血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

N.N、N.N、H°0'血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)卻色血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）是自上世紀(jì)80年代發(fā)展起來的一類新型抗高血壓藥和抗充血性心力衰竭藥，1970年，巳西科學(xué)家弗來拉從蛇毒中分離出可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶QCE）的物質(zhì)，同年，施貴寶醫(yī)學(xué)研究所又從合成的一系歹[類似物中，選出編號(hào)為SQ14.SQ225的藥物，把丁二酸的我基以易與金屬離子結(jié)合的筑基替代，制成笫一個(gè)ACEI并■鑒于第一代打EI存在有味覺喪失和腎毒性等，因此，需要尋找具有末梢性、不良反應(yīng)小的化合物.1976年日本藥學(xué)家從酰嗪系列誘導(dǎo)體中，篩選出第二代NEI依那普利.在此后的10年中ACEI發(fā)展迅速，研制中的藥物已近百種，用于臨床的達(dá)15?以種，適應(yīng)證也日趨擴(kuò)大，除作為一線降血壓藥和治療充血性心力衰竭外，也用于預(yù)防左心室肥大、減少局部缺血對(duì)心肌的損害及減少糖尿病患者的腎小球病變等，也作為中國高血壓防治指南（2005年版）和歐洲高血壓治療指南（2皿7年版）的一線降壓藥。腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在高血壓發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，其中血管緊張素II是主要的效應(yīng)肽。打皿抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素II,不滅活緩激肽，抑制組織中的RAAS;減少神經(jīng)未梢去甲腎上腺素的釋放；減少內(nèi)皮細(xì)胞形成內(nèi)皮素；增加緩激肽和擴(kuò)血管性前列腺素的形成；醛固酮分泌減少和/或腎血流量增加，以減少鈉潴留。[7￡犬ACEI藥物種類及劑量。ACEI這組藥物盡管作用機(jī)理相同，但與酶fL'（1L/結(jié)合的方式、強(qiáng)度、前體狀態(tài)、作用時(shí)間及消除或排泄方式各異。其."■氣中卡托普利作用時(shí)間最短，需每日2?3次。其它ACEI可每日一次。 隹那言走10mg,旨走2,5mg,奎那普利15噸，雷米普利2.Smg,苯一言主7,5mg,培噪普利4mg,螺普利6mg,福辛普利15mg均相當(dāng)于卡托普利50mgo臨床應(yīng)用：

KACEI在臨床試驗(yàn)中作為單藥治療，其降低血壓的效應(yīng)相當(dāng)于4k墾查或口受體阻斷劑。單藥治療大^60~70%高血壓病人都有效。大多1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)降壓效應(yīng)，但可能需要幾周才能達(dá)到最大降壓茲應(yīng)，限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的效應(yīng)。ACEI也可與鉉拮抗劑及cd受體阻滯劑聯(lián)合增加效應(yīng)，但與B受體阻斷劑聯(lián)合增加降壓作用很少。ACEI可用于輕、中度及嚴(yán)重的高血壓病人，對(duì)于治療嚴(yán)重或急進(jìn)性高血壓，ACEI與鈣拮抗劑聯(lián)用特別有效，ACEI對(duì)老年性高血壓也有效,無體位性低血壓?？赡苡捎谶@類藥物不損害植物神經(jīng)系統(tǒng)，并且盡管血壓下降，由于重新恢復(fù)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)而能保持腦血流，■ACEI應(yīng)用的臨床優(yōu)點(diǎn)。已知ACEI對(duì)中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)功能沒有影響，亦不影響性功能。與其它直接血管擴(kuò)張劑不同，ACEI產(chǎn)生降壓效應(yīng)并無反射性心動(dòng)過速。ACEI能防止由利尿劑產(chǎn)生的繼發(fā)性高醛固酮血癥。* MEI對(duì)代謝亦無影響，血鉀穩(wěn)定，血漿尿酸可能下降，血膽固醇及寬.血脂無明顯改變.因此對(duì)冠脈病及血管性損害的危險(xiǎn)因素的影響是中性It?*的或者有利,有些研究nei可減少胰島素抵抗并對(duì)糖代謝有益.對(duì)下工列伴隨疾病的病人可以安全使用：哮喘或慢性阻塞性呼吸道疾??；周圍血管疾病，包括雷諾現(xiàn)象；抑郁；糖尿病。臨床應(yīng)用ACEI的特殊指征：ACEI不僅能用以治療輕中度或者嚴(yán)重的高血壓，而且對(duì)某些情況特別有用:高血壓并有左室肥厚；左室功能不全或心力衰竭；心肌梗塞后及心室重構(gòu)；糖尿病并有微量蛋白尿；高血壓病人伴有周圍血管病或雷諾現(xiàn)象，慢性阻塞性呼吸道疾病、抑郁;硬皮病高血壓危象；透析抵抗腎性高血田，心室肥厚：左室肥厚為高血壓病人心血管事件的一項(xiàng)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此不僅要降血壓也要減少心室肥厚。在一項(xiàng)不同的高血壓治療方案中薈萃分析，ACEI類藥物減輕左室肥厚的作用，較其它抗高血壓藥物大2倍。此種效應(yīng)也對(duì)血管性肥厚有效.左室功能不全或心力衰竭：最初一項(xiàng)在依那普利的研究中，ACEI使癥狀性充血性心力衰竭病人降低死亡率27%,在左室功能不全的研究中對(duì)輕度有癥狀的性衰病人，亦明顯降低心血管病病死率及死亡率。因此，ACEI對(duì)輕度充血性心力衰竭病人也明顯有益。在左室功能不全的預(yù)防研究及生存和心室擴(kuò)大的研究中都證明在心肌梗塞后，無癥狀病人而有LVEF〈40%者，用依那普利或卡托普利得益很大。這似與防止心肌擴(kuò)張及進(jìn)行性心室重塑有關(guān)。糖尿病及糖尿病腎病:ACEI能用以治療胰島素依賴或非依賴性高血壓糖尿病病人，卡托普利已表明可增加胰島素敏感性，但其臨床意義尚未確定。有幾項(xiàng)研究（卡托普利、賴諾普利、培多普利及雷米普利）可降低高血呈病人及正常血反而有糖尿病腎病病人的微量蛋白尿。如EI能減緩此種病人肌酊清除率的下降。長期的臨床試驗(yàn)亦顯示可使糖尿病病人減緩慢性腎功能衰竭的進(jìn)展。腎臟?。篈CEI對(duì)腎小球?yàn)V過率減少的其它類型腎臟病人減少演蛋白尿。已有報(bào)道長期ACEI治療可增加濾過率及腎血漿流量。但是I 對(duì)原因不明的腎功能衰竭病人使用要特別小心，因?yàn)槿綦p側(cè)腎動(dòng)脈狹/窄可促使急性腎功能衰竭。ACEI應(yīng)用的禁忌癥及各項(xiàng)慎用的情況。妊娠高血壓絕對(duì)禁用ACEI，因可使胎兒畸形。所以育齡婦女盡量慎用。對(duì)嚴(yán)重血容量下降或低鹽及血漿腎素水平很高的病人（利尿過度），常首次服用&CEI時(shí)發(fā)生血壓下降。此種病人提前1~2天停用利尿劑。同樣，心搏出量固定的病人在嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣或二尖瓣狹窄可發(fā)生顯著下降，因?yàn)橛僧a(chǎn)生的周圍阻力下降不能被心搏出量增加所代償。ACEI在下列的情況如下慎用：重度血容量減少；重度主動(dòng)脈、二尖瓣窄；限制性心包炎；重度充血性心衰（NYHA4級(jí)）；腎性高血壓尤其是雙側(cè)腎血管病變或孤立腎伴腎動(dòng)脈狹窄；原因未明的腎功不全；有血管雜音的老年吸煙者；服用非皆體抗炎藥的腎功不全者.藥物相互作用：老年病人常有腎功能損害并可因伴隨關(guān)節(jié)炎而應(yīng)用非曾體抗炎藥，若與ACEI聯(lián)用可發(fā)生高鉀血癥、ACEI與非省體抗炎藥聯(lián)用常加劇腎功能衰竭。ACEI一般不與保鉀主直查合用以免高鉀血癥的危險(xiǎn).ACEI的副作用：發(fā)生率較低，在大規(guī)模臨床研究中，不良反應(yīng)發(fā)生率低于頊虻較其它藥物低.干咳最常見，發(fā)生率1~3。%,常在用藥早期（幾天至幾周），也可能有蓄積作用,最嚴(yán)重而罕見的副作用為血管神經(jīng)性水腫，這兩種副作用各種ACEI都可發(fā)生，故認(rèn)為與緩激肽有關(guān)。因?yàn)锳CEI無中樞及植物神經(jīng)效應(yīng)，而且交感神經(jīng)活性亦無影響，因此,ACEI對(duì)生活質(zhì)量無不良影響。實(shí)際上，有報(bào)道治療的患者可改善生活質(zhì)量。骨素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（心）是臨床抗高血壓的主要靶位，抑制劑包括血管I緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）.血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮拮抗劑（隊(duì)）三大類藥，是心血管治療領(lǐng)域的一個(gè)重大進(jìn)展，特別是前兩者的臨床應(yīng)用顯著提高了高血壓、冠心病、心衰的治療效果，并能改善腎功能不全和籍末期腎病.ACEI在國內(nèi)外醫(yī)藥市場(chǎng)的銷售量迅猛增長，銷售額排序也居于前列。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，臨床常用的卡托普利和依那普利，分別居世界暢銷藥的第二位和第三位，因此，對(duì)其臨床合理應(yīng)用和治療開展藥學(xué)監(jiān)孝也就十分重要。選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的初期需要監(jiān)測(cè)腎功能嗎？選用NEI可降低腎小球內(nèi)壓力，延緩腎功能減退，保護(hù)腎臟，降倘尿蛋白水平。但應(yīng)用ACEI是把雙刃劍，部分崽者尤其是腎功能不全者，可出現(xiàn)快速、大幅度的血壓下降或急性腎衰。因此，打EI在重度腎功能損害者中的使用應(yīng)引起高度關(guān)注，在應(yīng)用中必須監(jiān)測(cè)腎功能0嘰 大量國外文獻(xiàn)和我國麗EI在腎病正確應(yīng)用中，相關(guān)專家均認(rèn)為：用藥—耳初始兩個(gè)月左右血肌酹（SCr）輕度上升（升幅＜30%）者不需停藥,但如果用?藥過程中SCr升幅＞30%~50%,提示腎缺血，應(yīng)停用ACEI;若腎缺血被糾正且SCr恢復(fù)至用藥前水平，才可再用"EL文獻(xiàn)指出：應(yīng)用MEI肌酢升高＜35%（基線肌酢值《3mg/dl）或絕對(duì)增高值＜lmg/dl者可不改變治療；如肌酢明顯升高，就應(yīng)停藥或減量。但對(duì)雙側(cè)腎狹窄者應(yīng)絕對(duì)禁用ACEI1雙側(cè)或單側(cè)動(dòng)脈狹窄患者，使用作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物（ACEI或ARB）時(shí)，可使腎臟血流和濾過率降低，使腎功能不全的危險(xiǎn)增加。對(duì)服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑所引起干咳如何解決？由藥物不良反應(yīng)所致的咳嗽是十分常見的，約20%的咳嗽是由用藥所致，此時(shí)應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥無效，常常延誤病情，應(yīng)及時(shí)停藥或換.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可引起非特異性氣道超反應(yīng)性、呼吸困難、支氣管痙攣、支氣管炎、持續(xù)性干咳、水腫。其中咳嗽多發(fā)生于夜間，且于夜間或平臥時(shí)加重，尤其是婦女或非吸煙者，血管緊張素I和緩激肽的水解均需要血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，影響血管緊張素II（AngII）形成的藥物能拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使增壓物質(zhì)血管緊張素II合成減少，同時(shí)又促進(jìn)血管舒緩素-激肽-前列腺素系統(tǒng)，刺激激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)，使降壓物質(zhì)緩激肽增多，血壓下降。但緩激肽增多可引起緩激肽效應(yīng)，發(fā)生咳嗽、血管性水腫等。所以說，干咳和水腫是服用ACEI由緩激肽增加所帶來的副作用。對(duì)有干咳者可給予硫酸亞鐵一次0,3&—日3次，或以血管緊張素II受體阻斷劑。R8）的洛沙坦、繳沙坦替代治療。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可致畸胎嗎？2008年，美國FDB發(fā)布了關(guān)于BCEI的公共衛(wèi)生忠告：與那些母體未曾使用過任何抗高血壓藥的嬰兒相比，在母體妊娠初始3個(gè)月暴露于ACEI下的嬰兒，患有出生缺胳的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。早期研究已發(fā)現(xiàn)，ACEI在妊娠后6個(gè)月可能影響胎兒發(fā)育。所有類藥品說明書都強(qiáng)調(diào)懷孕婦女在妊娠后6個(gè)月應(yīng)盡可能避免使胎兒暴露于下，否則可能造成胎兒發(fā)育異常，尤其是腎臟及相關(guān)組織發(fā)育異常，嚴(yán)重者可致胎兒死亡。因此，現(xiàn)有類藥品說明書在開頭部分都包含了一個(gè)黑框警告，警告該藥可能對(duì)妊娠后6個(gè)月的胎兒造成傷害。在妊娠用藥分級(jí)目錄中，妊娠后6個(gè)月（中晚期）使用板EI被列入目錄D,妊娠初始3個(gè)月使用ACEI被列入目錄C.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑導(dǎo)致胎兒毒性的機(jī)制主要有：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可通過胎盤屏障，進(jìn)入胎兒體內(nèi)，干擾胎兒血壓調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致羊水過少、低血壓、腎灌注減少、少尿或無尿'新生兒持續(xù)性腎衰竭、腎小管發(fā)育不全；促使胎兒顱骨骨化程度降低，發(fā)生頭顱琦形、早產(chǎn)和低體重，ImI需警惕降壓灌注不良綜合征嗎？義二降左灌注不良綜合征系指應(yīng)用抗高血壓藥治療時(shí)，由于藥物作用過強(qiáng)、降幅過大、速度過快，使人體難以忍受，致使原有的心'腦、肝、腎血管的供血不足進(jìn)一步加重，嚴(yán)重者可引起休克，造成心、腦、腎血管閉塞綜合征侯群。降壓灌注不良綜合征最常見于腦出血、腦梗塞患者高血壓的處理，在腦循環(huán)自動(dòng)調(diào)節(jié)功能損害時(shí)，血壓急劇下降可影響腦組織灌流，加重腦缺血和腦水腫，使患者病情加重，甚至引起死亡，I高血壓病的形成均有一個(gè)慢性過程，人體對(duì)高血壓有一定代償和適應(yīng)能力，研究顯|示:血壓下降幅度達(dá)到原血壓以上，即易出現(xiàn)降壓灌注不良綜合征?！鲇绕湓谝归g，人體血壓處于