尼可地爾在急性心衰治療中的臨床研究(含備注)

中國(guó)心力衰竭流行現(xiàn)狀中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率，中華心血管病雜志，2003,31（1）：3-6我國(guó)目前35-74歲成年人中約有400萬心衰患者當(dāng)前第1頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)慢性心衰急性心衰痊愈死亡心衰的轉(zhuǎn)歸急性心衰中有80%-85%為原有慢性心衰的急性加重，即急性失代償性心衰急性心衰預(yù)后很差，住院病死率為3％，6個(gè)月的再住院率約50％，5年病死率高達(dá)60％中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率，中華心血管病雜志，2003,31（1）：3-6當(dāng)前第2頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)

血管擴(kuò)張藥物是急性心衰首選的一線藥物2006歐洲心衰診治指南2009美國(guó)心衰診治指南2014中國(guó)心衰診治指南當(dāng)前第3頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)主要內(nèi)容

尼可地爾獨(dú)特的雙重?cái)U(kuò)血管機(jī)制注射用尼可地爾對(duì)急性心衰綜合征患者的臨床獲益瑞科喜?臨床應(yīng)用當(dāng)前第4頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾兼具類硝酸酯與KATP開放劑作用的

全新化合物美國(guó)心臟病雜志當(dāng)前第5頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾臨床應(yīng)用簡(jiǎn)史1975:日本中外制藥（Chugai）合成

1983:載入美國(guó)新藥年鑒《心血管藥物》第一卷1984:作為抗心絞痛藥物在日本上市

1990’s:在意大利、法國(guó)等歐洲國(guó)家上市

1993:注射用尼可地爾上市，用于不穩(wěn)定型心絞痛2003：增加急性心衰治療的適應(yīng)癥

2012:瑞科喜?（注射用尼可地爾）在中國(guó)成功問世當(dāng)前第6頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)Nitrates-likeeffects類硝酸酯作用KATP：獨(dú)特的雙重K通道開放劑（sKATPmitoKATP）尼可地爾是一種以煙酰胺為基本骨架，同時(shí)具有硝酸基的化合物AmJCardiol.1989;63:18-24擴(kuò)張大冠脈舒張容量血管減輕前負(fù)荷擴(kuò)張微小冠脈增加冠脈血流降低后負(fù)荷模擬缺血預(yù)適應(yīng)當(dāng)前第7頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)血管平滑肌類硝酸酯作用尼可地爾Ca2+Ca2+敏感性↓

KATP通道開放作用K+超極化cGMP產(chǎn)生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒張尼可地爾雙重?cái)U(kuò)血管的藥理作用8降低收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性；激活Ca2+泵，鈣離子外流使電壓依賴性Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流↓當(dāng)前第8頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾直接激活鳥苷酸環(huán)化酶的特殊通路

MinamiyamaY,etal.JPharmacolSci,2007,103:33-39尼可地爾當(dāng)前第9頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾有效擴(kuò)張各級(jí)冠脈血管

1、對(duì)于冠脈直徑≥200μm的大冠脈，硝酸甘油和尼可地爾均使冠脈顯著擴(kuò)張2、對(duì)于冠脈直徑介于100-200μm的小冠脈或阻力血管，尼可地爾顯著擴(kuò)張冠脈直徑，由給藥前148.0±14.6μm擴(kuò)張到156.4±15.8μm，p＜0.05.而硝酸甘油則使冠脈直徑顯著收縮，由給藥前152.5±8.9μm到給藥后的148.7±8.1μm，p＜0.05日本脈管學(xué)，1988;28:811當(dāng)前第10頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管擴(kuò)張更為顯著JournalofCardiovascularPharmacology,1995;26:541-547當(dāng)前第11頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)

NakaeIetalCardiovascDrugsTher,1994;8:13712在大冠脈擴(kuò)張相似的情況下，尼可地爾的ATP敏感K離子通道開放作用顯著擴(kuò)張微小血管，有效增加冠脈血流由大冠脈向微小冠脈的流動(dòng)，從而增加冠脈血流，改善心肌灌注尼可地爾有效增加冠脈血流當(dāng)前第12頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)注射用尼可地爾顯著改善UA患者胸痛癥狀%P＜0.01在日本進(jìn)行的注射用尼可地爾治療不穩(wěn)定心絞痛的多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，選擇硝酸異山梨醇酯注射液作為對(duì)照藥結(jié)果如下：心絞痛發(fā)作完全消失的，尼可地爾組75.0%（27/36），硝酸異山梨醇酯注射液組53.8%（21/39），尼可地爾組有更好傾向（p<0.01）。RinshoIyaku1991;7:2031~54當(dāng)前第13頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)在持續(xù)用藥的48h治療期內(nèi)，瑞科喜組90.3%的患者未再發(fā)胸痛，而硝酸甘油僅為76.6%瑞科喜?高效緩解胸痛癥狀瑞科喜?來自瑞科喜?臨床總結(jié)報(bào)告當(dāng)前第14頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)瑞科喜?持續(xù)改善心肌缺血狀態(tài)當(dāng)前第15頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)主要內(nèi)容

尼可地爾獨(dú)特的雙重?cái)U(kuò)血管機(jī)制注射用尼可地爾對(duì)急性心衰綜合征患者的臨床獲益瑞科喜?臨床應(yīng)用當(dāng)前第16頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究，31例AHF患者，隨機(jī)分為尼可地爾組（n＝16）和對(duì)照組（n=15）尼可地爾組：常規(guī)治療+靜脈注射尼可地爾100μg/kg，并于入院后30分鐘內(nèi)連續(xù)靜脈注射60-100μg/kg/h，持續(xù)5天時(shí)間。對(duì)照組：除了尼可地爾的使用，在治療AHF的過程中沒有其他的限制。主要指標(biāo)：入院第（1天）、3天、7天時(shí)的BNP和NT-pro-BNP。尼可地爾治療AHF患者的有效性與安全性研究JournalofCardiology(2010)56,339—347當(dāng)前第17頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)注射用尼可地爾治療組BNP、NT-BNP顯著下降JournalofCardiology(2010)56,339—347當(dāng)前第18頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)注射用尼可地爾治療組AHF患者心功能顯著改善JournalofCardiology(2010)56,339—347**治療7天時(shí)，尼可地爾組AHF患者心胸比顯著降低，左室射血分?jǐn)?shù)顯著提高當(dāng)前第19頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾治療組血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定JournalofCardiology(2010)56,339—347治療不同時(shí)點(diǎn)尼可組與對(duì)照組SBP趨勢(shì)一致當(dāng)前第20頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾對(duì)急性失代償性心衰患者的臨床研究JournalofCardiology(2010)56,291—299研究設(shè)計(jì)納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≥20，2）可放置Swan-Ganz導(dǎo)管，

3）肺動(dòng)脈楔壓≥18mmHg，4）簽署知情同意書排除標(biāo)準(zhǔn)：1）嚴(yán)重心律失常，2）心源性休克或嚴(yán)重低血壓（SBP＜90mmHg），3）具有尼可地爾禁忌癥，4）研究者認(rèn)為不適宜納入99例ADHF分組：靜脈推注尼可地爾0.2mg/kg/5min，并持續(xù)靜滴0.05mg/kg/h組,0.10mg/kg/h組,or0.20mg/kg/h，均持續(xù)靜滴6小時(shí)。當(dāng)前第21頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾有效改善ADHF患者肺動(dòng)脈壓力與心指數(shù)JournalofCardiology(2010)56,291—299△：0.2mg/kg/5min靜推+0.05mg/kg/h靜滴：0.2mg/kg/5min靜推+0.10mg/kg/h靜滴：0.2mg/kg/5min靜推+0.20mg/kg/h靜滴

靜脈注射0.2mg/kg/5min尼可地爾即刻擴(kuò)血管效應(yīng)顯著，有效降低肺動(dòng)脈壓力0.2mg/kg/h靜滴組持續(xù)改善心臟指數(shù)，而其他劑量組的心功能改善隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低當(dāng)前第22頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾對(duì)ADHF患者血壓的影響與基礎(chǔ)血壓有關(guān)JournalofCardiology(2010)56,291—299隨著急性失代償性心衰患者基礎(chǔ)血壓的增加，尼可地爾降壓，尤其是收縮壓的效果增強(qiáng)當(dāng)前第23頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)402例連續(xù)納入的急性心衰綜合征患者，根據(jù)臨床治療方案，分為尼可地爾組（n=78）和對(duì)照組（n=324），隨訪180天。觀察住院期間靜脈給予尼可地爾治療對(duì)中期預(yù)后的影響。尼可地爾組治療方案：入院1h內(nèi)給予尼可地爾的靜脈注射，隨后持續(xù)靜滴＞3天（0.1mg/kg/h），具體停藥時(shí)間由臨床醫(yī)生根據(jù)患者SBP水平以及癥狀進(jìn)行決定。尼可地爾對(duì)AHFS患者中期預(yù)后的觀察性研究CircJ2012;76:1169–1176當(dāng)前第24頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)尼可地爾顯著降低AHFS患者死亡與再住院風(fēng)險(xiǎn)在180天的隨訪中，尼可組中有7例（9%）發(fā)生死亡或因心衰再住院，對(duì)照組中發(fā)生75例（23.2%），兩組間具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.0053）CircJ2012;76:1169–1176當(dāng)前第25頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)CircJ2013;77:2157–22012013年日本急性心衰指南推薦尼可地爾當(dāng)前第26頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)瑞科喜?用法用量

將本品溶于0.9%氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中制成0.01％～0.03％溶液，在制備后24h內(nèi)使用。成人3-12mg/h（0.05-0.2mg/kg/hr）靜脈滴注，持續(xù)3-6天舉例：2支瑞科喜?（12mg）溶于100ml等滲氯化鈉溶液或5％葡萄糖注射液中（濃度為0.024％），起始6滴/分鐘，如無不適可增加到20-40滴/分鐘，輸液時(shí)間2-4小時(shí)。當(dāng)前第27頁\共有30頁\編于星期四\17點(diǎn)瑞科喜?適用人群急性心衰或慢性心衰急性發(fā)作期（代償與失代償）不穩(wěn)定型心絞痛的患者為避免硝酸酯類耐藥的心衰患者冠脈微血管痙攣的患者（X綜合征，常見于女性、合并糖尿?。?/p>