醫(yī)學(xué)專題-第1章-新藥研究與開發(fā)概論

第一章新藥研究與開發(fā)(kāifā)概論鄭州大學(xué)李雯第一頁，共八十五頁。.第一節(jié)新藥研究(yánjiū)與開發(fā)的過程和方法

分為研究階段和開發(fā)階段：研究階段強調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義；開發(fā)階段則強調(diào)市場價值和經(jīng)濟意義。新藥的研究是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物分子，也稱為新化學(xué)實體（NewChemicalEntities,NCE）,并通過研究，使其盡可能成為上市藥物；新藥的開發(fā)則是在得到NCE后，通過各種評價使其成為可上市的藥物。第二頁，共八十五頁。.第三頁，共八十五頁。.第四頁，共八十五頁。.FailearlyStrategy?!第五頁，共八十五頁。6/4/20235.1、安妥(āntuǒ)沙星：是由我國科學(xué)家自主創(chuàng)制的第一個氟喹諾酮新藥。2、普瑞巴林：新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑。癲癇治療藥中最有希望的一個藥物，也可以用于治療疼痛和焦慮如帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。新藥開發(fā)(kāifā)實例左氧氟沙星為H第六頁，共八十五頁。.鹽酸(yánsuān)安妥沙星2009年05月31日中科院宣布，由中科院上海藥物所自主研發(fā)的第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)（專利號為ZL97106728.7）的國家一類氟喹諾酮類抗菌新藥——鹽酸安妥沙星，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書。這表明中國新藥研發(fā)取得重大突破，中國百姓可以用上療效更好、安全性更高、價錢更便宜的國產(chǎn)抗菌藥。第七頁，共八十五頁。.第八頁，共八十五頁。.中科院上海藥物所科學(xué)家從1993年開始對氟喹諾酮類抗菌藥物合成方法學(xué)、構(gòu)效關(guān)系、成藥性等開展了深入系統(tǒng)的研究工作。1997年，上海藥物所申請了鹽酸安妥沙星及其系列化合物的專利。2000年獲得中國專利局授權(quán)的化合物、合成工藝、抗菌藥用途等專利權(quán)。2003年12月，鹽酸安妥沙星及其片劑獲得SFDA新藥(xīnyào)臨床研究批件。2004年6月完成I期臨床研究。2006年11月完成II、III期臨床研究后向SFDA申請新藥證書和藥品批準(zhǔn)文號。第九頁，共八十五頁。.

I期臨床研究證明，鹽酸安妥沙星具有優(yōu)異的藥物代謝性質(zhì)，與最新的第四代氟喹諾酮藥物相比，它的口服劑量最低，蛋白(dànbái)結(jié)合率最低，半衰期最長，達20小時，每天只需服用1次，是真正意義上的長效喹諾酮類抗菌藥物。

II/III期臨床（943例病人參加）實驗證明，鹽酸安妥沙星治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織等三大系統(tǒng)細菌感染性疾病，療效確切，不良反應(yīng)少，總有效率超過95%。相同的療程，相同的療效,本品用藥總量僅需1600毫克，比左旋氧氟沙星用藥總量2800毫克減少1200毫克，表現(xiàn)出更高的療效和更高的安全性。鹽酸安妥沙星是由我國科學(xué)家自主創(chuàng)制的第一個氟喹諾酮新藥，是中國科學(xué)院實施知識創(chuàng)新工程和國家實施“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專項取得的一項重要成果。該藥的成功研制將產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟效益和社會效益，同時將進一步增強和促進我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物的研發(fā)，加快提升我國藥物自主創(chuàng)新能力。第十頁，共八十五頁。.普瑞巴林是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有藥理活性的S-型異構(gòu)體，是GABA的三位異丁基取代(qǔdài)物。輝瑞（Pfizer）公司于2003年3月項歐洲提出上市申請并獲批準(zhǔn)。普瑞巴林外消旋體首次于1989年合成，并在1991年申請了化合物專利WO9209560。第十一頁，共八十五頁。.第十二頁，共八十五頁。.一、新藥發(fā)現(xiàn)的過程通常新藥的發(fā)現(xiàn)分為四個主要階段(jiēduàn)：（一）靶分子的確定和選擇——受體和酶。第十三頁，共八十五頁。.（二）靶分子的優(yōu)化——對靶分子的結(jié)構(gòu)及其配基的結(jié)合部位、結(jié)合強度以及所產(chǎn)生的功能(gōngnéng)等進行的研究。鹽酸(yánsuān)艾司洛爾第十四頁，共八十五頁。.（三）先導(dǎo)(xiāndǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)——對靶分子有較高的親和力，且能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物。

第十五頁，共八十五頁。.

先導(dǎo)化合物(Leadcompound,又稱原型物，或先導(dǎo)物)，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。先導(dǎo)物未必是好藥。由于活性不很強，藥動性質(zhì)不合理，特異性不強，毒性大，不能作為藥用，但為我們提供(tígōng)了可供改造的線索。第十六頁，共八十五頁。.（四）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化——生物(shēngwù)利用度、化學(xué)穩(wěn)定性以及代謝的穩(wěn)定性。第十七頁，共八十五頁。.二、新藥的開發(fā)階段是居于新藥的發(fā)現(xiàn)研究和市場化之間的重要過程。這一階段主要分為兩個(liǎnɡɡè)部分：前期開發(fā)和后期開發(fā)。前期開發(fā)——藥物制備工藝和劑型工藝研究、臨床前藥理學(xué)和藥效學(xué)研究、亞急性毒性研究、長期毒性研究、特殊毒理學(xué)研究、“三致”試驗研究、有選擇的I期臨床研究和早期的II期臨床研究。第十八頁，共八十五頁。.

后期開發(fā)——長期穩(wěn)定性研究、最終劑型的確立、后期的的II期臨床研究、III期臨床研究、新藥報批資料(zīliào)整理、新藥申報和評價、新藥上市后的再評價。水浴(shuǐyù)式安瓿（口服液）檢漏滅菌柜第十九頁，共八十五頁。.新藥(xīnyào)的臨床試驗臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例：20-30例第二十頁，共八十五頁。.Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究設(shè)計(shèjì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(shèjì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式。要求：盲法對照試驗；病例：≥100例第二十一頁，共八十五頁。.Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。要求：具有足夠(zúgòu)樣本數(shù)的盲法對照試驗；病例：≥300例。第二十二頁，共八十五頁。.Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛(guǎngfàn)的使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系，改進給藥劑量等。病例：≥2000例第二十三頁，共八十五頁。.申報新藥(xīnyào)證書和生產(chǎn)批文在Ⅲ期臨床試驗后，肯定新藥的療效、療程、用法、用量、劑型、適應(yīng)證以及毒副作用等。然后報請國家SFDA審核同意后發(fā)新藥證書和生產(chǎn)批文，進行試生產(chǎn)。第二十四頁，共八十五頁。.補充(bǔchōng)資料第二十五頁，共八十五頁。.第二十六頁，共八十五頁。.第二十七頁，共八十五頁。.十一五“重大(zhòngdà)新藥創(chuàng)制”科技重大(zhòngdà)專項回顧Product2傳染病防治40億元1重大新藥創(chuàng)制66億元“十一五”（2008~2010年）：—2020年）“重大(zhòngdà)新藥創(chuàng)制”與“傳染病防治”2個專項的政府總投入320-350億元第二十八頁，共八十五頁。.創(chuàng)新藥物研究(yánjiū)開發(fā)的春天1、臨床前創(chuàng)新藥物2、候選創(chuàng)新藥物申報870多個(duōɡè)，資助195個申報1500多個(duōɡè)，資助448個

中國新藥研究的"黃金時期”來臨了！第二十九頁，共八十五頁。.創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的春天(chūntiān)

“十一五”創(chuàng)新藥物的目標(biāo)1完成30個新藥臨床研究，提出新藥注冊申請或取得新藥證書2爭取1－2個具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物能夠在發(fā)達國家完成或基本完成臨床試驗《華盛頓郵報》2010年6月28日發(fā)表(fābiǎo)的《中國挑戰(zhàn)科學(xué)極限甚或道德極限》一文時報道：“2008年，中國科技部門要求科研人員在兩年時間內(nèi)研制出30種臨床實驗性藥物，但申請項目資金的時限只有5天。而且，1949年以來，中國只研發(fā)了一種獲得國際認(rèn)可的藥品：治療瘧疾的青蒿素”。

第三十頁，共八十五頁。.加強研究院所和高校在新藥創(chuàng)制中的作用和地位推動(tuīdòng)企業(yè)成為新藥創(chuàng)制的主體強調(diào)原創(chuàng)新藥的研發(fā)，推進從仿制到創(chuàng)制的步伐突破關(guān)鍵技術(shù)和搭建技術(shù)平臺：提高現(xiàn)有重大品種的競爭能力提高新藥創(chuàng)制的能力

“重大新藥(xīnyào)創(chuàng)制”科技重大專項的意義：第三十一頁，共八十五頁。.1有一大批原創(chuàng)性新藥將會在國內(nèi)誕生，并會有若干個走進國際舞臺2在這些原創(chuàng)性新藥中，估計很難出現(xiàn)“重磅炸彈(zhàdàn)”藥物3是將我國從制藥大國走向制藥強國的“助推器”通過“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的實施（—2020年），我們(wǒmen)有理由相信：第三十二頁，共八十五頁。.

十二五“重大新藥(xīnyào)創(chuàng)制”重大科技專項展望總體目標(biāo)

“十二五”期間，專項將更加體現(xiàn)國家意志和黨中央、國務(wù)院重大戰(zhàn)略安排，健全國家藥物創(chuàng)新體系，大幅提高醫(yī)藥科技(kējì)創(chuàng)新能力，加速我國醫(yī)藥科技(kējì)由仿制向創(chuàng)新的根本性轉(zhuǎn)變的進程，使我國成為藥物后期研發(fā)的強國；加速大型骨干企業(yè)和品牌產(chǎn)品的培育，大幅度提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力，推動我國由醫(yī)藥打過向醫(yī)藥強國的轉(zhuǎn)變。第三十三頁，共八十五頁。.江蘇恒瑞醫(yī)藥股份(gǔfèn)有限公司第三十四頁，共八十五頁。.第三十五頁，共八十五頁。.第三十六頁，共八十五頁。.第三十七頁，共八十五頁。.第三十八頁，共八十五頁。.第三十九頁，共八十五頁。.第四十頁，共八十五頁。.第四十一頁，共八十五頁。.第四十二頁，共八十五頁。.第四十三頁，共八十五頁。.第四十四頁，共八十五頁。.第四十五頁，共八十五頁。.第四十六頁，共八十五頁。.第四十七頁，共八十五頁。.艾瑞昔布第四十八頁，共八十五頁。.第四十九頁，共八十五頁。.第五十頁，共八十五頁。.第五十一頁，共八十五頁。.第五十二頁，共八十五頁。.第五十三頁，共八十五頁。.第五十四頁，共八十五頁。.第五十五頁，共八十五頁。.第五十六頁，共八十五頁。.第五十七頁，共八十五頁。.第五十八頁，共八十五頁。.第五十九頁，共八十五頁。.第六十頁，共八十五頁。.第六十一頁，共八十五頁。.第六十二頁，共八十五頁。.第六十三頁，共八十五頁。.第六十四頁，共八十五頁。.第六十五頁，共八十五頁。.第六十六頁，共八十五頁。.第六十七頁，共八十五頁。.第六十八頁，共八十五頁。.第六十九頁，共八十五頁。.第七十頁，共八十五頁。.第二節(jié)

藥物合成(héchéng)研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第七十一頁，共八十五頁。.一、藥物合成與工藝研究新藥發(fā)現(xiàn)初期：合成化合物供藥理篩選臨床前和臨床階段：提供實驗用樣品(yàngpǐn)，必須進行工藝研究和工藝優(yōu)化第七十二頁，共八十五頁。.二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、藥物的療效和毒副作用—藥物的內(nèi)在質(zhì)量2、藥物的純度(chúndù)—藥物的外在質(zhì)量包含含量和雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥典第七十三頁，共八十五頁。.為保證藥品質(zhì)量而對各種檢查項目、指標(biāo)、限度、范圍等所做的規(guī)定，稱為藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥品的純度、成分含量、組分、生物有效性、療效、毒副作用、熱原度、無菌度、物理化學(xué)性質(zhì)以及雜質(zhì)的綜合表現(xiàn)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分為法定標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)兩種。法定標(biāo)準(zhǔn)又分為國家藥典、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)一律以藥典為準(zhǔn)，未收入(shōurù)藥典的藥品以行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)，未收入(shōurù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的以地方標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)。無法定標(biāo)準(zhǔn)和達不到法定標(biāo)準(zhǔn)的藥品不準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售和使用。第七十四頁，共八十五頁。.三、我國新藥的分類(fēnlèi)和管理要求《中華人民共和國藥品管理法》第七十五頁，共八十五頁。.藥品注冊管理(guǎnlǐ)的必要性1930‘s，美國，磺胺酏劑事件，107人死亡1950‘s，四環(huán)素廣普抗菌口服藥造成“四環(huán)素牙”1956年—1961年，thalidomine事件，歐美、日本等國出生萬余“海豹胎”嬰兒1970—80‘s年代，鏈霉素、慶大霉素抗菌消炎藥導(dǎo)致永久性耳聾殘疾1990‘s，乙雙嗎啉用于治療銀屑病引起腫瘤

……第七十六頁，共八十五頁。.１９５９年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進行了調(diào)查，于１９６１年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)?！保谷藗兇鬄檎痼@。反應(yīng)停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。由于服用該藥物而誕生了１２０００多名這種形狀如海豹一樣(yīyàng)的可憐的嬰兒。第七十七頁，共八十五頁。.反應(yīng)(fǎnyìng)停事件的受害者

◆

短肢畸形

◆第七十八頁，共八十五頁。.四、新藥研究和開發(fā)中的其他問題知識產(chǎn)權(quán)和專利(zhuānlì)藥物的命名——商品名——通用名第七十九頁，共八十五頁。.國際非專有藥名（internationalnon-proprietarynamesforpharmaceuticalsubstance，INN）：是新藥開發(fā)者在新藥研究時向世界衛(wèi)生組織（WHO）申請，由世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)的藥物的正式名稱并推薦使用。該名稱不能取得任何知識產(chǎn)權(quán)的保護(bǎohù)，任何該產(chǎn)品的生產(chǎn)者都可使用，也是文獻、教材及資料中以及在藥品說明書中標(biāo)明的有效成分的