜樹堿(camptothecin)類衍生物通過阻斷酶與DNA反應的最后一步，即單鏈或雙鏈DNA在切口部位的重新結合，從而導致DNA斷裂和細胞凋亡。當前第52頁\共有61頁\編于星期五\22點4微管及其靶向抗癌藥微管為管狀結構，由a，b異二聚體首尾相接的12～14條原纖維平行連接而成，普遍存在于細胞質中。大量的天然和合成化合物能干擾微管蛋白的功能，主要是與微管作用，抑制其聚合，使紡錘體不能形成，從而使細胞分裂停止在有絲分裂中期；或是促進微管聚合，抑制其解聚，而影響細胞分裂。微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗癌藥物之一。當前第53頁\共有61頁\編于星期五\22點與微管蛋白有1個結合位點的藥物這類藥物能抑制腫瘤細胞分裂過程中微管聚合及紡錘體形成，阻止細胞生長秋水仙堿和秋水仙酰胺鬼臼毒素當前第54頁\共有61頁\編于星期五\22點與微管蛋