生物學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)

生物學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)第一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生物學(xué)+康復(fù)（Rehabilomics）生物學(xué)包括生物力學(xué)、生物化學(xué)和生物制品（Biologics）。生物制品一詞的內(nèi)涵包含如生物藥理學(xué)、生物治療學(xué)、生物技術(shù)藥等。生物制品從基礎(chǔ)來說，不同于藥物學(xué)，因?yàn)樗鼈冎饕獊碜杂猩挠袡C(jī)體。在康復(fù)范疇，生物制品的概念可擴(kuò)展至包括那些治療和“由生物體產(chǎn)生”的介入；因此，運(yùn)動(dòng)、以活動(dòng)為基礎(chǔ)的介入可考慮屬于“生物制品為基礎(chǔ)”的治療。機(jī)體在內(nèi)外環(huán)境改變下會(huì)產(chǎn)生一系列生物反應(yīng)，包括生物標(biāo)志物。隨著科學(xué)進(jìn)展，各種標(biāo)志物可被檢出，根據(jù)其特性，有可能作為治療靶點(diǎn)，從而為很多疾病的治療和康復(fù)提供依據(jù)和可能。WagnerAK.PMR2011;3:S28-S30第二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日Rehabilomics在臨床，經(jīng)常應(yīng)用生物標(biāo)志物觀察患者處理或?qū)χ委煹脑u(píng)估，作為檢測生物學(xué)和病理進(jìn)程，生物標(biāo)志物還作為暴露事物的本質(zhì)進(jìn)行研究。但康復(fù)臨床中應(yīng)用還少，基因組、蛋白組學(xué)等生物標(biāo)志物已少量用于針對(duì)康復(fù)的研究中，例如基因變異可影響腦外傷后預(yù)后和癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性；同樣，基因表達(dá)可與椎間盤退變后的機(jī)械力相關(guān)。事實(shí)上，生物標(biāo)志物還可用于動(dòng)態(tài)觀察從而改變或反映治療情況。因此，應(yīng)提倡在康復(fù)醫(yī)學(xué)中更為廣泛重視和應(yīng)用生物學(xué)的內(nèi)涵。希望能更多接受“康復(fù)生物學(xué)Rehabilomics”這一新詞。（后綴-omics通常用來整合生物標(biāo)志物研究的命名，美國匹茲堡大學(xué)康復(fù)部將之?dāng)U展為與康復(fù)有關(guān)的一切生物標(biāo)志物，也意味著康復(fù)和生物學(xué)結(jié)合新領(lǐng)域）。第三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日將生物學(xué)整合在康復(fù)醫(yī)學(xué)中的一部分是近年來的事。在這一領(lǐng)域中新發(fā)現(xiàn)的技術(shù)和范圍常促使康復(fù)醫(yī)學(xué)工作者有新的突破。從急、慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病至肌肉骨骼系統(tǒng)，通過對(duì)病理生理的了解和治療的潛在可能，有人更將生物學(xué)譽(yù)為康復(fù)醫(yī)學(xué)實(shí)踐的潛在革命！SowaG.WhyasupplementonbiologicsinPM&R?PMR2011；3（supplement1）：s1-s2第四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日從分子學(xué)看骨關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制中的合成/分解代謝平衡問題關(guān)節(jié)軟骨是滑膜關(guān)節(jié)中的承重部分，伴有營養(yǎng)代謝慢和極低的基質(zhì)轉(zhuǎn)換率。例如，健康軟骨中軟骨蛋白聚糖（proteoglycan）的核心蛋白-聚集蛋白聚糖（aggrecan）的半衰期為3-24年，而膠原纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的半衰期長達(dá)100年以上。維持組織結(jié)構(gòu)和構(gòu)型則是合成代謝與分解代謝平衡的結(jié)果。GoldringMB,MarcuKB.Cartilagehemeostasisinhealthandrheumaticdiseases.ArthritisResTher2009；11:224

第五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日發(fā)生肌肉骨骼系統(tǒng)退行性改變時(shí)，代謝發(fā)生改變，組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞，結(jié)果是合成代謝與分解代謝失匹配。在骨關(guān)節(jié)炎患者中，分解代謝占優(yōu)勢導(dǎo)致組織退變。從分子病理學(xué)作進(jìn)一步觀察，可以為潛在的治療提供靶目標(biāo)，進(jìn)而有可能中止甚至逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。AbramsonSB.OsteoarthritisCartilage2008；16（suppl2）s15~s20FransenM，McConnellS.J.Reumatol2009;36:1109~1117第六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日骨關(guān)節(jié)炎（病)在60歲以上人群中，9.6%的男性，18%的女性患有此病。由于與肥胖和老齡化相關(guān)，所以發(fā)病率可能還會(huì)增高。當(dāng)前的治療，包括物理治療和藥物治療主要是對(duì)癥性的，即主要為減輕癥狀：運(yùn)動(dòng)治療具有短期的正性效果，電療則不能證實(shí)具有明顯和長期的療效。藥物治療如NSAIDs或激素也僅僅是對(duì)癥性的姑息治療；生物制劑如氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等由于效果不一、且缺乏對(duì)照研究，療效尚不清楚，有待進(jìn)一步證實(shí)。第七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日關(guān)節(jié)軟骨的‘細(xì)胞靜止’(即低代謝率）還與缺少血管有關(guān)，即軟骨無獨(dú)立的血管供應(yīng)。關(guān)節(jié)軟骨的顯著特點(diǎn)為大量的細(xì)胞外基質(zhì)，其中包含了軟骨細(xì)胞，這種基質(zhì)事實(shí)上承載了負(fù)重。由于受到持續(xù)機(jī)械應(yīng)力的損傷或因關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞生物合成的代償刺激出現(xiàn)的酶活性，導(dǎo)致代謝失衡，當(dāng)分解代謝超過合成代謝時(shí)，軟骨的退行性改變形成。軟骨代謝受復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)因素影響，在退行性變時(shí)，無論合成或分解代謝都受影響。這一復(fù)雜組織的各個(gè)層面都可在以下的機(jī)理中提供生物學(xué)信息，并可能成為治療靶目標(biāo)。AignerT,SoederS,HaagJ.IL-1βandBMPs--interactiveplayerofcartilagematrixdegradationandregeration.EurCellMater2006;12:49-56第八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日細(xì)胞活素（Cytokines）在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程中，分解代謝現(xiàn)象被一系列促炎細(xì)胞活素所刺激，包括白介素-1β（IL-1β），腫瘤壞死因子-α（TNF-α），IL-6，和IL-17?；谄鋵?duì)軟骨代謝的不同影響，可分為分解代謝、抗分解代謝和調(diào)節(jié)性的細(xì)胞活素。與退行性關(guān)節(jié)病關(guān)系最為密切且研究最多的是IL-1β和TNF-α。藥物抑制這些活素已用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，并證明對(duì)骨關(guān)節(jié)炎也是一種治療策略。AbramsonSB,YaziciY.Biologicsindevelopmentforrheumatoidarthritis:Relevancetoosteoarthritis.AdvDrugDelivRev2006;58:212-225GoldringSR,GoldringMB.Theroleofcytokinesincartilagematrixdegenerationinosteoarthritis.ClinOrthopReltRes2004;(427suppl):S27-S36第九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日白介素（Interleukins）在骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程中IL-1β，存在于患者的滑液中，由滑膜組織和軟骨細(xì)胞表達(dá)。在骨關(guān)節(jié)炎的軟骨中，IL-1β水平增高，可增加基質(zhì)降解酶，降低軟骨細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白能力；關(guān)節(jié)內(nèi)注射IL-1β導(dǎo)致動(dòng)物模型中蛋白聚糖丟失。IL-1β作用受IL-1受體1（IL-1R1）介導(dǎo)，而IL-1R1濃度在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中增高，促使軟骨細(xì)胞對(duì)IL-1β敏感。IL-1β信號(hào)活性又受IL-1β誘導(dǎo)受體IL-1R2調(diào)節(jié)，它與IL-1β結(jié)合使它不能傳達(dá)信號(hào)至細(xì)胞，降低敏感性。除此之外，IL-1β促使協(xié)同細(xì)胞活素如IL-6和IL-17，它們或強(qiáng)化或發(fā)揮類同的分解代謝作用。FanZ,BauB,YangH,etal.IL-1βinductionofIL-6andLIFinnormalarticularhumanchondrocytesinvovestheERK,p38andNFκBsignalingpathways.Cytokine2004;28:17-24FlanneryCR,LittleCB,HughesCE,etal.MatrixBiol2000;19:549-553第十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日腫瘤壞死因子(TNF)-αTNF-α與IL-1β作用類似，抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成，刺激基質(zhì)降解酶的表達(dá)。IL-1β和TNF-α單獨(dú)或協(xié)同抑制軟骨細(xì)胞合成蛋白聚糖和膠原。單一或兩者阻滯可減少II型膠原纖維和聚集蛋白聚糖從軟骨中丟失，且阻止基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的產(chǎn)生，該酶反應(yīng)了細(xì)胞外基質(zhì)降解。在分解代謝細(xì)胞活素的刺激下，軟骨細(xì)胞可產(chǎn)生更多的前列腺素E2和骨形態(tài)形成蛋白-2（BMP-2），兩者均可增加II型膠原的表達(dá)，這一效應(yīng)解釋了軟骨細(xì)胞為代償增加細(xì)胞外基質(zhì)丟失后的一種嘗試。FukuiN,ZhuY,MaloneyWJ,etal.JBoneJointSurgAm2003;85-A(Suppl3):59-66ForriolF.Injury2009;40:(Suppl3):S12-S16MajumdarMK,ChockalingamPS,BhatRA,etal.JCellPhysiol2008;215:68-76第十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日遞質(zhì)（Mediators）一氧化氮（NO）是炎性分解代謝遞質(zhì)，產(chǎn)生于骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細(xì)胞。過多的NO可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶（iNOS）過度表達(dá)。iNOS是由機(jī)械力學(xué)因子和炎性細(xì)胞活素如IL-1β和TNF-α共同誘發(fā)；抑制IL-1β活性可減少NO產(chǎn)生。NO具有抑制蛋白多糖和膠原的生物合成，由IL-1β介導(dǎo)產(chǎn)生MMPs。另外NO可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡.核因子（NF）-κB通路介導(dǎo)促炎基因如IL-1β、TNF-α、iNOS、MMPs等的轉(zhuǎn)錄具有正性調(diào)節(jié)作用。NO出現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的多個(gè)層面，使分解代謝持續(xù)，導(dǎo)致組織退變。WuGJ,ChenTG,ChangHC,etal.JCellBiochem2007;101:1520-1531ManeiroE,Lopez-ArmadaMJ,deAndresMC,etal.AnnRheumDis2005;64:388-395第十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日遞質(zhì)前列腺素：前列腺素E2是骨關(guān)節(jié)炎中炎癥和疼痛重要遞質(zhì)。產(chǎn)生前列腺素E2需要兩個(gè)酶：環(huán)氧合酶-2（COX-2)和前列腺素E合成酶，兩者均由IL-1β誘導(dǎo)產(chǎn)生。IL-1β和TNF-α刺激產(chǎn)生前列腺素E2，正性調(diào)節(jié)II型膠原的表達(dá)，并有正性反饋調(diào)節(jié)作用。NSAIDs的效應(yīng)是抑制COX-2產(chǎn)生，雖然緩解疼痛，但不能減少軟骨的喪失，所以，應(yīng)用COX-2治療骨關(guān)節(jié)炎僅為對(duì)癥性。ParkJY,PillingerMH,AbramsonSB.ClinImmunol2006;119:229-240ThorenS,JakobsonPJ.EurJBiochem2000;267:6428-6434第十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子（轉(zhuǎn)化生長因子、胰島素樣生長因子、成膠原細(xì)胞生長因子）轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）：是多種生物信號(hào)活性二聚體蛋白家族，包括細(xì)胞增生和分化中的一員。在骨關(guān)節(jié)炎中的軟骨細(xì)胞，TGF-β促進(jìn)II型膠原和聚集蛋白聚糖的表達(dá)，并下調(diào)基質(zhì)降解酶，這樣拮抗了IL-1β所致的軟骨基質(zhì)的降解。這一效應(yīng)隨增齡減輕和可能是對(duì)老化軟骨高層次軟骨退化的應(yīng)答。TGF-1β信號(hào)與絲氨酸/蘇氨酸受體激酶TGF-β-RI和TGF-β-RII結(jié)合，隨之磷酸化激活Smad2和Smad3（Smad是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，在TGF-β家族信號(hào)傳導(dǎo)過程中與受體型Smad結(jié)合，形成異源復(fù)合物，從而調(diào)控下游靶基因的表達(dá)。Smad4與腫瘤發(fā)生相關(guān)，如表達(dá)缺失易患腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移）。軟骨細(xì)胞中TGF-β和Smad2的表達(dá)在骨關(guān)節(jié)炎患者和老人中均降低，可對(duì)合成代謝生長因子應(yīng)答減退。BlaneyDavidsonEN,ScharstuhlA,VittersEL,etal.ArthritisResTher2005;7:R1337-R1347第十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子骨形成蛋白（BMPs）是信號(hào)蛋白TGF-β超家族的一員，用以調(diào)節(jié)發(fā)育和生理過程，其中主要功能之一是維護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。在軟骨中研究最多的是BMP-2、-4和-7.BMP-2上調(diào)由于炎癥性細(xì)胞活素IL-1β和TNF-α導(dǎo)致的骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞，增加細(xì)胞外基質(zhì)軟骨細(xì)胞中II型膠原的表達(dá)；BMP-7為下調(diào)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞，BMP-7對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)合成具有正性效應(yīng)，并可逆轉(zhuǎn)體外因IL-1β誘導(dǎo)的蛋白聚糖生物合成；這一結(jié)果被認(rèn)為在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中的合成代謝和抗分解代謝活性均受影響。ForriolF.Injury2009;(Suppl3):S12-S16MajumdarMK,ChockalingamPS,BhatRA,etal.JCellPhysiol2008;215:68-76第十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日骨形成蛋白（BMPs）有一些研究資料顯示BMP-7具有強(qiáng)烈的抗退變效應(yīng)，如關(guān)節(jié)內(nèi)注射BMP-7，在活體內(nèi)顯示軟骨保護(hù)作用。該家族中其他成員，如BMP-4發(fā)現(xiàn)有軟骨細(xì)胞的合成代謝效應(yīng)，但其在骨關(guān)節(jié)炎中的作用，無相應(yīng)研究報(bào)告。除了調(diào)節(jié)基因表達(dá)外，BMPs在活體內(nèi)還受BMP拮抗劑的調(diào)節(jié)，后者為可溶性蛋白，抑制BMPs與它們的關(guān)聯(lián)受體的相互作用；如BMP拮抗劑gremlin和follistatin的表達(dá)在骨關(guān)節(jié)炎時(shí)受到調(diào)節(jié)，增加了控制的復(fù)雜性。不同BMPs對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的作用是受年齡依賴。HayashiM,MunetaT,TakahashiT,etal.JOrthopRes2010;28:1502-1506TardifG,HumD,PelletierJP.OsteoarthritisCartilage2009;17:263-270

第十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日BMPs

最近，vanderKraan等觀察到了BMPs在骨關(guān)節(jié)炎中的雙重作用：BMP信號(hào)既刺激了基質(zhì)的合成，又刺激了終末軟骨細(xì)胞的分化，后者可在軟骨細(xì)胞生長板上見到。這終末軟骨細(xì)胞分化結(jié)果增加了基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，并增加了基質(zhì)的降解。結(jié)論是BMP信號(hào)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細(xì)胞既刺激同化代謝、又有分化代謝效應(yīng)，但尚不清楚何者作用為主。vanderKraanPM，DavidsonEN，vanderBergWR.OsteoarthritisCartilage2010;18:735-741第十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子胰島素樣生長因子-1（IGF-1）：IGF-1通過刺激細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和抑制基質(zhì)降解的作用來維持軟骨的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。IGF-1的表達(dá)是由生長激素產(chǎn)生，生長激素缺失導(dǎo)致IGF-1的缺失，最終在大鼠中產(chǎn)生骨關(guān)節(jié)炎樣病變。在人體，IGF-1及其受體在骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細(xì)胞中高度表達(dá)，然而，這些細(xì)胞對(duì)IGF-1并不產(chǎn)生應(yīng)答，除非存在IGF-1受體的高水平表達(dá)。因?yàn)樵诠顷P(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中的IGF結(jié)合蛋白也高度表達(dá)，它抑制了IGF-1配基受體的相互作用；特別是在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中IGF結(jié)合蛋白-3的表達(dá)也增加，功能上減少了IGF-1在這些細(xì)胞中同化代謝的效應(yīng)。這樣骨關(guān)節(jié)炎的軟骨對(duì)IGF-1相互的同化代謝反應(yīng)，受到了IGF結(jié)合蛋白濃度功能的強(qiáng)力調(diào)節(jié)。EkenstedtKJ，SonntagWE，LoeserRF，etal.ArthritisRheum2006;54:3850-3858第十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子IGF-1的同化合成代謝作用，看來包含在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞對(duì)炎癥信號(hào)的應(yīng)答中：例如炎癥遞質(zhì)NO抑制了軟骨細(xì)胞的IGF-1的合成代謝效應(yīng)。另言之，IGF-1保護(hù)軟骨對(duì)抗因白介素IL-1誘導(dǎo)受體IL-1R2的上調(diào)而致的IL-1β產(chǎn)生的分化代謝效應(yīng)。StuderRK，LevicoffE,GeorgescuH,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2000;279:C961-C969WangJ,ElewautD,VeysEM,etal.ArthritisRheum2003;48:1281-1291

第十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子成膠原細(xì)胞生長因子（FGF）：在成膠原細(xì)胞家族中有基礎(chǔ)FGF（bFGF，又稱FGF-2）和FGF-18在骨關(guān)節(jié)炎和軟骨自穩(wěn)態(tài)中已作了大量研究。很多學(xué)者認(rèn)為FGF-2在軟骨修復(fù)中有合成代謝作用。該研究是經(jīng)FGF-2治療的在體模型，軟骨損傷部位很好充填了軟骨樣物質(zhì)。這一正性效果看來主要由于細(xì)胞增生而不是促進(jìn)基質(zhì)生物合成；換言之其應(yīng)答本質(zhì)上是病理的而不是再生性的，因?yàn)镕GF-2的有絲分裂作用明顯強(qiáng)于基質(zhì)的生物合成。普遍認(rèn)為由于生長因子導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的增生，伴有軟骨細(xì)胞表型的喪失。EllmanMB，AnHS，MudasaniP，etal.BiologicalimpactoftheFGFfamilyonarticularcartilageandietervertebraldischomeostasis.Gene2008;420:82-89第二十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子細(xì)胞增生效應(yīng)主要作用于成纖維樣細(xì)胞，而不是軟骨細(xì)胞，因?yàn)槟z原I型和II型比值的表達(dá)轉(zhuǎn)移傾向于因FGF-2刺激前者，它結(jié)果形成下方的纖維軟骨。FGF-2也具有在軟骨細(xì)胞內(nèi)拮抗同化型生長因子，如IGF-1，和BMF-7.還發(fā)現(xiàn)FGF-2的靶基因包括了一系列基質(zhì)MMPs，它又是降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶。與FGF-2相反，F(xiàn)GF-18有明確的細(xì)胞外基質(zhì)生物合成的同化代謝能力。在體外，具有明確的促進(jìn)人體軟骨細(xì)胞增生和基質(zhì)生物合成。兩者不同效應(yīng)可用不同受體結(jié)合來解釋:即FGF-2作用主要通過FGF的1型受體（FGFR1)，結(jié)果激活NF-κB-介導(dǎo)下行信號(hào)通路，發(fā)展為骨關(guān)節(jié)炎；相反，F(xiàn)GF-18通過3型受體（FGFR3)而出現(xiàn)明顯的基質(zhì)生物合成和軟骨形成的同化反應(yīng)。MooreEE,BendeleAM,ThompsonDL,etal.OsteoarthritisCartilage2005;13:623-631第二十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日酶類MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）是一群鋅依賴性內(nèi)肽酶包含于降解的細(xì)胞外基質(zhì)中，集中后可降解很多組織的所有細(xì)胞外基質(zhì)成分。在健康軟骨中，MMPs呈現(xiàn)低表達(dá)，為組織重塑和轉(zhuǎn)運(yùn)作貢獻(xiàn)。在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展中，促炎癥細(xì)胞活素如TNF-α和IL-1β在軟骨中與相關(guān)受體結(jié)合，激活包括轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性蛋白-1（AP-1)，結(jié)果上調(diào)MMPs表達(dá)。MMP-13（膠原酶2）在軟骨退變中起關(guān)鍵作用，因?yàn)楹芏喾只x通路上調(diào)MMP-13活性，MMP-13在清除II型膠原中高度活躍；在敲除MMP-13的大鼠與對(duì)照野生動(dòng)物外科手術(shù)后導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎相比，可見到對(duì)軟骨糜爛產(chǎn)生抵抗。除II型膠原外，MMP-13還降解聚集蛋白聚糖。進(jìn)一步調(diào)節(jié)MMP活性的是介導(dǎo)金屬蛋白酶的組織抑制劑（TIMPs）。TIMPs抑制聚集蛋白聚糖和TNF-α轉(zhuǎn)化酶可導(dǎo)致敲除TIMP-3大鼠提高TNF-α水平。SahejamS,KhokhaR,MortJS.ArthritisRheum2007;56:905-909MahmoodiM,SahebjamS,SmooklerD,etal.AmJPathol2005;166:1733-1740第二十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日酶類聚集蛋白聚糖：崩解蛋白（disintegrin）及金屬蛋白酶和血小板反應(yīng)蛋白基序（特征結(jié)構(gòu)）（ADAMYS）-4和-5和聚集蛋白聚糖-1、-2相似，在退行性軟骨疾病中起降解聚集蛋白聚糖作用。在人類骨關(guān)節(jié)炎中，ADAMYS-4和-5皆有表達(dá)，ADAMYS-4受調(diào)于IL-1和TNF-α。在人滑膜細(xì)胞與大鼠相反是ADAMT-5，不是-4，炎性細(xì)胞活素如IL-1可使信使核糖核酸表達(dá)上調(diào)；除抑制MMP活性外，組織型金屬蛋白酶也是ADAMTS-4和-5的強(qiáng)力抑制劑。SongRH,TortorellaMD,MalfaitAM.ArthritisRheum2007;56:575-585EastCJ,StantonH,GolubSB,etal.JBiolChem2007;282:8632-8640第二十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)Sox9：合成代謝生長因子如IGF-1，TGF-β和骨形態(tài)基因蛋白（BMP）-2至少部分由Sox9，一種轉(zhuǎn)錄因子在高度移動(dòng)性的群落-去氧核糖核酸箱級(jí)所引起。在胚胎發(fā)育期Sox9是對(duì)間充質(zhì)的軟骨發(fā)生(mesenchymalchondrogenesis)起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，并作為軟骨特殊基因如II型膠原和聚集蛋白聚糖表達(dá)的促進(jìn)劑。Sox9通常用來表達(dá)軟骨源性和軟骨表型的特性。StokesDG，LiuG,DharmavaramR,et阿萊BiochemistryJ2001；360:461-470第二十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)NF-κB和AP-1：NF-κB信號(hào)在關(guān)節(jié)軟骨中的異化分解過程起中心作用。它被軟骨細(xì)胞中的IL-1β和TNF-α激活，抑制Sox9的表達(dá)，這樣就下調(diào)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如膠原II型。NF-κB激活還包括在FGF-2介導(dǎo)的合成同化代謝過程。大多MMPs還受轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)它們的啟動(dòng)子（promoters）包含AP-1結(jié)合部位。AP-1是轉(zhuǎn)錄因子，受生長因子和諸如TGF-β，F(xiàn)GF-2和TNF-α等細(xì)胞活素激活。NF-κB調(diào)節(jié)MMP-9表達(dá)，還對(duì)MMP-1和MMP-13的調(diào)節(jié)起作用。StcheranR，CogswellPC，BaldwinASJr.GenesDev2003;17:1164-1172YanC,BoydDD.JCellPhysiol2007;211:19-26第二十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)——NF-κB和AP-1NF-κB對(duì)促炎細(xì)胞活素如TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)起正性調(diào)節(jié)。稍稍干擾核糖核酸介導(dǎo)的敲除NF-κB信號(hào)可表現(xiàn)為在外科骨關(guān)節(jié)炎模型中，抑制早期軟骨退變事件，抑制IL-1介導(dǎo)和TNF-α-介導(dǎo)COX-2、NOS-2和MMP-9表達(dá)。腺病毒基因轉(zhuǎn)移NF-κB、IκBα的抑制劑，阻抑了一些MMPs和聚集蛋白聚糖酶，表現(xiàn)了NF-κB信號(hào)在退行性軟骨疾病中的中心作用。BondesonJ,LauderS,WainwrightS,etal.JReumatol2007;34:523-533BuhrmannC,MobasheriA,MatisU,etal.ArthritisResTher2010;12:R127,第二十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日相互作用的調(diào)節(jié)通路在軟骨自穩(wěn)態(tài)中，多種調(diào)節(jié)因子間信號(hào)通路極為復(fù)雜。一些要點(diǎn)如下：·IL-1β在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中是主要的促炎細(xì)胞活素，可上調(diào)具有同化代謝生長因子特性的BMP-2表達(dá)。然而大鼠的膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射IL-1β后，應(yīng)用BMP-2不能拮抗IL-1β的負(fù)性效應(yīng)，NO此時(shí)起了重要作用。IL-1β對(duì)BMP-7的表達(dá)是劑量依賴性的，即低劑量時(shí)提高而高劑量時(shí)抑制。BMP-7可拮抗IL-1β誘導(dǎo)的BMP-13表達(dá)，部分由于下調(diào)了促炎細(xì)胞活素的表達(dá)和激活了包括NF-κB及AP-1的中間分子。第二十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）拮抗IL-1β誘導(dǎo)在軟骨細(xì)胞中抑制糖蛋白的生物合成。IGF-1信號(hào)通過上調(diào)IL-1引誘物與IL-1β結(jié)合的IL-1R2受體和抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IGF-1還抑制IL-1β所致的MMP-13的表達(dá)，部分用于下調(diào)促炎細(xì)胞活素的表達(dá)，激活它們的中間分子包括NF-κB和AP-1因子。換言之，IL-1β通過上調(diào)抑制物IGF-1信號(hào)的細(xì)胞活素3，抑制了IGF-1對(duì)軟骨細(xì)胞的同化代謝作用。ImHJ，PacioneC，ChubinskayaS，etal。JBiolChem2003；278:25386-25394SmeetsRL，VeenbergenS,ArntzOJ，etal.ArthritisRheum2006;54:1518-1528第二十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日小結(jié)軟骨內(nèi)的同化-分解代謝的平衡是由一系列復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)以保持組織的自穩(wěn)態(tài)。普遍認(rèn)為，一旦這種平衡破壞，即可導(dǎo)致組織退變。已明確，骨關(guān)節(jié)炎的分化活性，與健康軟骨相比明顯增強(qiáng)，并且無法代償細(xì)胞外基質(zhì)分子的缺損。開始時(shí)，骨關(guān)節(jié)炎遭干擾的同化-分解代謝平衡中的同化合成一方更難適應(yīng)，隨之無論同化或抗同化活性出現(xiàn)改變，導(dǎo)致同化生長因子以及下調(diào)和破壞細(xì)胞外基質(zhì)分子。為有效地代償分解代謝所致軟骨的缺失將依賴于同化和抗同化信號(hào)的相對(duì)活性水平和作用部位，但至今不清楚是同化或抗同化活性為主。因此，調(diào)節(jié)平臺(tái)是更為復(fù)雜的不同同化和分化信號(hào)間主動(dòng)相互作用。第二十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日通過了解骨關(guān)節(jié)炎的病理生理決定治療靶點(diǎn)以阻滯或減輕疾病進(jìn)展，已有了重大進(jìn)展。阻滯骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的因子可促使某些藥物的產(chǎn)生，如TNF-α阻滯劑、IL-1β拮抗劑等，可能用在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，但在治療骨關(guān)節(jié)炎中仍需證實(shí)。其他潛在的抑制骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的生物制劑包括抑制基質(zhì)降解酶，如MMPs和ADAMTS，或調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的介導(dǎo)信號(hào)通路?？傊?，骨關(guān)節(jié)炎是多因子疾病包括改變細(xì)胞和代謝活性導(dǎo)致組織退變。在總結(jié)、復(fù)習(xí)研究的基礎(chǔ)上，恢復(fù)同化-分化平衡是治療的重要靶點(diǎn)。進(jìn)一步的研究，應(yīng)放在什么是關(guān)鍵因子，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷應(yīng)激是否可影響這些因子。第三十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日脊柱疼痛的炎癥靶點(diǎn)和生物治療脊柱相關(guān)疾病是18~64歲中造成暫時(shí)或較長時(shí)間失能的最常見原因；特別是由頸椎和腰椎引起的背痛在門診最為多見。在下背痛中，椎間盤退變是最多原因之一。每年為此的花費(fèi)，美國從1996年$600億增至2004年$1900億。近年來的治療方針大多為減輕癥狀而并非治療原發(fā)病，即使是椎間盤摘除術(shù)也只能解除根性疼痛，不能解決原先椎間盤負(fù)荷問題；椎體融合常可導(dǎo)致相鄰椎間盤的退變；后關(guān)節(jié)注射可緩解疼痛數(shù)周至數(shù)月，也不解決原始的病理；運(yùn)動(dòng)治療也并非針對(duì)病理本身。JocobsLJ,VoNam,KangJD.AmerAcadPhysMed&Rehabil2011;3:S12-S17第三十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日Kirkaldy-Willis于80年代提出了脊柱退變導(dǎo)致背痛的3階段：功能失常、脊柱不穩(wěn)和固定。功能失常起始于損傷開始，如纖維環(huán)破裂、終板分離、軟骨破壞或關(guān)節(jié)面關(guān)節(jié)的滑膜反應(yīng)。啟動(dòng)炎性應(yīng)答，表現(xiàn)為檢查時(shí)限局性壓痛以及活動(dòng)受限和疼痛。緊接為不穩(wěn)期，炎癥顛覆了自穩(wěn)態(tài)平衡，發(fā)展為僅僅是分解代謝，間盤吸收，高度降低導(dǎo)致脊柱關(guān)節(jié)半脫位，關(guān)節(jié)囊松弛，病人感到背部‘空虛’，活動(dòng)中有‘卡住’感或屈曲后伸直時(shí)刺痛。再后骨刺形成，椎管或椎間孔狹窄；檢查時(shí)局部肌壓痛、緊張強(qiáng)直、活動(dòng)減少，即為固定期。第三十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日針對(duì)生物學(xué)排列失常所導(dǎo)致的脊柱疼痛，雖然尚未得到臨床的認(rèn)可，已進(jìn)行了一系列努力。在再生醫(yī)學(xué)和組織工程學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，根據(jù)椎間盤退變，有3個(gè)潛在的方向：基因治療、干細(xì)胞移植和椎間盤植入。在炎癥介導(dǎo)的脊柱痛用分子學(xué)途徑說明，由于可以針對(duì)引起脊柱病理學(xué)改變和疼痛，所以是發(fā)展有效治療措施的中心。WoodsBI，SowaG,VoN,KangJD.OperTechOrthop2010;20:144-153第三十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日炎癥介導(dǎo)脊柱疼痛來源背痛可以發(fā)生在所有脊柱及周圍組織機(jī)構(gòu)中的病理改變，包括椎間盤、脊柱關(guān)節(jié)、神經(jīng)根、椎體、韌帶和椎旁肌群。急性疼痛，作為機(jī)體的警報(bào)系統(tǒng)，表明有可能傷害機(jī)體的一種應(yīng)答。可以從有害感受的機(jī)械刺激，也可為細(xì)胞活素信號(hào)的原因。感覺過敏或外周神經(jīng)敏感是炎癥的主要表現(xiàn)，在炎癥部位產(chǎn)生的介質(zhì)可以通過不同通路產(chǎn)生疼痛，如增加TNF-α刺激通過IL-1β通路分泌神經(jīng)生長因子；該炎癥標(biāo)志物可在椎間盤源性背痛患者中發(fā)現(xiàn)，但在無癥狀患者中則無。這支持了在脊柱痛炎癥的作用，同時(shí)也為潛在的生物學(xué)介入治療的靶點(diǎn)。CuellarJM，GolishSR，ReuterMW,etal.SpineJ2010;10:212-218第三十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日炎癥介導(dǎo)脊柱疼痛來源：椎間盤椎間盤的主要功能是吸收震蕩，在椎體間傳遞承受的力。椎間盤基質(zhì)的主要成分是水、膠原、蛋白聚糖和彈力纖維。纖維環(huán)整體均為膠原，在外層主要為I型纖維而髓核主要為II型纖維；在髓核中的蛋白聚糖主要為聚集蛋白聚糖，它將水分聚集在髓核內(nèi)，使髓核呈現(xiàn)脹滿狀態(tài)（動(dòng)態(tài)平衡）；緩沖壓力，便利脊柱活動(dòng)。雖然聚集蛋白多糖的蛋白水解降解是基質(zhì)降解的主要原因，基質(zhì)分解代謝對(duì)維護(hù)細(xì)胞生存及在遭受損傷后椎間盤的完整性和修復(fù)至關(guān)重要。蛋白聚糖如不能與聚集蛋白聚糖混合將對(duì)間盤膨脹壓產(chǎn)生負(fù)面影響。以上是基質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)慢性失衡，導(dǎo)致過早間盤退變和產(chǎn)生盤源性疼痛的原因。第三十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日椎間盤椎間盤的主要分解代謝酶是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和ADAMTs（分解素和金屬蛋白酶及血小板反應(yīng)蛋白基序）。間盤的分解代謝最初被稱為TIMPs（組織金屬蛋白酶抑制劑）所平衡，在炎癥應(yīng)激下，TIMPs的基因表達(dá)在MMP表達(dá)加強(qiáng)時(shí)被抑制，這即導(dǎo)致凈增高蛋白分解活性和基質(zhì)降解。異常的椎間盤降解的基質(zhì)觸發(fā)細(xì)胞信號(hào)以進(jìn)一步促進(jìn)炎癥行為，這一行為受一系列細(xì)胞活素和諸如IL-1β及轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）所介導(dǎo)。IL-1β是退化級(jí)聯(lián)中主要細(xì)胞活素之一，它可以在其他細(xì)胞活素如NO、IL-6、前列腺素E2調(diào)節(jié)下在間盤基質(zhì)中降低蛋白聚糖合成，最終通過刺激MMP釋放和激活，IL-1β觸發(fā)基質(zhì)分解代謝和退化。LeMaitreCL，F(xiàn)reemontAJ,HoylandJA.JPathology2004;204:47-54RichardsonSM,MobasheriA,FreemontAJ,etal.HistolHistopathol2007;22:1033-1041第三十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日總之，間盤基質(zhì)的自穩(wěn)態(tài)依靠基質(zhì)的合成與分解保持平衡，如果基質(zhì)破壞多于合成，即易于產(chǎn)生間盤的退行性改變。促使間盤分解代謝的介質(zhì)主要有：MMPs、ADAMTs、TIMPs、前列腺素、細(xì)胞活素如TNF-α、IL-1等。促進(jìn)基質(zhì)合成的介質(zhì)主要有TGF-β、IGF-1、BMPs、膠原、蛋白聚糖等。針對(duì)這些介質(zhì)可采取相應(yīng)的生物學(xué)治療。第三十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日椎間盤椎間盤產(chǎn)生疼痛主要是機(jī)體為了修復(fù)損傷來通過炎癥應(yīng)答反應(yīng)的結(jié)果。纖維環(huán)外層纖維撕裂通過標(biāo)志物成膠原細(xì)胞生長因子（FGF）和TGF-β而介導(dǎo)產(chǎn)生炎癥應(yīng)答。這些標(biāo)志物促進(jìn)細(xì)胞增生、基質(zhì)沉積和肉芽組織形成，同樣吸引炎癥細(xì)胞，它們?cè)诮M織降解和纖維化中起作用。促炎細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞可以分泌神經(jīng)生長因子，促使神經(jīng)內(nèi)生至間盤內(nèi)層，在長時(shí)間炎癥刺激下髓核和纖維環(huán)中的細(xì)胞也可分泌神經(jīng)生長因子；從炎癥細(xì)胞中分泌有刺激性的酶可對(duì)新生的神經(jīng)敏感，同樣也可對(duì)傷害感受器敏感，從而表現(xiàn)為痛覺過敏。外層纖維環(huán)的損傷在早、晚期均可產(chǎn)生促炎因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-8。PengB,HaoJ,HouS,etal.Spine2006;31:560-566PalmerEI,LotzJCTransOrthopResSoc2004;29:128,第三十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日脊柱關(guān)節(jié)（facetjoint）椎骨關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)（zygapophysealjoint)即脊柱關(guān)節(jié)，是由上一椎體的下關(guān)節(jié)突和下一椎體的上關(guān)節(jié)突形成的滑膜關(guān)節(jié)；是腰椎的承重關(guān)節(jié)。改變正常關(guān)節(jié)角度可增加關(guān)節(jié)的生物力學(xué)受力而發(fā)生退變。這種力的負(fù)荷依賴于周圍組織結(jié)構(gòu)的退變程度。上述解剖和生物力學(xué)因素是脊柱關(guān)節(jié)退變?cè)诒惩粗械闹匾颉５谌彭?，共六十九頁，編輯?023年，星期日脊柱關(guān)節(jié)脊柱關(guān)節(jié)覆蓋透明關(guān)節(jié)軟骨，含較少軟骨細(xì)胞和較多基質(zhì)?；|(zhì)由軟骨細(xì)胞分泌，含有水、II型膠原和蛋白聚糖?；ぜ?xì)胞襯于關(guān)節(jié)軟骨并分泌滑液，它使關(guān)節(jié)在活動(dòng)中保持低摩擦的環(huán)境。A型滑膜細(xì)胞本質(zhì)上與巨噬細(xì)胞相似，在吞噬關(guān)節(jié)內(nèi)碎片后啟動(dòng)炎癥應(yīng)答，激活MMPs和ADAMTs。MMP表達(dá)增強(qiáng)可抑制組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）的基因表達(dá)，這樣出現(xiàn)凈增加蛋白分解活性和基質(zhì)退變。關(guān)節(jié)軟骨損傷后是疤痕結(jié)締組織增生，這種纖維軟骨的生物力學(xué)特性較透明軟骨相差甚遠(yuǎn)，因此，負(fù)荷后退變加快。FernandesJC,Martel-PelletierJ,PelletierJ.Biorheology2002;39:237-246AignerT,StoveJ.AdvDrugDelivRev2003;55:1569-1593第四十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日脊柱關(guān)節(jié)在刺激MMP產(chǎn)生中，IL-6不僅促炎還強(qiáng)化IL-1的作用，通過抑制蛋白聚糖的產(chǎn)生和募集炎癥細(xì)胞至滑膜，由MMPs和ADAMTs降解的酶明顯超過軟骨細(xì)胞的再生能力，這樣即形成凈分解代謝性破壞和基質(zhì)產(chǎn)生不足。神經(jīng)纖維主要在關(guān)節(jié)囊、滑膜、軟骨下骨甚至骨贅的骨髓內(nèi)，這些纖維具有機(jī)械敏感向心纖維傳遞傷害感覺和本體感覺。椎間盤退變變窄增加脊柱關(guān)節(jié)的負(fù)荷，發(fā)生進(jìn)行性軟骨退變并產(chǎn)生碎片，吞噬細(xì)胞吞噬誘發(fā)炎癥反應(yīng)；關(guān)節(jié)囊松弛發(fā)生脊柱不穩(wěn)或脫位?；颊呔哂醒装Y的脊柱關(guān)節(jié)，無論在站、走或坐產(chǎn)生疼痛，促炎細(xì)胞活素如IL-1β和TNF-α產(chǎn)生神經(jīng)生長因子，進(jìn)一步出現(xiàn)痛覺過敏。RaychaudhuriSP，RaychaudhuriSK.ScandJRheumatol2009;38:207-215第四十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日靶向生物治療IL-1和TNF-α的炎性效應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)具有潛在明顯降低脊柱關(guān)節(jié)的降解從而減輕炎癥介導(dǎo)的脊柱關(guān)節(jié)痛。在兔滑膜細(xì)胞中，重組IL-1受體拮抗劑和水溶性IL-1受體蛋白可抑制MMPs。由于炎性細(xì)胞活素在軟骨細(xì)胞中抑制其生物合成通路，當(dāng)補(bǔ)充TGF-β或胰島素樣生長因子可有助于激發(fā)同化代謝。IgarashiA,KikuchiS,SonnoS.JOrthopSci2007;12:154-160第四十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日神經(jīng)痛根性神經(jīng)痛通常認(rèn)為是由于椎間盤突出、或神經(jīng)卡壓，至20世紀(jì)早期即已認(rèn)識(shí)為炎癥介導(dǎo)神經(jīng)刺激而不是單純壓迫。一些觀察支持炎癥因素是神經(jīng)根病變的病理生理之一。MRI也證實(shí)有神經(jīng)根受擠壓或卡壓者不一定有癥狀，而有癥狀的患者在解除壓迫后癥狀不一定緩解；很多椎間盤突出患者經(jīng)NSAIDs治療后癥狀緩解，有不少患者有癥狀但不能從放射學(xué)證實(shí)有壓迫，這些都是炎癥介導(dǎo)機(jī)理的最好解釋但也不能否定壓迫的原因。ValatJ,GrnevayS,MartyM,etal.BestPractResClinReumatol2010;24:241-252第四十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日神經(jīng)痛突出的椎間盤是啟動(dòng)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)TNF-α主要來源。纖維環(huán)內(nèi)的突出物進(jìn)入硬膜外空間，通過緩激肽和前列腺素使不同的神經(jīng)根敏感，如對(duì)敏感的神經(jīng)根進(jìn)行壓迫可產(chǎn)生更重的疼痛癥狀。椎間盤突出還可出現(xiàn)水腫、血管內(nèi)凝血，結(jié)果引起血流減少、髓磷脂裂解。對(duì)神經(jīng)的血管壓迫產(chǎn)生缺氧及NO釋放，神經(jīng)元血管通透性因NO而增強(qiáng)，破壞了血液-神經(jīng)屏障，神經(jīng)內(nèi)壓增高，可造成神經(jīng)根的脫髓鞘改變。T細(xì)胞使髓鞘破壞敏感，釋放炎癥趨化因子，如巨噬細(xì)胞活化因子，該因子刺激巨噬細(xì)胞分泌IL-1β和更多的TNF-α，使神經(jīng)根急性敏感，產(chǎn)生感覺過敏。以上生物學(xué)因子都可成為靶向治療的重點(diǎn)。KobayashiS,BabaH,UchidaK,etal.Spine2005;30:1699-1705第四十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日實(shí)驗(yàn)性腦外傷的生物學(xué)、可塑性效應(yīng)范例和在康復(fù)臨床的實(shí)際意義腦外傷（TBI）在慢性階段的特征為多種神經(jīng)遞質(zhì)的改變和細(xì)胞功能異常形成行為異常，同時(shí)腦組織進(jìn)行著神經(jīng)可塑性、修復(fù)和恢復(fù)，其過程可被康復(fù)策略強(qiáng)化?；謴?fù)之一是通過減輕損傷后的神經(jīng)抑制或稱神經(jīng)功能連接不能（diaschisis）或遠(yuǎn)處功能阻抑（remotefunctionaldepression），即雖然解剖學(xué)上連接但功能失常。理論上說既可恢復(fù)，也可永久保持?；謴?fù)包括消除降低的糖代謝、改變突觸可塑性連接和皮層重組?？祻?fù)運(yùn)動(dòng)治療（已有大量資料證實(shí)）和優(yōu)化環(huán)境在神經(jīng)可塑性和恢復(fù)中起有重要作用。HernandezTD.JNeurotrauma2006;23:1211-1221NishibeM,BarbayS,GuggenmosD,etal.JNeurotrauma2010;;27:1047-1057第四十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日優(yōu)化環(huán)境優(yōu)化環(huán)境（EnvironmentEnrichment，EE）包括擴(kuò)大生活環(huán)境、增加社會(huì)交往和新的刺激，同時(shí)增進(jìn)體力及認(rèn)知刺激。在嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，優(yōu)化環(huán)境不僅增加神經(jīng)元的大小和密度、樹突分支和棘密度、神經(jīng)元突觸的數(shù)量、突觸大小和組織容量還可增加腦血流供應(yīng)和神經(jīng)可塑性。EE還促進(jìn)神經(jīng)再生、血管再生和海馬神經(jīng)元的存活；即使短期（3周）也可改善行為，有利于學(xué)習(xí)和記憶、改善運(yùn)動(dòng)。動(dòng)物是長期處于該環(huán)境中而臨床康復(fù)治療僅為有限時(shí)間，實(shí)際上治療時(shí)間（強(qiáng)度）在TBI后僅每天1h。有認(rèn)為，如超過4h/天，這樣，環(huán)境影響加上進(jìn)行以任務(wù)為導(dǎo)向的運(yùn)動(dòng)治療，可更快恢復(fù)功能狀態(tài)。ZhuXL,PoonWS,ChanCCH.BrainInj2007;21:681-690MatterAM,FolweiterKA,CuratoloLM,etal.NeurorehabilNeuralRepair2011;Mar24(Epubaheadofprint)第四十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日TBI后EE介導(dǎo)改善行為的可能機(jī)制雖然在EE后可產(chǎn)生行為改善和結(jié)構(gòu)改變，但分子學(xué)變化更感興趣。神經(jīng)營養(yǎng)素被假定為在EE和TBI后重要的神經(jīng)底物，正常動(dòng)物暴露在復(fù)雜環(huán)境內(nèi)，可在眾多腦區(qū)增加神經(jīng)營養(yǎng)素蛋白的表達(dá)。腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛大量存在的神經(jīng)營養(yǎng)素。它是神經(jīng)多肽在神經(jīng)元的發(fā)育中的生存、分化、分支起重要作用。在長時(shí)間EE和跑步后，TBI動(dòng)物可出現(xiàn)局部海馬回增加BDNF表達(dá)，無論TBI或損害后EE（14天）都可改變海馬的BDNF信息RNA基因表達(dá)，近期研究稱，隨意運(yùn)動(dòng)后也可增加BDNF蛋白表達(dá)；這一結(jié)果支持了另一研究提出的運(yùn)動(dòng)、雌激素和海馬BDNF之間的聯(lián)系。GriesbachGS,HovdaDA,MolteniR,etal.Neuroscience2004;125:129-139ChenX,LiY,KlineAE,etal.Neuroscience2005;135:11-17第四十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日神經(jīng)遞質(zhì)和可塑性多巴胺：有證據(jù)提示，多巴系統(tǒng)是注意、任務(wù)特點(diǎn)和認(rèn)知的主要通路，并且在TBI后慢性受損。已有報(bào)道，在紋狀體和額葉皮層中受損后改變突觸前、后多巴胺能蛋白，包括多巴合成和攝??；減少在紋狀體內(nèi)多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)（可調(diào)節(jié)細(xì)胞外多巴胺半衰期的主要蛋白）。這種受損通過每日合適劑量利他林（精神興奮藥）治療后可得到恢復(fù)；男性好于女性。溴隱亭，多巴2受體啟動(dòng)劑，降低過氧化脂質(zhì)，改善空間立體學(xué)習(xí)，減輕海馬細(xì)胞丟失多巴。長期應(yīng)用溴隱亭可改善工作和記憶。另外，鹽酸金剛烷胺也可在TBI后應(yīng)用改善能力，包括ADL。對(duì)彌漫性軸束損傷金剛烷同樣可改善認(rèn)知功能。WhyteJ,VaccaroM,Grib-NeffP,etal.AmJPhysMedRehabil2008;87:85-99HughesS,ColantonioA,SantaguidaPL,etal.BrainInj2005;19:1197-1206第四十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日乙酰膽堿膽堿能系統(tǒng)對(duì)記憶和認(rèn)知極為重要，并證實(shí)在TBI后可受損；特別是TBI后可使海馬和內(nèi)隔細(xì)胞（medialseptalcell）喪失從而出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)紊亂。在TBI后時(shí)間依賴性丟失膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶-陽性細(xì)胞已有報(bào)道。在病人中有廣泛膽堿能性傳入神經(jīng)阻滯，且乙酰膽堿依賴部位包括海馬、視丘和額葉皮層。另外，膽堿投射至海馬和大腦皮層對(duì)學(xué)習(xí)、記憶和注意起有重要作用，并有證明，基底前腦膽堿能功能受損可導(dǎo)致認(rèn)知下降；如減輕其缺失可改善預(yù)后。臨床上在卒中后應(yīng)用胞苷二磷酸-膽堿有較好的療效，近年來有用于TBI者。GibbsRB.EndocrRev2010;31:224-253VerboisSL,HopkinsDM,ScheffSW,etal.Neuroscience2003;119:1199-1208第四十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日5-羥色胺1A受體激動(dòng)劑已知認(rèn)知時(shí)5-羥色胺（5-HT）通路從縫核廣泛投射至腦區(qū)，5-HT受體激動(dòng)劑和拮抗劑可改變這一過程。關(guān)于5-HT受體如5-HT1~5-HT7,5-HT1A研究最多。5-HT1A受體在腦區(qū)大量表達(dá)，如皮層和海馬，雖然極易受損，但對(duì)學(xué)習(xí)和記憶極為重要，故這些受體成為治療的靶目標(biāo)。5-HT1A受體激動(dòng)劑如8-OH-2-（二-n-丙氨基）tetralin（8-OH-DPAT）和丁螺環(huán)酮可改善學(xué)習(xí)和減輕皮層損傷后的組織學(xué)破壞。這種益處急性和慢性都具有。KlineAE,MassucciJL,ZafonteRD,etal.NeurosciLett2002;333:179-182KlineAE,MassucciJL,DixonCE,etal.JNeurotrauma2004;21:175-185第五十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日炎癥和可塑性TBI啟動(dòng)炎癥過程的復(fù)雜級(jí)聯(lián)，如合成和上調(diào)促炎細(xì)胞活素、趨化因子和內(nèi)皮-白細(xì)胞黏附分子，并造成繼發(fā)性組織損傷。特殊的促炎分子如IL-1β、TNF-α和IL-6，這些可破壞血腦屏障、引起大腦水腫和神經(jīng)元死亡，影響功能預(yù)后，所以成為治療目標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)成功應(yīng)用了他汀，如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀已證實(shí)可改善神經(jīng)行為和認(rèn)知能力，并可減輕海馬退變和增加大腦血流，消除功能連接不良，提高行為能力。WangH,LynchJR,SongP,etal.ExpNeurol2007;206:59-69ChenSF,HungTH,ChenCC,etal.LifeSci2007;81:288-298第五十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日激素和可塑性雖然在TBI急性損傷后全身內(nèi)源性性類固醇與預(yù)后無關(guān)，黃體酮作為生物治療具有神經(jīng)保護(hù)作用，但如長期應(yīng)用可抑制神經(jīng)再塑能力。雌激素可維持損傷后的腦血流量，還可作為抗氧化劑減輕興奮毒性損傷，促進(jìn)神經(jīng)元利用乳酸。在急性后期，雌激素具有明顯加快神經(jīng)恢復(fù)并通過多種機(jī)理促進(jìn)適應(yīng)可塑性，如對(duì)控制認(rèn)知的腦區(qū)雌激素可通過基因組的也可非基因組的通路介導(dǎo)應(yīng)激而致突觸形成和樹突再構(gòu)；雌激素還可作為對(duì)這一網(wǎng)絡(luò)中信號(hào)和興奮性的功能。SprattDI,KramerRS,MortonJR,etal.AmJPhysiolEndocrinolMet2008;295:e63-e69DossettLA,SwensonBR,HeffernanD,etal.JTrauma2008;64:580-585第五十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日TBI后阻礙恢復(fù)的因子有兩類抗精神病藥（APD）和抗驚厥藥（ACD）可能對(duì)神經(jīng)可塑性產(chǎn)生不利效應(yīng)。氟哌啶醇（APD）長期應(yīng)用可影響預(yù)后，主要與D2受體拮抗劑的作用有關(guān)。苯妥英鈉（ACD）：急性（TBI后15分鐘給藥和24小時(shí)重復(fù)），慢性（1次/天x24天），顯示慢性用藥可能影響相位學(xué)習(xí)能力，與對(duì)照組相比，增加海馬細(xì)胞丟失。還可降低生長相關(guān)蛋白-43（GAP-43)，一種神經(jīng)可塑性標(biāo)志物。其他鎮(zhèn)靜藥如苯并二氮卓類（benzodiazepine)、卡馬西平、苯巴比妥等的應(yīng)用，報(bào)道尚不一致。第五十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日總結(jié)根據(jù)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎、脊柱痛和腦外傷三篇論文所介紹，生物學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)之間有著廣泛的關(guān)聯(lián)。所表達(dá)的生物學(xué)相關(guān)內(nèi)涵，大致有：·生物標(biāo)志物，例如細(xì)胞活素，包括白介素（含IL-1、-6、-8、IL-1β等）、腫瘤壞死因子-α等；·介質(zhì)類，如NO、前列腺素、膠原、糖蛋白等；·生長因子類，如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、BMPs、IGF、FGF等；·酶類，有MMPs、Aggrecanases包括ADAMTS-4、-5等以及端粒酶、抗過氧化物及相關(guān)酶類；·轉(zhuǎn)錄因子類，如Sox9、NF-κB、AP-1等；·神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺、乙酰膽堿、5-羥色胺等；·激素類。相關(guān)性表現(xiàn)在炎癥和可塑性上。第五十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日過去對(duì)運(yùn)動(dòng)治療機(jī)理的觀察和研究，較多集中于較為宏觀的系統(tǒng)（如神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)）和器官（如心臟、呼吸）層面，對(duì)微觀的生物學(xué)、細(xì)胞分子學(xué)的指標(biāo)歸之于相關(guān)臨床學(xué)科?？茖W(xué)的進(jìn)展和學(xué)科發(fā)展的今天，如不較為全面、綜合地進(jìn)行觀察和分析，已不能適應(yīng)需要！為此，提出了康復(fù)與生物學(xué)結(jié)合的理念，期望康復(fù)界同行重視，并共同努力，爭取學(xué)科更快、更好發(fā)展。第五十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日某些疾病和機(jī)體退化常是互為因果、相互催化、促進(jìn)，而其中較為普遍接受的觀點(diǎn)，最基礎(chǔ)的機(jī)理是炎癥和自由基損傷，一些標(biāo)志物、神經(jīng)遞質(zhì)、某些酶類已被證實(shí)并被應(yīng)用于臨床?？祻?fù)預(yù)防和治療有助于減輕炎癥和抗過氧化過程，康復(fù)的機(jī)理為再生、重建、代償、替代和可塑性，移植相關(guān)指標(biāo)于康復(fù)治療過程已受到重視。以此為切入點(diǎn)，探討彼此之間的相互影響，可能有利于開發(fā)新的治療方法和措施。第五十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日將生物標(biāo)志物研究轉(zhuǎn)換至臨床應(yīng)用腦外傷是造成病患和死亡的主要原因，在美國是繼癌癥和腦血管疾病后死亡的第三位，并且對(duì)社會(huì)帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然我們不斷增強(qiáng)了對(duì)腦外傷的病理生理的認(rèn)識(shí)，但仍然未能明顯改善治療和/或藥物治療的進(jìn)展。有一些在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得進(jìn)展但在人群中未能證實(shí)。失敗原因非常復(fù)雜，包括損傷部位和程度的不同，機(jī)體反應(yīng)情況以及治療的及時(shí)和方法不同等。第五十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日新生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)通常腦外傷患者依照GlasgowOutcomeScale經(jīng)數(shù)周至數(shù)月進(jìn)行評(píng)估，此時(shí)除治療外還有眾多因素影響，即使是治療也有強(qiáng)度、內(nèi)涵、措施和時(shí)間的不同。生物標(biāo)志物可以反映正常生物學(xué)過程、病理變化和藥物治療后的應(yīng)答。在腦外傷后有多種潛在的生物標(biāo)志物如電生理標(biāo)志物（尚缺少喚醒潛能的預(yù)測指標(biāo)）、放射學(xué)標(biāo)志物（如應(yīng)用N-乙酰天冬氨酸作為磁共振光譜中顯示神經(jīng)元死亡）和生理學(xué)標(biāo)志物（如兒童死亡風(fēng)險(xiǎn)量表預(yù)測死亡率）通過血清或其它非侵襲性和不太花費(fèi)的檢查獲取相關(guān)信息。第五十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日有5種腦外傷生物標(biāo)志物用于臨床：1）診斷；2）鑒定顱內(nèi)損傷；3）評(píng)定損傷嚴(yán)重性，4）肯定損傷機(jī)理和/或治療的作用；5）評(píng)估治療效果。對(duì)康復(fù)醫(yī)師來說更多關(guān)心預(yù)后預(yù)測和療效評(píng)估。第五十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日用于預(yù)測預(yù)后的生物標(biāo)志物對(duì)輕癥TBI只有10%~15%具有長期后果，所以沒有必要對(duì)所有輕癥TBI患者進(jìn)行康復(fù)治療。雖然有報(bào)道血清S100B可預(yù)測有否長期和/或更為嚴(yán)重的后果，但未能證實(shí)。對(duì)嚴(yán)重TBI，有神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S100β、髓磷脂基礎(chǔ)蛋白、神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白、c-?等，如果濃度越高，表示預(yù)后越差。最近，有將S100β結(jié)合選擇素或IL-6可有很高的預(yù)測不良預(yù)后的價(jià)值。BergerRP,BazacoMC，WagnerAK，etal.DevNeuro-sci2010;32:396-405LoTY,JonesPA,MinnsRA.JNeurotrauma2009;26:1470-1487第六十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日有關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)的生物標(biāo)志物肌肉骨骼系統(tǒng)疾病可引起患者疼痛和功能減退，對(duì)于診斷、預(yù)后和特別是治療的有效性，通常主要依靠患者自述的癥狀和功能，更多的須進(jìn)行影像檢查；但這些對(duì)病情并不敏感，并且與癥狀也不一致。應(yīng)用有價(jià)值的生物標(biāo)志物至少滿足兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：1）對(duì)疾病的活動(dòng)性敏感；2）要對(duì)病變組織具有特異性。由于這類疾病包含肌肉、骨骼、軟骨和神經(jīng)等，所以比較困難。通常有3大類：即組織代謝、炎癥介質(zhì)和疼痛的生物標(biāo)志物。第六十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日組織代謝