生物技術(shù)與人類健康

生物技術(shù)與人類健康第一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日什么是健康？健康是指一個人在生理、心理和社會等方面都處于良好的狀態(tài)?，F(xiàn)代健康的含義并不僅是傳統(tǒng)所指的身體沒有病而已，根據(jù)“世界衛(wèi)生組織”的解釋：健康不僅指一個人身體有沒有出現(xiàn)疾病或虛弱現(xiàn)象，而是指一個人生理上、心理上和社會上的完好狀態(tài)，這就是現(xiàn)代關(guān)于健康的較為完整的科學(xué)概念。第二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日生理健康生理健康包括兩個方面的內(nèi)容：一是主要臟器無疾病，身體形態(tài)發(fā)育良好，體形均勻，人體各系統(tǒng)具有良好的生理功能，有較強的身體活動能力和勞動能力，這是對健康最基本的要求；二是對疾病的抵抗能力較強，能夠適應(yīng)環(huán)境變化，各種生理刺激以及致病因素對身體的作用。第三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日心理健康心理健康是指心理的各個方面及活動過程處于一種良好或正常的狀態(tài)，如性格完美、智力正常、認知正確、情感適當、意志合理、態(tài)度積極、行為恰當、適應(yīng)良好等。心理健康是指一種持續(xù)且積極發(fā)展的心理狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，主體能作出良好的適應(yīng)，并且充分發(fā)揮其身心潛能。與心理健康相對應(yīng)的是心理亞健康以及心理病態(tài)。心理健康從不同的角度有不同的含義，衡量標準也有所不同。第四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日社會健康也稱社會適應(yīng)性，指個體與他人及社會環(huán)境相互作用并具有良好的人際關(guān)系和實現(xiàn)社會角色的能力。具體表現(xiàn)為，有此能力的個體在交往中有自信感和安全感，與人友好相處，心情舒暢，少生煩惱，知道如何結(jié)交朋友、維持友誼，知道如何幫助他人和向他人求助，能聆聽他人意見、表達自己的思想，能以負責(zé)任的態(tài)度行事并在社會中找到自己合適的位置。第五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日身心健康社會適應(yīng)性歸根結(jié)底取決于生理和心理的素質(zhì)狀況。心理健康是身體健康的精神支柱，身體健康又是心理健康的物質(zhì)基礎(chǔ)。良好的情緒狀態(tài)可以使生理功能處于最佳狀態(tài)，反之則會降低或破壞某種功能而引起疾病。身體狀況的改變可能帶來相應(yīng)的心理問題，生理上的缺陷、疾病，特別是痼疾，往往會使人產(chǎn)生煩惱、焦躁、憂慮、抑郁等不良情緒，導(dǎo)致各種不正常的心理狀態(tài)。第六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日健康問題之亞健康世界衛(wèi)生組織（WHO）認為：亞健康狀態(tài)是健康與疾病之間的臨界狀態(tài)，各種儀器及檢驗結(jié)果為陰性，但人體有各種各樣的不適感覺。這是新的醫(yī)學(xué)理論、新概念，也是社會發(fā)展、科學(xué)與人類生活水平提高的產(chǎn)物，它與現(xiàn)代社會人們的不健康生活方式及所承受的社會壓力不斷增大有直接關(guān)系。由于亞健康狀態(tài)是介于健康狀態(tài)和疾病狀態(tài)之間的一種游離狀態(tài)，所以對于亞健康狀態(tài)的診斷很難界定。比如疲勞、失眠，健康的人經(jīng)過適當?shù)男菹⑴c調(diào)理就可以得到糾正與克服，但若長期處于疲勞、失眠狀態(tài)就可視為亞健康。第七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日健康問題之10大疾病1.心臟?。罕泵?、歐洲、大洋洲主要的疾病，特別是老年人所受的此病威脅最大，僅美國每年就有75萬人死于此病。2.惡性腫瘤（癌）：在百余種不同病變的痛癥中，至今尚未發(fā)現(xiàn)有特效的治療方法。3.腦血管病變（亦叫中風(fēng)或腦溢血）：對老年人危害嚴重。4.胃腸炎（包括痢疾）：此病在不發(fā)達的國家和地區(qū)死亡率很高。5.流行性感冒及肺炎：無特殊的預(yù)防和治療方法，發(fā)病于世界各地，尤其是智利和墨西哥等南美國家的死亡率較高。第八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日健康問題之10大疾病6.支氣管炎（包括肺氣腫和氣喘）：吸煙，塵埃、空氣污染以及環(huán)境中的致敏因子，促使著該病的發(fā)生和發(fā)展。7.糖尿病：多見于發(fā)達國家，無根治的辦法。8.肝硬化：與過量飲酒及某些維生素的缺乏有關(guān)。9.結(jié)核?。?9世紀曾危及全球，目前雖能控制，但仍有回升。10.感染性疾病及外傷：特別在不發(fā)達國家，兒童在此類疾病和外傷中死亡率較高。第九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日健康問題之心理疾病心理疾病，是一種病，是指一個人由于精神上的緊張，干擾，而使自己思維上、情感上和行為上，發(fā)生了偏離社會生活規(guī)范軌道的現(xiàn)象。心理和行為上偏離社會生活規(guī)范程度越厲害，心理疾病也就愈嚴重。長期過度緊張可能會導(dǎo)致一系列的心理疾病。長期處于這種狀態(tài)可能使人產(chǎn)生精神病變。心理疾病是很普遍的，只不過存在著程度區(qū)別而已，而且現(xiàn)代文明的發(fā)展使人類愈發(fā)脫離其自然屬性，污染、生活快節(jié)奏、緊張、信息量空前巨大、社會關(guān)系復(fù)雜、作息方式變化、消費取向差異、在公平的理念下不公平的事實拉大、溺愛等，都使心理疾病逐漸增多并惡化。心理疾病可根據(jù)不同的標準或其嚴重程度分類，可分為感覺障礙、知覺障礙、注意障礙、記憶障礙、思維障礙、情感障礙、意志障礙、行為障礙、意識障礙、智力障礙、人格障礙等。如考試綜合癥、嚴格管束引發(fā)的反抗性焦慮癥、恐怖癥、學(xué)習(xí)逃避癥、癔病、強迫性神經(jīng)癥、師生戀（單相思）、戀愛挫折綜合征、大學(xué)生常見的心理障礙、網(wǎng)絡(luò)綜合癥等。第十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日健康問題之社會病社會病是指具有普遍意義的倫理道德缺陷病以及存在于人類社會中的一切有失公平、有失水準、不盡合理的不利于人類健康成長、進化以及社會良性進步的所有社會不平衡現(xiàn)象。隨著社會的現(xiàn)代化不斷進步，各種各樣的問題也不斷涌現(xiàn)出來，逐漸形成許多社會性問題，即大家所說的社會病。例如：仇官、仇富、啃老、關(guān)系網(wǎng)等等。第十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日醫(yī)學(xué)生物技術(shù)人類基因組計劃生物技術(shù)與疫苗生物技術(shù)與疾病診斷生物技術(shù)與生物制藥生物技術(shù)與生物療法干細胞、器官移植第十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日人類基因組計劃20世紀人類科學(xué)史上三大計劃人類基因組計劃曼哈頓原子計劃阿波羅登月計劃

第十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日人類基因組計劃產(chǎn)生的背景美國從70年代起啟動了“腫瘤計劃”，但是，不惜血本的投入換來的是令人失望的結(jié)果。人們漸漸認識到，包括癌癥在內(nèi)的各種人類疾病都與基因直接或間接相關(guān)。測出基因的堿基序列，則是基因研究的基礎(chǔ)。這時，科學(xué)家們面臨兩種選擇：要么“零敲碎打”地從人類基因組中分離和研究出幾個腫瘤基因，要么對人類基因組進行全測序。第十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日人類基因組計劃大事記1985年：美國能源部(DepartmentofEnergy，DOE)在加州大學(xué)圣克魯滋會議上第一次對人類基因組全部測序進行可行性論證形成“人類基因組計劃”草案1986年：著名的諾貝爾獎獲得者Dulbecco在Science上發(fā)表文章，高瞻遠矚地率先向世界公開提出人類基因組計劃，并倡導(dǎo)全世界有能力的科學(xué)家共同完成這一國際性大課題。1990年：NRC（美國國家科學(xué)研究委員會）和DOE宣布這年的10月1日為人類基因組計劃正式啟動時間。1992年：美國和法國的兩支研究隊伍分別完成了人類Ｙ染色體和第21條染色體的第一張物理圖譜；隨后又分別完成了鼠和人的遺傳圖譜。1993年：位于英國劍橋的Sanger中心加入人類基因組計劃，并成為一個重要的測序中心。第十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日人類基因組計劃大事記1994年：美國與法國完成了人類基因組中的第一個完整遺傳連接圖譜1996年：各國科學(xué)家聚集在百慕大群島，討論并通過了充分體現(xiàn)HGP精神（全球共有，國際合作，即時公布，免費共享）的百慕大原則。1997年：大腸桿菌基因組（5Mb）全部測序完成，毛細管測序儀上市。1998年：Venter宣布成立Celera公司，并宣稱將采用“全基因組鳥槍法”完成人類基因組的全部測序。從此，人類基因組測序在“公”“私”之間展開了激烈競爭；同年，線蟲基因組測序完成。1999年：中國獲準參加HGP，承擔(dān)測定人類基因組1%測序任務(wù)；英國日本和美國共同完成了第一條人染色體—第22條染色體的全部測序工作。第十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日人類基因組計劃大事記2000年：6月26日，HGP與Celera公司的領(lǐng)導(dǎo)人在白宮的慶祝儀式上共同宣布了人類基因組工作框架圖的完成，并約定將雙方的研究成果同時發(fā)表;Celera公司完成了果蠅基因組(180Ｍｂ)的全部測序工作，證明了“全基因組鳥槍法”的可行性；德國和日本的科學(xué)家公布了人類第21條染色體的測序結(jié)果；第一個植物基因組—擬南芥基因組（125Mb）被全部測序。2001年：HGP將人類基因組工作框架圖發(fā)表在《Nature》;Celera公司則將其成果發(fā)表在《Science》上?！肮ぷ骺蚣軋D”已能覆蓋人類基因組的97%，其中至少92%的序列已組裝得準確無誤，并顯示其中只有3萬到3.5萬個編碼蛋白質(zhì)的基因，這是人類基因組研究的一個重要里程碑。第十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日二000年六月二十六日克林頓宣布人類基因組草圖繪制完成第十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日人類基因組計劃的意義一、它可以使人類對自身的了解進一步加深，這給整個生命科學(xué)甚至整個人類社會所帶來的巨大影響都是不可估量的；二、對于人類基因組的精確了解有助于對人類基因的表達調(diào)控等進行更為深人的研究；三、獲得人類的全部基因序列將有助于人類認識許多遺傳疾病以及癌癥等疾病的致病機理，為分子診斷、基因治療等新方法提供理論依據(jù)；同時，也有助于人們了解人的發(fā)育過程，從而有利于人類的健康。如亨廷頓氏舞蹈癥、遺傳性結(jié)腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病和心血管疾病、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)精神類疾病（老年性癡呆、精神分裂癥）、自身免疫性疾病等多基因疾病致病基因的發(fā)現(xiàn)，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎(chǔ)。四、對于人類基因組的了解將有助于人們了解人類的發(fā)展、進化歷史。第十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日楊煥明楊煥明，1952年10月6日生于浙江溫州。1982年在南京鐵道醫(yī)學(xué)院生物系獲碩士學(xué)位，1988年在丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究所獲博士學(xué)位。后到法國馬賽免疫中心人類分子遺傳實驗室進行研究。曾先后在美國哈佛大學(xué)、洛杉磯大學(xué)加州分校攻讀博士后。1997年任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。楊煥明教授與于軍、汪建等創(chuàng)立華大基因中心，為中國爭取了人類基因組測序1％的任務(wù)，并提前完成。2002年《科學(xué)美國人》把楊煥明評為年度科研領(lǐng)袖人物。第二十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日中國的人類基因組計劃中國的HGP始于1994年，是在吳旻，強伯勤，陳竺，楊煥明等人的倡導(dǎo)下啟動的。最初由國家自然科學(xué)基金委員會和“863”高科技計劃的支持下，先后啟動了“中華民族基因組中若干位點基因結(jié)構(gòu)的研究”和“重大基因相關(guān)基因的定位、克隆、結(jié)構(gòu)與功能研究”。1998年由陳竺院士掛帥成立上海中心，10月改名為中國南方基因中心。同時，決定成立由國家衛(wèi)生部牽頭的若干中國人類遺傳資源保護中心。1999年由強伯勤院士挑頭在北京先后成立了中國科學(xué)院北京人類基因組中心和北方人類基因組中心。1999年7月我國在國際人類基因組HGSI注冊，9月中國獲準加入人類基因組計劃，負責(zé)測定人類基因組全部序列的1%，也就是3號染色體上的3000萬個堿基對。

第二十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日6國對人類基因組計劃的貢獻中國是繼美、英、日、德、法之后第六個國際人類基因組計劃參與國，也是參與這一計劃的唯一發(fā)展中國家。在對人類23對染色體上多達30億對堿基的測定上，美國人的貢獻率最大，承擔(dān)了54%，其次是英國，承擔(dān)了33%,日本為7%,法國為2.8%，德國為2.2%，中國科學(xué)家承擔(dān)了1%的測序任務(wù)。美國：WASH＆MIT等7家研究中心，貢獻率為54％。英國：SANGER一家研究中心，貢獻率為33％。日本：RIKEN等兩家研究中心，貢獻率為7％。法國：GENOSCOPE研究中心，貢獻率為2.8％。德國：IMB等3家研究中心，貢獻率為2.2％。中國：北京華大研究中心、國家南北方基因研究中心等三家，貢獻率為1％。第二十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日疫苗一切通過注射或黏膜途徑接種，可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生針對特定致病原的特異性抗體或細胞免疫，從而使機體獲得保護或消滅該致病原能力的生物制品統(tǒng)稱為疫苗，包括蛋白質(zhì)、多糖、核酸、活載體或感染因子等。典型的疫苗主要是滅活或減毒的致病物，即病原物在培養(yǎng)、純化后，或者被滅活，或者降低毒性，但前提是不喪失引起免疫反應(yīng)的能力。第二十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日疫苗的基本成分抗原：決定了疫苗的特異免疫原性，比如滅活病毒或細菌、通過多次傳代得到的減毒株、病毒或菌體提純物、有效蛋白成分、類毒素、細菌的莢膜多糖、合成多肽、核酸等等佐劑：能增強抗原的特異性免疫應(yīng)答，無毒、安全，且在冷藏條件下保持穩(wěn)定，常用的佐劑為鋁佐劑和油制佐劑防腐劑：防止外來微生物的污染穩(wěn)定劑：如凍干疫苗中常用的乳糖、明膠、山梨醇等滅活劑:滅活后需及時除去，以保證安全性其他活性成分：緩沖液、鹽類等非活性成分第二十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日疫苗的分類第二十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日病毒性疫苗之乙肝疫苗目前用基因工程生產(chǎn)乙肝疫苗的方法主有兩種：1.將重組DNA導(dǎo)入酵母菌，由酵母菌產(chǎn)生乙肝抗原而制成的乙肝疫苗。2.將重組DNA導(dǎo)入CHO（倉鼠細胞）細胞，由CHO細胞生產(chǎn)疫苗。第二十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日基因工程多價疫苗基因工程多價疫苗是指利用基因工程的方法將多種病原體的相關(guān)抗原融合在一起，產(chǎn)生一種帶有多種病原體抗原決定簇的融合蛋白，或?qū)⒍喾N病原體相關(guān)抗原克隆在同一個載體(多價表達載體)上，達到同時對多種相關(guān)疾病同時免疫的目的。美國于1986年10月首先研制了一種含有皰疹病毒、肝炎病毒和流感病毒的疫苗。我國現(xiàn)已自主生產(chǎn)多價疫苗。第二十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日DNA疫苗DNA疫苗又稱核酸疫苗或基因疫苗，是指將編碼某種蛋白質(zhì)抗原的重組真核表達載體直接注射到動物體內(nèi)，被宿主細胞攝取后轉(zhuǎn)錄和翻譯表達出抗原蛋白，產(chǎn)生的抗原激活機體的免疫系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)特異性的體液免疫和細胞免疫應(yīng)答，起到免疫保護作用。盡管此類疫苗尚未面世，但其在技術(shù)上的飛速發(fā)展有可能開創(chuàng)免疫學(xué)的新紀元。目前正在研制的此類疫苗包括瘧疾、流感、輪狀病毒、HⅣ等。然而，DNA是否會整合到染色體上而引起嚴重的后果，是否會引起免疫病理作用，如誘發(fā)自身抗核抗體，是否會產(chǎn)生免疫耐受等問題仍有待研究與觀察。第二十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日治療性疫苗治療性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的機體中，通過誘導(dǎo)特異性的免疫應(yīng)答，達到治療或防止疾病惡化的天然、人工合成或用基因重組技術(shù)表達的產(chǎn)品或制品。乙肝病毒治療性疫苗：免疫耐受是造成慢性乙肝病毒攜帶者呈持續(xù)病毒感染狀態(tài)的主要原因之一，也是治療上最難解決的問題?，F(xiàn)有治療慢性乙肝的抗病毒藥對慢性乙肝病毒攜帶者療效不佳，其主要原因是這些抗病毒藥可以抑制乙肝病毒復(fù)制，但不能清除乙肝病毒；對機體的免疫耐受狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)沒有肯定的作用。通過增加了免疫的次數(shù)、改變對HBsAg的呈遞方式以誘生有效的免疫、添加表位多肽等方式提高誘導(dǎo)特異性細胞免疫應(yīng)答的能力是研究熱點。第二十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日傳統(tǒng)的診斷１、望、聞、問、切…——經(jīng)驗型判斷的方法。２、化驗/檢驗——細胞形態(tài)、數(shù)量；生化反應(yīng)、酶活性；免疫學(xué)檢驗等。３、影像學(xué)——X線、B超、CT、核磁共振、內(nèi)窺鏡等。４、特殊檢查——染色體檢查、肌電/腦電/心電、骨密度、原子吸收光譜等第三十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日基因診斷基因診斷對分子生物學(xué)技術(shù)對導(dǎo)致疾病的原因進行病原學(xué)和細胞遺傳基因的檢測分析,從而對相應(yīng)疾病進行診斷，又稱DNA分析法。包括：檢測DNA表達產(chǎn)物的變化：即RNA或蛋白質(zhì)的水平的變化。如與常人相比，病毒感染時病毒基因及其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在人體內(nèi)的從無到有；某些腫瘤中癌基因表達水平的從低到高。檢測DNA的序列變化：即基因突變。如點突變引起的氨基酸的變化等，如鐮刀型貧血癥。1978年Kan和Dozy首先應(yīng)用羊水細胞DNA限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)作鐮狀細胞貧血癥的產(chǎn)前診斷，從而開創(chuàng)了DNA診斷的新技術(shù)。20多年來，DNA診斷技術(shù)取得了飛速的發(fā)展，建立了多種多樣的檢測方法，這些檢測方法可以用于遺傳性疾病、腫瘤、傳染性疾病等多種疾病的診斷。第三十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日基因診斷方法直接診斷——直接檢測致病基因的突變檢測對象：基因突變類型——缺失、點突變、重復(fù)、插入等檢測方法：分子雜交、PCR、生物芯片等間接診斷——應(yīng)用DNA多態(tài)性為遺傳標記進行連鎖分析，確定待測者是否得到帶有致病的染色體，從而間接地作出診斷檢測方法：采用DNA多態(tài)性進行分析?！Ｓ玫娜N標記RFLP、VNTR（數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)序列）、SNP核酸分子雜交技術(shù)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)以上兩種的衍生技術(shù)（包括生物芯片）基因測序第三十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日ELISA診斷ELISA技術(shù)稱為酶聯(lián)免疫吸附檢測技術(shù)，是酶免疫檢測(EIA)的一種，其原理是將酶與抗體(原)交聯(lián)形成酶—抗體(原)復(fù)合物，利用抗原與抗體的特異結(jié)合及酶將無色底物催化成有色底物，并根據(jù)在一定范圍內(nèi)，酶量與顏色呈正相關(guān)的關(guān)系進行檢測。根據(jù)底物顏色的有無及顏色的深淺判斷陰性或陽性反應(yīng)及反應(yīng)強度，所以可以用于定性或定量分析。第三十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日ELISA診斷技術(shù)目前常用于檢測抗原或抗體的ELISA法有以下兩種：1.測定抗體的間接ELISA：病原體或其他外源大分子物質(zhì)進入機體后都可能刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，所以可以通過檢測某種病原體的相應(yīng)抗體來判斷機體是否曾經(jīng)被某種病原體所感染，達到診斷的目的。2.測定抗原的雙抗體夾心法：病原體及其大分子物質(zhì)進入機體后都可能成為一種抗原，所以檢測機體內(nèi)的抗原同樣可以判斷機體是否感染了相應(yīng)的病原體。第三十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日生物技術(shù)制藥1.應(yīng)用重組DNA技術(shù)(包括基因工程技術(shù)、蛋白質(zhì)工程技術(shù))制造的基因重組多肽，蛋白質(zhì)類治療劑。如干擾素、人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、人白細胞介素-2等。2.細胞工程和發(fā)酵工程制藥（來自動物、植物和微生物的天然生物藥物）。如類淋巴細胞干擾素、組織型纖溶酶原激活劑、促紅細胞生成素、凝血因子Ⅷ等3.酶工程制藥（合成與部分合成的生物藥物）。如固定化細胞法生產(chǎn)6-氨基青霉烷酸、固定化酶法生產(chǎn)L-氨基酸等。第三十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日基因治療所謂的基因治療是指利用遺傳學(xué)的原理治療人類的疾病。傳統(tǒng)意義上的基因治療是指目的基因?qū)税屑毎院笈c宿主細胞內(nèi)的基因發(fā)生重組，成為宿主細胞的一部分，從而可以穩(wěn)定地遺傳下去并達到對疾病進行治療的目的?；蛑委煾鶕?jù)對宿主病變基因采取的措施不同，可分為:1.基因置換：基因置換是指用正常的基因整個地替代突變基因，使突變基因永久地得到更正。2.基因修正：基因修正則指將突變基因的突變堿基序列用正常的序列加以糾正，而其余未突變的正常部分予以保留。3.基因修飾：基因修飾則指將目的基因?qū)怂拗骷毎?，利?/p>