抗結核藥物肝損傷的預防與治療演示文稿

抗結核藥物肝損傷的預防與治療演示文稿當前第1頁\共有49頁\編于星期五\9點（優(yōu)選）抗結核藥物肝損傷的預防與治療當前第2頁\共有49頁\編于星期五\9點抗結核藥物所致DILI的發(fā)生機制代謝特異質發(fā)生機制N-乙酰轉移酶-2（NAT2）基因多態(tài)性細胞色素P450(CYP)2E1的C1/C1基因型谷胱甘肽-S-轉移酶基因（GST）多態(tài)性GSTM1基因型當前第3頁\共有49頁\編于星期五\9點藥物代謝產物對肝臟的細胞毒性作用直接毒性作用具有劑量依耐性個體發(fā)生率高當前第4頁\共有49頁\編于星期五\9點氧化應激機制雖尚有爭議，但動物實驗及臨床觀察表明，抗結核藥物所致DILI中，有氧化應激機制存在。當前第5頁\共有49頁\編于星期五\9點抗結核藥物聯(lián)合治療增加DILI的機制競爭性抑制膽紅素排泄機制肝酶誘導機制異煙肼+利福平誘導CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4等藥物代謝酶基因活性提示通過測定基因型而制定合理抗結核藥物劑量成為可能當前第6頁\共有49頁\編于星期五\9點常用抗結核藥物所致DILI機制異煙肼非過敏性肝損傷活性代謝產物（乙酰肼，二乙酰衍生物）臨床表現(xiàn)：膽紅素增高，ALT升高當前第7頁\共有49頁\編于星期五\9點異煙肼所致DILI的表型耐受：未出現(xiàn)肝損傷的生化依據(jù)適應：出現(xiàn)肝損傷的生化依據(jù)，停藥后恢復正常易感：初期即出現(xiàn)肝損傷，不及時停藥進展為顯著地肝損傷當前第8頁\共有49頁\編于星期五\9點利福平單用利福平出現(xiàn)急性肝損傷為個體超敏反應干擾膽紅素、膽酸的清除聯(lián)用異煙肼、利福平DILI發(fā)病率顯著高于單用異煙肼利福平促進異煙肼代謝產物的產生當前第9頁\共有49頁\編于星期五\9點吡嗪酰胺干擾脫氫酶，抑制自由基的產生，誘導脂質過氧化肝蓄積作用過敏作用嚴重不良反應事件顯著高于異煙肼、利福平當前第10頁\共有49頁\編于星期五\9點乙胺丁醇少有肝損傷過敏反應極少聯(lián)用不增加其他藥物肝損害幾率有視力損害等其他不良反應當前第11頁\共有49頁\編于星期五\9點利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙肼、PAS發(fā)生率較高。氟喹諾酮類、氯法齊明、克拉霉素發(fā)生率低。氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺極少有DILI。當前第12頁\共有49頁\編于星期五\9點抗結核藥物所致肝功能衰竭多為超急性反應病死率高原因多為特異質反應，非劑量相關細胞毒性多發(fā)生于用藥5d內生育年齡女性發(fā)病率高當前第13頁\共有49頁\編于星期五\9點抗結核藥物所致DILI的相關危險因素老年人酗酒合并肝炎結核合并丙型肝炎是獨立危險因素（高5倍）營養(yǎng)不良HIV感染遺傳易感性因素基因多態(tài)性、乙?；癄顟B(tài)當前第14頁\共有49頁\編于星期五\9點抗結核藥物所致DILI的臨床分型急性、慢性多為急性急性DILI的類型肝細胞損傷型最多見，肝衰竭概率最高血清ALT≥2倍ULN，且ALP正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比≥5。如合并膽紅素增高，預后不佳。當前第15頁\共有49頁\編于星期五\9點膽汁淤積型預后相對較好，很少發(fā)生肝硬化血清ALP≥2倍ULN,血清ALT正常，或血清ALT/ALP升高倍數(shù)比值≤2。當前第16頁\共有49頁\編于星期五\9點混合型血清ALT及ALP同時增高，且ALT≥2倍ULN,ALT/ALP升高倍數(shù)比值為2-5。當前第17頁\共有49頁\編于星期五\9點抗結核藥物所致DLIL的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣，如無癥狀性肝酶增高、肝炎樣表現(xiàn)、肝功能衰竭等多發(fā)生在用藥后1周-3月內用藥后1-2周和2月左右為高峰期有以下5種臨床表現(xiàn)當前第18頁\共有49頁\編于星期五\9點1、肝適應性反應部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的調控基因或細胞通路被激活，肝細胞增殖并出現(xiàn)保護性適應反應。一過性轉氨酶升高，肝臟生化指標輕度異常，ALT為2-3倍ULN，無臨床癥狀。當前第19頁\共有49頁\編于星期五\9點2、急性肝炎或肝細胞損傷急性肝炎的臨床表現(xiàn)，如有消化道癥狀，全身癥狀，黃疸，肝臟增大。ALT增高2倍以上，可有膽紅素增高。當前第20頁\共有49頁\編于星期五\9點3、急性膽汁淤積表現(xiàn)輕者有腹脹、食欲降低等癥狀，重者有與肝內淤膽及肝外膽道阻塞的表現(xiàn)相似。血清ALT輕度增高，結合膽紅素（直膽）明顯增高。當前第21頁\共有49頁\編于星期五\9點4、超敏反應性肝損傷肝損傷的臨床表現(xiàn)發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淋巴結腫大、肝脾腫大、關節(jié)炎、心肌炎等過敏癥狀溶血性貧血、剝脫性皮炎、腎衰嗜酸性粒細胞增高、抗藥物抗體陽性當前第22頁\共有49頁\編于星期五\9點5、急性和亞急性肝功能衰竭與藥物的數(shù)量、劑量無關用藥前已有肝損傷或過敏者，再次用藥時易出現(xiàn)主要表現(xiàn)：黃疸、腹水、出血、肝性腦病、腎功能不全當前第23頁\共有49頁\編于星期五\9點抗結核藥物所致DILI的診斷診斷依據(jù)其臨床診斷思路主要為排除性診斷1、病史用藥史，過敏史，相關危險因素2、掌握肝臟血清學指標改變的時序特征3、熟悉肝損傷的臨床表現(xiàn)4、了解有無基礎肝臟疾病5、輔助檢查指標當前第24頁\共有49頁\編于星期五\9點輔助檢查指標肝臟生化指標影像學檢查病毒學檢查自身抗體其他實驗室檢查當前第25頁\共有49頁\編于星期五\9點診斷標準確診病例（1）發(fā)生時間：與DILI發(fā)病規(guī)律相一致，初次用抗結核藥物后，多數(shù)肝損傷發(fā)生在5d至2個月，有特異質反應者可發(fā)生在5d以內。（2）臨床過程：停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復，肝細胞損傷型患者血清ALT峰值水平在8d內下降＞50%為高度提示，在30d內下降≥50%為重要提示；膽汁淤積型患者血清ALP或總膽紅素峰值水平在180d內下降≥50%為重要提示。當前第26頁\共有49頁\編于星期五\9點（3）必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。（4）再次用藥反應陽性：有再次用藥后肝損傷復發(fā)史，肝酶活性水平≥2倍ULN。符合上述診斷標準中第（1）（2）和（3）項，或前3項中有2項符合，加上第（4）項，均可確診為抗結核藥物所致DILI。當前第27頁\共有49頁\編于星期五\9點疑似病例（1）用藥與肝損傷之間存在合理的時序關系，但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；（2）用藥與發(fā)生肝損傷的時序關系未達到相關性評價的提示水平，但也缺少導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。當前第28頁\共有49頁\編于星期五\9點國際共識意見RousselUclafCausality評分表（RUCAM）,1993年（1）藥物治療與發(fā)生肝損傷的事件：初次治療5-90d，后續(xù)治療1-15d（+2分）；初次治療＜5d或＞90d，后續(xù)治療＞15d（+1分）；停藥時間≤15d（+1分）。當前第29頁\共有49頁\編于星期五\9點（2）撤藥反應：停藥后8d內ALT從峰值下降≥50%（+3分），停藥后30d內ALT從峰值下降≥50%（+2分），停藥30d后ALT從峰值下降≥50%（0分），停藥30d后ALT峰值下降＜50%（-2分）。當前第30頁\共有49頁\編于星期五\9點（3）危險因素：飲酒或妊娠（+1分），無飲酒或妊娠（0分），年齡≥55歲（+1分），年齡＜55歲（0分）。（4）伴隨用藥：伴隨用藥的肝毒性不明確，但發(fā)病時間符合（-1分）；已知伴隨用藥的肝毒性，且與發(fā)病時間符合（-2分）；有伴隨用藥致肝損傷的證據(jù)，如再用藥反應等（-3分）。當前第31頁\共有49頁\編于星期五\9點（5）除外其他非藥物因素。（6）主要因素：甲、乙或丙型肝炎，膽道阻塞，酒精性肝病，近期有血壓急劇下降史；其他因素：原發(fā)病的并發(fā)癥，巨細胞、EB或皰疹病毒感染。除外上述所有因素（+2分），除外上述6個主要因素（+1分），可除外4-5個主要因素（0分），除外4個以下主要因素（-2分），高度可能為非藥物因素（-3分）。當前第32頁\共有49頁\編于星期五\9點（7）藥物肝毒性已知情況：在說明書中已注明（+2分）；曾有報道，但在說明書中未注明（+1分）；無相關報告（0分）。（8）再用藥反應：再用藥后ALT升高＞2倍ULN（+2分）為陽性；再用藥后ALT升高＞2倍ULN，同時合并使用其他藥物（+1分）為可疑陽性；再用藥后ALT升高＜2倍ULN（-1分）為陰性。當前第33頁\共有49頁\編于星期五\9點分值說明：＞8分為極有可能，6-8分為很有可能，3-5分為可能有關，1-2分為可能無關，≤0分為無關。當前第34頁\共有49頁\編于星期五\9點鑒別診斷病毒性肝炎巨細胞病毒感染自身免疫性肝炎酒精性肝病血吸蟲性肝病當前第35頁\共有49頁\編于星期五\9點抗結核藥物所致DILI的處理處理原則治療前綜合評估患者的結核病病情、肝損傷程度、相關危險因素及全身狀況等。僅ALT＜3倍ULN，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療，并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結核藥物。當前第36頁\共有49頁\編于星期五\9點ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2倍ULN，應停用肝損傷發(fā)生頻率高的結核藥物，保肝治療，密切觀察。ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN,應立即停用所有抗結核藥物，積極保肝治療，嚴重肝損傷患者應住院采取綜合治療措施，有肝功能衰竭表現(xiàn)時應積極采取搶救措施。當前第37頁\共有49頁\編于星期五\9點抗結核藥物所致DILI的預防抗結核治療前應詳細詢問既往用藥史，有無酗酒史和肝病史等，同時應進行較全面的檢查，包括肝臟生化指標、肝炎病毒血清血清免疫標志物等，必要時進行肝臟、膽囊影像學檢查等。有高危因素的患者需謹慎選用抗結核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生頻率較高的抗結核藥物。當前第38頁\共有49頁\編于星期五\9點應盡可能避免同時并用其他損害肝臟的藥物。對合并慢性乙型肝炎的患者，如具有抗病毒治療指征，則應盡快采用核苷類藥物抗病毒治療，同時或稍后進行抗結核治療；對合并丙型肝炎的患者，可根據(jù)其肝功能狀況，建議先進行抗結核治療，再進行抗丙型肝炎病毒治療。當前第39頁\共有49頁\編于星期五\9點建議對有高危因素的患者給予預防性保肝治療，對于無高危因素的患者是否常規(guī)給予預防性保肝治療，目前的證據(jù)較少，且存在爭議。當前第40頁\共有49頁\編于星期五\9點抗結核藥物所致DILI的治療1、一般治療：休息、營養(yǎng)支持、維持水、電解質及熱量平衡。2、保肝治療：GSH

對抗氧化劑破壞巰基及臟器、保護細胞中含巰基的蛋白和酶。甘草酸制劑抗炎癥作用，保護肝細胞膜及改善肝功能，廣泛用于各類肝炎的預防和治療。當前第41頁\共有49頁\編于星期五\9點水飛薊素制劑抗脂質過氧化、清除自由基、維持細胞膜穩(wěn)定性、促進肝細胞再生。雙環(huán)醇抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器作用，改善肝臟生物化學指標。硫普羅寧新型代謝改善解毒劑，較強的防治乙醇、四氯化碳、氨基半乳糖所致急性肝損傷，抑制過氧化物產生，保護肝線粒體結構并改善其功能。當前第42頁\共有49頁\編于星期五\9點葡醛內酯保護肝臟及解毒作用，與含有羥基或羧基的毒物結合，形成低毒或無毒結合物由尿排出。當前第43頁\共有49頁\編于星期五\9點3、降低膽紅素腺苷蛋氨酸調節(jié)肝細胞膜流動性，促進解毒過程中硫化產物合成。熊去氧膽酸穩(wěn)定細胞膜、免疫抑制和保護線粒體、利膽、增加膽汁返流。茴三硫促進膽汁、膽酸和膽色素分泌的作用，增強肝臟解毒功能。當前第44頁\共有49頁\編于星期五\9點4、降酶治療聯(lián)苯雙酯雙環(huán)醇當前第45頁\共有49頁\編于星期五\9點5、改善肝細胞能量代謝腺苷三磷酸、輔酶A、維生素B6、促肝細胞生長和肝功能替代療法促肝細胞生長素人工肝支持人工腎支持肝移植當前第46頁\共有49頁\編于星期五\9點7、糖皮質激素的應用適用范圍：藥物性皮疹、剝脫性皮炎、流感樣癥候群、過敏性休克8、中草藥各種方劑當前第47頁\共有49頁\編于星期五\9點肝功能恢復中和恢復后的抗結核藥物應用中華醫(yī)學會結核病學分會有關建議對于僅表現(xiàn)為單純ALT升高的肝損傷患者，