糖尿病口服降糖藥物治療阜外醫(yī)院安雅莉詳解演示文稿

糖尿病口服降糖藥物治療阜外醫(yī)院安雅莉詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)（優(yōu)選）糖尿病口服降糖藥物治療阜外醫(yī)院安雅莉當(dāng)前第2頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)2型糖尿病治療目的積極控制血糖，盡量達(dá)標(biāo)使HbA1C控制在理想范圍降糖的同時(shí)，注重各種危險(xiǎn)因素的控制最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥的發(fā)生當(dāng)前第3頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病降糖治療的五項(xiàng)原則糖尿病人教育飲食控制體育運(yùn)動(dòng)降糖藥物血糖監(jiān)測(cè)口服降糖藥胰島素當(dāng)前第4頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)2型糖尿病治療原則：注重個(gè)體化治療針對(duì)基本病因選擇藥物年齡、體重、重要臟器狀態(tài)當(dāng)前第5頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)口服降糖藥物適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者當(dāng)前第6頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)口服降糖藥物分類

1.

促進(jìn)胰島素分泌的藥物-降血糖藥物磺脲類

非磺脲類-格列奈類

2.提高胰島素敏感性的藥物二甲雙胍胰島素增敏劑-格列酮類

3.抑制腸道葡萄糖吸收

α-葡萄糖苷酶抑制劑

4.以腸促胰島素為基礎(chǔ)的治療

DPP-Ⅳ抑制劑

當(dāng)前第7頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)降血糖藥物—胰島素促泌劑

1.磺脲類藥物

2.非磺脲類藥物

當(dāng)前第8頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

磺脲類降糖藥作用機(jī)制

藥物

胰島B細(xì)胞磺脲受體

抑制依賴ATP的K通道使之關(guān)閉

細(xì)胞內(nèi)K+,正電荷,細(xì)胞膜去極化

使電壓依賴的Ca++通道開放

細(xì)胞外Ca++進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)

刺激胰島素分泌

當(dāng)前第9頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

常用磺脲類降糖藥長效類(24h)：

格列本脲格列齊特緩釋片格列美脲格列吡嗪控釋片中效類(10-16h)：格列齊特短效類(8-10h)：格列吡嗪格列喹酮當(dāng)前第10頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)去極化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)ATP結(jié)合位點(diǎn)Kir6.2SUR1140kDa(傳統(tǒng)磺脲類)不同的與磺脲類受體的結(jié)合位點(diǎn)亞莫利?

－促進(jìn)胰島素的分泌與其他磺脲類藥物不同，亞莫利?與胰腺β細(xì)胞磺脲類受體的65kDa

亞單位結(jié)合當(dāng)前第11頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)亞莫利—同時(shí)促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素抵抗1%to2%+++++HbA1c降低

作用于胰島素抵抗

作用于胰島素分泌

1%to2%傳統(tǒng)磺脲類藥物

0/+++++1%to2%雙胍類++++00.9to1.7%格列奈類

0++0.5%to1.3%格列酮類+++

00.5%to1%-糖苷酶抑制劑

0

0亞莫利?當(dāng)前第12頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)亞莫利?依賴于葡萄糖的濃度的生理性胰島素分泌(μmol/L)血糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量*(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利?血藥濃度*分離的人胰島

亞莫利?生理性的胰島素分泌依賴于血糖濃度水平當(dāng)前第13頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)格列美脲：新一代的磺脲類降糖藥獨(dú)特的節(jié)省胰島素作用，在更低胰島素水平之下即能發(fā)揮同樣的降糖作用。一般不增加胰島素水平,低血糖事件發(fā)生率低每天一次，有效控制24小時(shí)血糖。服用方便，不受餐時(shí)影響。增加體重很少對(duì)心血管系統(tǒng)影響很小劑量：1mg-2mg-3mg-4mg-6mg,QD當(dāng)前第14頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)3片治療方案維持*治療加強(qiáng)治療達(dá)美康?緩釋片早餐時(shí)一次服用2片4片達(dá)美康?或其他格列齊特普通片早晚1片11/2片1片11/2片2片2片=達(dá)美康?80mg/片達(dá)美康緩釋片30mg/片當(dāng)前第15頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)每日一次服藥（5-20mg，5mg/片）格列吡嗪控釋片(瑞易寧)當(dāng)前第16頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)長效類——優(yōu)降糖（格列本脲）長效半衰期長（12hrs），作用持續(xù)24hrs，每日1-2次不安全最易導(dǎo)致難以糾正的低血糖昏迷,最不安全的降糖藥劑量每日最大劑量6片（2.5mg/片），用至4片時(shí)血糖仍不能得到控制時(shí)應(yīng)考慮胰島素治療強(qiáng)效應(yīng)用最廣泛（農(nóng)村）的口服降糖藥療效突出，價(jià)格便宜當(dāng)前第17頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

常用磺脲類降糖藥-短效類

藥物格列吡嗪格列喹酮每日劑量(mg)2.5-3015-180服藥次數(shù)(次/日)1-31-3達(dá)峰時(shí)間(hr)1-32-3半衰期(hr)2-43維持時(shí)間(hr)8-128清除途徑90%-尿10%-糞5%-尿95%-糞當(dāng)前第18頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

磺脲類藥物降糖的特點(diǎn)空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定劑量范圍內(nèi)，磺脲藥物降糖作用呈劑量依賴性

FPG<250mg/dl、有較好的胰島功能、新診糖尿病、ICA或GADA陰性的糖尿病患者對(duì)磺脲藥物反應(yīng)良好當(dāng)前第19頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)磺脲類藥物促胰島素分泌劑：刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素的水平。發(fā)揮藥效需有一定殘存的胰島功能（30%以上）。加重B細(xì)胞負(fù)擔(dān)、繼發(fā)失效當(dāng)前第20頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

磺脲類降糖藥的不良反應(yīng)

低血糖：最常見。以優(yōu)降糖最重，持續(xù)時(shí)間最長(3.4%)。達(dá)美康為3.1%，糖適平為1.0%，美吡達(dá)為0.59%，格列美脲為1.0%。體重增加

胃腸道反應(yīng)：惡心、腹脹(少見)

肝功損害：少見

皮疹：少見

血液系統(tǒng)損害：白血球、血小板減少(少見)磺胺過敏者慎用當(dāng)前第21頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

非磺脲類促泌劑

格列奈類當(dāng)前第22頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)格列奈類

瑞格列奈：

0.5mg—4mg3/日(餐前服)

最大劑量為16mg/日那格列奈：

120mg3/日(餐前服)當(dāng)前第23頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)磺脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2當(dāng)前第24頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)生理性的胰島素分泌朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)第一版PolonskyKSetal,NEnglJMed1996胰島素

(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00時(shí)間正常游離胰島素(平均)進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐當(dāng)前第25頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)0501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180PratleyREetal:Diabetologia44:929-945;2001OGTT時(shí)早期胰島素分泌的特點(diǎn)時(shí)間(分)血糖(mg/dl)時(shí)間(分)胰島素(μU/ml)當(dāng)前第26頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

早相胰島素分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂肪酸進(jìn)入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升，降低餐后血糖的漂移減輕后期的高胰島素血癥

WeyerDiabetesCare24:89-94,2001當(dāng)前第27頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)LaaksonenDE,etal.Annalsofmedicine2008;40:303-311.PoitoutV,etal.AnnuRevMed1996;47:69-83.CaumoA,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Sep;287(3):E371-85.KashyapS,etal.Diabetes.2003Oct;52(10):2461-74.FestaA,etal.Circulation2003;108;1822-1830;早相胰島素分泌受損的后果早時(shí)相胰島素分泌受損當(dāng)前第28頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)瑞格列奈的藥理特點(diǎn)起效快：15分鐘作用時(shí)間短：1小時(shí)達(dá)峰代謝快：半衰期僅1小時(shí)，4小時(shí)基本代謝清除8%通過腎排泄，92%通過腸道排泄模擬生理胰島素分泌，降低了餐后血糖，隨著葡萄糖毒性作用減輕，胰島素敏感性增強(qiáng)，空腹血糖下降低血糖發(fā)生少，不影響體重當(dāng)前第29頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)WalterY,etal.Diabetes2000;49(Suppl.1):A128–129.唐力?快速恢復(fù)

胰島素第一時(shí)相分泌504030201000123456給藥后時(shí)間(h)唐力120mg安慰劑組n=8鉗夾給藥瑞格列奈2mgP<0.05唐力vs瑞格列奈血漿胰島素濃度（uU/m）****T2DM患者，給藥后20分鐘，那格列奈組胰島素分泌即顯著增加當(dāng)前第30頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)唐力?高度選擇性作用，有良好的心臟安全性唐力?對(duì)胰島β細(xì)胞高度選擇性作用，顯示出良好的心臟安全性藥物胰島β細(xì)胞冠狀動(dòng)脈細(xì)胞比值（冠脈/β細(xì)胞）唐力?7.4±0.2μM2.3±1.2mM**311格列苯脲16.6±0.3nM46.8±17.8nM3瑞格列奈5.0±1.4nM82.6±14.5nM*17**P<0.01*P<0.05注：與50%KATP酶結(jié)合所需要的藥物濃度。所需濃度越高，說明藥物對(duì)該通道影響越小。HuS,etal.JPharmacolExpTher.1999Dec;291(3):1372-9.當(dāng)前第31頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)胰島素促泌劑的選藥原則

可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮、格列奈類）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮、格列奈類空腹和餐后血糖均高者可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特緩釋片）當(dāng)前第32頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

胰島素促泌劑的選藥原則根據(jù)依從性特點(diǎn)選擇：依從性差或工作繁忙的患者可選擇格列吡嗪控釋片、格列美脲等，每日1次，非常方便飲食不規(guī)律者可選用格列奈類根據(jù)體重特點(diǎn)選擇：對(duì)體重影響小的藥物如糖適平、格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特緩釋片、格列奈類當(dāng)前第33頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)增加胰島素敏感性的藥物二甲雙胍

胰島素增敏劑-格列酮類

當(dāng)前第34頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)商品名：格華止、降糖片、美迪康、迪化糖錠半衰期1.7～4.5小時(shí)，持續(xù)4～6小時(shí)。腎排率＞90%每片250mg、500mg、850mg每日劑量500～2000mg，每日三次餐中/后口服。優(yōu)點(diǎn)：降體重，保護(hù)心臟，減輕胰島素抵抗。與降糖靈比較不易引起乳酸酸中毒。價(jià)格便宜。

二甲雙胍metformin當(dāng)前第35頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)36二甲雙胍作用部位

KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol.2006;547(1-3):192-9.減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平提高外周組織葡萄糖利用降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖二甲雙胍降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出降低游離脂肪酸水平當(dāng)前第36頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)37二甲雙胍全面干預(yù)CVD危險(xiǎn)因素UKPDS34:二甲雙胍可以改善胰島素敏感性1僅二甲雙胍能降LDL-C達(dá)10mg/dl4二甲雙胍不影響體重4全面降糖機(jī)制，降低A1c達(dá)1-2%2UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.輕微降低舒張壓3當(dāng)前第37頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)前第38頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)雙胍類藥物不良反應(yīng)及禁忌癥不良反應(yīng)：

主要為胃腸道反應(yīng)解決方法：小劑量開始、餐中或餐后服用、使用腸溶制劑禁用或慎用：

1.酮癥酸中毒

2.缺氧狀態(tài)（心肺功能不全、貧血）

3.腎功能不全

(SCr>1.5mg/dl(男性)、>1.4mg/dl(女性)(CCr<60ml/min)4.肝功能不全，嚴(yán)重感染或接受大手術(shù)患者

5.使用造影劑時(shí)暫停用二甲雙胍當(dāng)前第39頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

如何選擇雙胍類降糖藥?是體重正常、超重或肥胖伴有胰島素抵抗的2型糖尿病人的首選配合胰島素治療，有助于降糖、減少胰島素用量與促泌劑、胰島素增敏劑、拜糖平有協(xié)同作用

當(dāng)前第40頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

噻唑烷二酮類藥物(TZD)

羅格列酮吡格列酮當(dāng)前第41頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)增強(qiáng)對(duì)胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取，減少脂肪酸釋放噻唑烷二酮類藥物是：PPARγ特異、高親和力的配體TZD脂肪細(xì)胞中PPAR活化調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞功能當(dāng)前第42頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

TZD改善胰島素抵抗的可能機(jī)制TZDPPARγ肌肉PPARγ脂肪細(xì)胞PPARγ有害細(xì)胞因子

調(diào)節(jié)游離脂肪酸代謝改善胰島素抵抗CircRes2004;94:1168-1178當(dāng)前第43頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)TZD應(yīng)用有胰島素抵抗的2型糖尿病類固醇糖尿病多囊卵巢綜合征與胰島素合用，可以使胰島素用量減少30%與促泌劑、雙胍類、拜糖平有協(xié)同作用當(dāng)前第44頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)TZD應(yīng)用注意事項(xiàng)禁忌癥：紐約心衰分級(jí)2級(jí)以上肝功能損害（活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常上限2.5倍）嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史副作用：水腫、體重增加、肝功受損、LDL-C升高服用劑量：羅格列酮：2-4mg

1-2次/日

吡格列酮：15-45mg1次/日無法使用其他降糖藥或其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下應(yīng)用羅格列酮當(dāng)前第45頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)三.α-葡萄糖苷酶抑制劑

當(dāng)前第46頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)中國城市居民碳水化合物供能占47%蛋白質(zhì)18%脂類35%碳水化合物47%2002年中國居民營養(yǎng)調(diào)查當(dāng)前第47頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

阿卡波糖

——作用機(jī)制獨(dú)特碳水化合物吸收十二指腸空腸回腸未服用拜唐蘋服用拜唐蘋空腸回腸空腸回腸未服用拜唐蘋服用拜唐蘋碳水化合物吸收碳水化合物當(dāng)前第48頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)拜唐蘋?降糖治療——消峰去谷Zick,AcarboseFibel2001.時(shí)間血糖水平（mg/dL)持續(xù)性血糖監(jiān)測(cè):拜唐蘋?3×50mg/日治療7周前后比較當(dāng)前第49頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)拜唐蘋在控制高血糖中的作用抑制延緩碳水化合物吸收，更適合中國患者應(yīng)用。主要在腸道局部作用，僅2％吸收入血（口服降糖藥中腎排率最低），特別適合老年糖尿病人和伴有腎功能損害患者應(yīng)用?？垢哐撬幬铮瑔嗡帒?yīng)用不產(chǎn)生低血糖，安全性好。我國目前唯一具有IGT治療適應(yīng)癥的降糖藥具有藥物分餐作用，平穩(wěn)血糖，適合與所有降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，平穩(wěn)餐后血糖，防止低血糖。主要降低餐后血糖，對(duì)于血糖接近正常的精細(xì)降糖（血糖進(jìn)一步下降而減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)），安全達(dá)標(biāo)，發(fā)揮重要降糖作用。當(dāng)前第50頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)拜唐蘋：用藥指南及注意事項(xiàng)服藥后立即就餐或與第一口食物一起服用。嚼碎口服降糖效果更好。副作用：腹脹、排氣增多、甚至腹瀉。明顯者藥物減量或停用，一般2～4周逐漸耐受。極個(gè)別患者ALT↑，與特異體質(zhì)有關(guān)單獨(dú)用藥不產(chǎn)生低血糖，不增加體重與SU/insulin聯(lián)合應(yīng)用出現(xiàn)低血糖，必須服用葡萄糖而不是蔗糖來糾正。拜唐蘋（阿卡波糖）Glucobay,Acarbose

50mg/片起始劑量25～50mg,Bid通常劑量50mg,Tid最大劑量100mg，Tid當(dāng)前第51頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)以腸促胰島素為基礎(chǔ)的治療當(dāng)前第52頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)α細(xì)胞比例β細(xì)胞數(shù)量高血糖胰高糖素胰島素2型糖尿病的核心：胰島β細(xì)胞及α細(xì)胞異常1)UngerRH,etal.Lancet,1975,1:14-162)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.當(dāng)前第53頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483;BuchananTAClin

Ther2003;25(supplB):B32–B46;PowersAC.In:Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,2005:2152–2180;

RhodesCJScience2005;307:380–384.2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖肝臟

胰島素不足糖輸出過多胰島素抵抗

(葡萄糖攝取減少)胰腺肌肉和脂肪過多胰高糖素胰島胰島素減少胰島素減少α細(xì)胞產(chǎn)生過多胰高糖素β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素減少當(dāng)前第54頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.腸促胰島素通過對(duì)胰島細(xì)胞功能的作用調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)活性的

GLP-1和GIP胃腸道腸促胰島素激素釋放胰腺血糖控制胃腸道alpha細(xì)胞分泌的胰高糖素

(GLP-1)

葡萄糖依賴性增加的胰島素和減少的胰高糖素降低肝糖輸出Alpha細(xì)胞葡萄糖依賴性

beta細(xì)胞分泌的胰島素

(GLP-1andGIP)Beta細(xì)胞胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取攝取食物當(dāng)前第55頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)GLP-1對(duì)人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出胃腸運(yùn)動(dòng)*動(dòng)物試驗(yàn)認(rèn)知與記憶功能*保護(hù)與改善功能腦胰島素分泌(葡萄糖依賴性)β細(xì)胞敏感性

胰高糖素分泌(α細(xì)胞，葡萄糖依賴性)胰島素合成β細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟當(dāng)前第56頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)諾和力?(利拉魯肽)每日注射1次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T?=1.5–2.1分鐘被二肽激肽酶（DPP-4）降解?從皮下組織緩慢吸收?不易被DPP-4降解，不從腎臟濾過?血漿半衰期長達(dá)13小時(shí)，降糖作用>24小時(shí)-97%

氨基酸序列與人GLP-1同源通過?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽當(dāng)前第57頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)胰島素分泌率(pmol/kg/min)時(shí)間(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)控制血糖濃度mmol/L(mg/dL)利拉魯肽(n=11)安慰劑(n=11)Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128

諾和力?(利拉魯肽)

低血糖時(shí)不刺激胰島素分泌數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差當(dāng)前第58頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)諾和力?(利拉魯肽)

在低血糖時(shí)不抑制胰高糖素分泌Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1

利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素(pq/ml)分鐘06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差當(dāng)前第59頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)諾和力?(利拉魯肽)使用簡單方便每日應(yīng)用一次，治療劑量固定可在任意時(shí)間注射，與進(jìn)餐無關(guān)根據(jù)諾和力?(利拉魯肽)中文說明書當(dāng)前第60頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)百泌達(dá)：起始方便、安全性良好每支預(yù)充筆可使用一個(gè)月每天給藥2次，給藥時(shí)間為2頓主餐前1小時(shí)內(nèi)無需根據(jù)進(jìn)餐量或運(yùn)動(dòng)量調(diào)整劑量無需額外監(jiān)測(cè)血糖

百泌達(dá)產(chǎn)品說明書GargRetal.DiabetesCare2010;33(11):2349-2354當(dāng)前第61頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)百泌達(dá)主要不良反應(yīng)與管理百泌達(dá)最常見的副作用是惡心/嘔吐在30周的試驗(yàn)中,只有<3%的病人因?yàn)槲改c道副作用終止治療幾乎所有的胃腸道作用都是輕到中度,并且是一過性的惡心可以通過下列措施得到緩解:在開始注射前,讓病人有一個(gè)心理預(yù)期囑咐病人吃的少些，慢些，和清淡些調(diào)整百泌達(dá)的劑量改變注射時(shí)間至餐前15到30分鐘內(nèi)在非工作日開始注射當(dāng)前第62頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)GLP-1全面應(yīng)對(duì)T2DM治療的挑戰(zhàn)葡萄糖濃度依賴性降糖降低體重降低收縮壓直接保護(hù)β細(xì)胞血糖控制體重心血管作用β細(xì)胞功能LIRA-2011-29當(dāng)前第63頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)葡萄糖依賴性β細(xì)胞分泌的胰島素

(GLP-1和

GIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.DPP-4抑制劑通過升高2型糖尿病患者

腸促胰島素水平有效控制血糖

α細(xì)胞分泌的胰高糖素

(GLP-1)

葡萄糖依賴性胃腸道釋放腸促胰島素激素胰腺α-細(xì)胞β-細(xì)胞胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取攝取食物胃腸道胰島素和胰高糖素降低肝糖輸出腸促胰島素激素失活有效控制血糖DPP-4酶DPP-4抑制劑XDPP-4=dipeptidylpeptidase4當(dāng)前第64頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)西格列汀增加β細(xì)胞數(shù)量

MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.一項(xiàng)2型糖尿病小鼠模型研究中：胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色動(dòng)物體內(nèi)研究顯示：與格列吡嗪相比，西格列汀促進(jìn)胰島α、β細(xì)胞比例恢復(fù)正常，胰島形態(tài)恢復(fù)正常。減少α細(xì)胞與胰島總面積的比率當(dāng)前第65頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)格列吡嗪

24周捷諾維單藥治療促進(jìn)T2DM患者胰島功能指標(biāo)的恢復(fù)西格列汀(捷諾維)改善

胰島素原/胰島素比值，HOMA-All-patients-treatedpopulation.HOMA-β=homeostasismodelassessment-β.Razetal.Diabetologia.2006;49:2564–2571.Aschneretal.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.當(dāng)前第66頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

DPP-4抑制劑:總結(jié)抑制腸促胰島素降解(例如,GLP-1)

增加胰島素釋放減少胰高糖素分泌延遲胃排空減少食物攝入潛在改善胰島細(xì)胞功能口服保護(hù)或重建細(xì)胞功能持久血糖控制AdaptedfromAhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;SchirraJetalJEndocrinol1998;156(1):177–186;MeierJJetalClinEndocrinolMetab2003;88(6):2719–2725;HolzGG,ChepurnyOGCurrMedChem2003;10(22):2471–2483;DruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):

87–100;GutzwillerJPetalAmJPhysiol1999;76(5pt2):R1541–1544;DruckerDJEndocrinology2001;142(2):521–527;HolstJJ,DeaconCFDiabetes1998;47(11):1663–1670.作用機(jī)制使用方法潛在益處當(dāng)前第67頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)DPP-4抑制劑上市信息西格列?。ń葜Z維）維格列汀(佳維樂)沙格列?。ò擦桑┯⑽拿鸖itagliptinVildagliptinSaxagliptin公司默沙東NovartisBMS/AZ服藥次數(shù)(天)一次兩次一次用法100mgqd50mgbid5mgqdSFDA批準(zhǔn)200920112011/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm,.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/,艾塞那肽的抗糖病機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展中國新藥與臨床雜志2011,30(6):407；中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)20110908C13內(nèi)部交流材料當(dāng)前第68頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)利格列汀單一劑量用于治療2型糖尿病歐唐寧?是目前唯一沒有肝腎功能使用限制的DPP-4抑制劑1-4腎功能肝功能DPP-4抑制劑輕度（CrCl≥50ml/min)中度（CrCl≥30-<50ml/min)重度/ESRD（CrCl<30ml/min)輕/中度重度歐唐寧?√√√√√西格列汀2√劑量減半?劑量√缺乏臨床數(shù)據(jù)維格列汀3√不推薦使用不推薦使用不能使用不能使用沙格列汀4√不推薦使用不推薦使用中度慎用不推薦使用ESRD=終末期腎病1.利格列汀片說明書2.鹽酸西格列汀片說明書3.維格列汀片說明書4.沙格列汀片說明書當(dāng)前第69頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)以胰島為靶點(diǎn)的2類藥物比較磺脲類腸促胰島激素類發(fā)明時(shí)間1956年2006年靶點(diǎn)胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞&β細(xì)胞藥理作用刺激β細(xì)胞釋放胰島素增加β細(xì)胞合成與釋放胰島素增加β細(xì)胞數(shù)量減少α細(xì)胞釋放胰高糖素降糖方式非葡萄糖依賴性（非按需）葡萄糖依賴性（按需）臨床特點(diǎn)降糖療效強(qiáng)降糖療效非劣于磺脲低血糖風(fēng)險(xiǎn)幾乎無低血糖體重增加不增加體重心血管風(fēng)險(xiǎn)心血管安全胰島衰竭可望延緩病程許曼音主編，糖尿病學(xué)，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2008年，第4版當(dāng)前第70頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)磺脲類格列奈類胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖α-糖苷酶抑制劑格列酮類二甲雙胍慢性β細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足β細(xì)胞功能異常未解決未解決DPP-4抑制劑2型糖尿病治療新選擇DPP–4抑制劑DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40當(dāng)前第71頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)2型糖尿病治療路徑圖當(dāng)前第72頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)73降糖效果比較干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低(%)二甲雙胍1-2胰島素1.5-3.5磺脲類1-2格列奈類0.5-1.5噻唑烷二酮類0.5-1.4GLP-1類似物0.5-1.0α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8DPP-4抑制劑0.5-0.8NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.當(dāng)前第73頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)

中國2型糖尿病的控制目標(biāo)當(dāng)前第74頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)病例1男性，59歲主因“口干、多飲、多尿、體重下降16年，胸悶、氣促9個(gè)月”入院。當(dāng)前第75頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)病史簡介16年前,無誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿、體重下降，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查空腹血糖12mmol/L，遂診斷“糖尿病”。此后先后使用二甲雙胍、胰島素泵（日劑量46u）、四針胰島素（諾和銳22-16-18u，來得時(shí)18u）降糖，未行飲食控制，空腹血糖，餐后，糖化血紅蛋白10.0%。當(dāng)前第76頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)病史簡介9個(gè)月前，因胸悶、氣促，當(dāng)?shù)匦泄诿}造影診為“冠心病、心衰”，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治來我院。吸煙史40年，每日60支；當(dāng)前第77頁\共有88頁\編于星期四\20點(diǎn)體格檢查H170cmW85kg

BMI29.4kg/m2

Wc93cmBP110/70mmHgHR68次/分心肺（-