早期前列腺癌的內(nèi)分泌治療講者線上審批通過

早期前列腺癌的內(nèi)分泌治療講者線上審批通過第一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六目錄根治術(shù)后輔助治療的意義根治術(shù)后輔助治療的時機根治術(shù)后輔助治療的方案第二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六目錄根治術(shù)后輔助治療的意義根治術(shù)后輔助治療的時機根治術(shù)后輔助治療的方案第三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六根治性手術(shù)的選擇比例逐漸增加回顧性分析了4897例前列腺癌患者發(fā)現(xiàn)根治性手術(shù)在逐年增加，2007年RP術(shù)比例高達(dá)15.22%Year1995199619971998199920002001200220032004200520062007Percentofpatients0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%18.00%Figure1.PrimarytreatmentofhighriskprostatecancerovertimeProstatectomyRadiationWatchfulWaiting1.Harbin,A,etal.JUrol2014;191(Suppl;MP11-06)第四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六前列腺癌根治術(shù)后部分患者仍然會生化復(fù)發(fā)大部分接受根治性前列腺切除術(shù)的患者都可獲得治愈。然而，一些患者會仍然會出現(xiàn)病理或生化復(fù)發(fā)1根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的定義：國際上一致認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)是RP后連續(xù)2次PSA≥0.2ng/mL2782例接受根治性前列腺切除術(shù)的局限期前列腺癌患者(cT1-T2)21.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline?)ProstateCancer.Version4.2013.2.AmlingCL,etal.JUrol2000;164(1):101-105.累積進(jìn)展比例%第五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六前列腺根治術(shù)后PSA在0.1ng/ml以上的患者

有96.1%最終發(fā)展成生化復(fù)發(fā)回顧性地分析了本研究中心的數(shù)據(jù)庫，納入在2000年到2010年接受根治術(shù)的前列腺癌患者并且術(shù)后PSA在0.1ng/ml和0.2ng/ml之間。隨訪時間小于1年或者在PSA>0.2ng/ml之前接受了進(jìn)一步的新輔助或者輔助治療的患者被排除。最終，311位患者被納入分析，并且繼續(xù)評估他們的PSA水平的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。根治術(shù)后到PSA水平在0.1和0.2ng/ml之間的中位時間20.2個月。隨后，在初次PSA節(jié)點（0.1~0.2ng/ml）之后中位時間7個月，在299位(96.1%)患者當(dāng)中發(fā)現(xiàn)PSA上升至0.2ng/ml以上。分別在56.0%和39.6%的患者中發(fā)現(xiàn)PSA上升至0.3ng/ml以上和0.4ng/ml以上在初次PSA節(jié)點（0.1~0.2ng/ml）之后中位時間為23.2個月有24例患者(7.7%)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移根治術(shù)后PSA在0.1-0.2ng/ml之間的大部分患者會隨后進(jìn)展至PSA水平>0.2ng/ml，而且其中相當(dāng)一部分患者在隨訪中發(fā)展為轉(zhuǎn)移。

1.Schiffmann,J,etal.JUrol2014;191(Suppl;MP58-06)第六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六輔助治療的理論基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療作為根治性放射治療和根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療手段，治療的靶點主要是盆腔淋巴結(jié)中未被檢出的癌細(xì)胞，以及原始治療區(qū)域以外的潛在病變前列腺膀胱盆腔淋巴結(jié)內(nèi)分泌治療前列腺腫瘤第七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六輔助內(nèi)分泌治療的定義/目的定義：前列腺癌根治性切除術(shù)后或根治性放療后，輔以內(nèi)分泌治療目的：治療切緣殘余病灶治療殘余的陽性淋巴結(jié)治療微小轉(zhuǎn)移病灶提高長期生存率中國前列腺癌診斷治療指南2014.第八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六輔助內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證根治術(shù)后病理切緣陽性術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性(pN+)術(shù)后病理證實為T3期(pT3)或T2期但伴高危因素Gleason>7分PSA>20ng/mL局限性前列腺癌伴有Gleason>7分或PSA>20ng/mL，在根治性放療后可進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療局部晚期前列腺癌放療后《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》

2014：P72第九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六ECOG7887：研究設(shè)計1999年發(fā)表于NewEnglandMedicalJournal《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志2006年發(fā)表于LancetOncology《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志IF=影響因子，來源于/sci/，為2012年數(shù)據(jù)MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.MessingEM,etal.NEJM1999;341(24):1781-1788.IF:51.658*IF:25.117*R主要終點：無進(jìn)展生存51.658根治性前列腺切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃

(n=98)術(shù)后12周隨機入組立即激素治療(n=47)諾雷得3.6mg/dq4w(70%)雙側(cè)睪丸切除術(shù)(30%)觀察直至疾病進(jìn)展(n=51)第十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六根治術(shù)后即刻諾雷得?輔助治療

延長中位總生存2.6年生存概率(%)1.000123456789101112時間(年)立即激素組觀察組Log-rankP=0.04HR(95%CI)=1.84(1.01-3.35)立即激素組觀察組中位生存期，年13.911.3MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.第十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六根治術(shù)后即刻諾雷得?輔助治療

顯著延長無進(jìn)展生存期立即激素組觀察組無進(jìn)展生存，年13.92.4無進(jìn)展生存概率(%)時間(年)1.000123456789101112立即激素組觀察組Log-rankP<0.0001HR(95%CI)=3.42(1.96-5.98)MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.第十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六根治術(shù)后即刻諾雷得?輔助治療

顯著延長無病生存期無病生存概率(%)1.000123456789101112時間(年)立即激素組觀察組Log-rankP=0.0004HR(95%CI)=4.09(1.76-9.49)立即激素組觀察組無病生存期，年未達(dá)到12.3MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.第十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六根治術(shù)后即刻諾雷得?輔助治療

顯著降低5年前列腺癌死亡率MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.前列腺癌死亡率(%)5年前列腺癌死亡率%+20%P=0.0003第十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六ECOG7887：研究結(jié)論中位隨訪11.9年后，前列腺癌根治性切除術(shù)后給予諾雷得為主的輔助治療顯著延長總生存期(13.9vs.11.3年，P=0.04)更有效預(yù)防前列腺癌相關(guān)死亡(+20%，P=0.0003)顯著延長無病生存期(未達(dá)到vs.12.3年，P=0.0004)顯著延長無進(jìn)展生存期(13.9vs.2.4年，P<0.0001)MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.第十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六EORTC22863：研究設(shè)計R主要終點：臨床無進(jìn)展生存期2002年發(fā)表于Lancet《柳葉刀》雜志2010年發(fā)表于LancetOncology《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志IF:39.06*IF:25.117*<80歲前列腺癌T1-2WHO分級3或T3-4WHO分級1-3，N0-1M0N=415放療+諾雷得3.6mg/月，治療3年(n=207)單純放療(n=208)IF=影響因子，來源于/sci/，為2012年數(shù)據(jù)BollaM,etal.Lancet2002;360:103-108.BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.第十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六諾雷得?顯著提高10年總生存率達(dá)18.3%020406080100024681012141618時間(年)OS(%)HR=0.6095%CI=0.45-0.80P=0.0004放療+諾雷得(n=207)：10年OS58.1%單純放療(n=208)：10年OS39.8%BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.第十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六諾雷得?顯著提高10年疾病無進(jìn)展生存率達(dá)25%放療+諾雷得(n=207)：10年DFS47.7%單純放療(n=208)：10年DFS22.7%020406080100024681012141618時間(年)臨床無病生存期(%)HR=0.4295%CI=0.33-0.55P<0.0001BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.第十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六諾雷得?顯著降低10年前列腺癌死亡率達(dá)20.1%10年前列腺癌死亡率：諾雷得組10.3%vs.對照組30.4%HR=0.3895%CI=0.24-0.60P<0.0001時間(年)前列腺癌死亡率(%)放療+諾雷得(n=207)單純放療(n=208)020406080100024681012141618BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.第十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六EORTC22863：研究結(jié)論外放射治療后即刻諾雷得輔助治療3年相比單純放療顯著提高10年總生存率18.3%10年總生存率：58.1%vs.39.8%，P=0.0004顯著提高10年疾病無進(jìn)展生存率25%10年無進(jìn)展生存率：47.7%vs.22.7%，P<0.0001顯著降低10年前列腺癌死亡率20.1%10年前列腺癌死亡率：10.3%vs.30.4%，P<0.0001BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.第二十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六根治術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療高危前列腺癌

沒有增加非前列腺癌死亡率1247例行根治術(shù)的高危前列腺癌患者，中位年齡65歲，中位術(shù)后隨訪時間為11.2年；其中419例患者接受輔助內(nèi)分泌治療根據(jù)Charlson合并癥指數(shù)(CCI)將合并癥狀態(tài)分為0,1或>2，同時也根據(jù)是否合并心血管疾病分層CCI=0CCI=1CCI≥2根治術(shù)后時間(年)051015020020801000510150200208010005101502002080100P=0.55P=0.63P=0.32非前列腺癌生存率(%)輔助內(nèi)分泌治療無輔助內(nèi)分泌治療LinderBJ,etal.IntJUrol2013;20:798-805.第二十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六目錄根治術(shù)后輔助治療的意義根治術(shù)后輔助治療的時機根治術(shù)后輔助治療的方案第二十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六RTOG85-31：研究設(shè)計RPD治療持續(xù)直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展2005年發(fā)表于IntJRadiationOncologyBiolPhys《國際放射腫瘤生物物理學(xué)雜志》雜志IF:4.524*局部晚期高危前列腺癌(T1-2,N+;T3)KPS評分>60N=945分層因素Gleason分級淋巴結(jié)狀態(tài)淋巴結(jié)侵犯前列腺酸性磷酸酶放療+諾雷得3.6mg(n=477)單純放療(n=468)諾雷得3.6mgIF=影響因子，來源于/sci/，為2012年數(shù)據(jù)PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.第二十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六放療后輔助諾雷得?顯著提高總生存期中位隨訪7.6年，10年總生存率放療+諾雷得組與放療進(jìn)展后諾雷得組分別為49%vs.39%，說明諾雷得?輔助放療提高總生存期1007550250036912放療+諾雷得組放療進(jìn)展后諾雷得組P=0.002隨機分組后時間(年)總生存概率(%)PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.第二十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六放療后輔助諾雷得?顯著降低前列腺癌相關(guān)死亡率10075502500369放療+諾雷得組放療進(jìn)展后諾雷得組P=0.0052隨機分組后時間(年)疾病相關(guān)死亡率(%)1210年死亡率16%10年死亡率22%PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.第二十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六放療后輔助諾雷得?顯著改善治療結(jié)局放療+諾雷得組放療進(jìn)展后諾雷得組各組間P<0.000110年事件發(fā)生率(%)PSA<1.5ng/mLPilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.第二十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六Gleason評分≥7分的患者獲益更顯著5/10年生存率中心Gleason評分放療+諾雷得放療進(jìn)展后諾雷得P2-6(n=254)80/5787/510.247(n=332)80/5273/420.0268-10(n=276)67/3953/250.0046PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.第二十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六RTOG85-31：研究結(jié)論對于局部晚期高危前列腺癌患者，放療后即刻諾雷得輔助治療相比放療進(jìn)展后再使用諾雷得：顯著延長總生存率(10年總生存率49%vs.39%,P=0.002)顯著降低局部失敗率(38%vs.23%,P<0.0001)顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(39%vs.24%.P<0.0001)顯著降低疾病特異性死亡率(10年發(fā)生率16%vs.22%,P=0.0052)PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.第二十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六目錄根治術(shù)后輔助治療的意義根治術(shù)后輔助治療的時機根治術(shù)后輔助治療的方案第二十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六輔助內(nèi)分泌治療方案中國前列腺癌診斷治療指南2014.第三十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六2014前列腺癌診斷治療指南推薦去勢治療：一般應(yīng)該首先考慮藥物去勢亮丙瑞林、戈舍瑞林(goserelin)和曲普瑞林(triptorelin)等藥物在臨床應(yīng)用已經(jīng)超過15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方法與1個月的劑型相比3個月的劑型使用更方便抗雄激素治療適用于治療局部晚期，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌，即T3-4NxM0推薦應(yīng)用非類固醇類抗雄激素類藥物，如比卡魯胺150mgqd最大限度雄激素阻斷(MAB)常用的方法為去勢加抗雄激素藥物?？剐奂に厮幬镏饕欠穷惞檀碱愃幬铮绫瓤敯分袊傲邢侔┰\斷治療指南2014.第三十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六諾雷得?:唯一擁有10年療效和安全性數(shù)據(jù)的

LHRH激動劑——多中心隨機臨床研究研究治療組患者數(shù)和癌癥分期中位隨訪(年)主要發(fā)現(xiàn)輔助根治性前列腺切除術(shù)ECOG7887立即戈舍瑞林(或一些行睪丸切除術(shù))vs.延遲戈舍瑞林98cT1-2，pN+10絕對總生存率：72%vs.49%(P=0.025)輔助放療RTOG85-31立即vs.延遲戈舍瑞林977cT1-2，N+，或cT3，任何N7.6(11年)10年生存率：49%vs.39%(P=0.002)10年DFS率：37%vs.23%(P<0.001)EORTC22863戈舍瑞林vs.

無輔助治療415cT1-2，WHO3級，N0-1，或cT3-4，N0-110年10年生存率：58.1%vs.39.8%，P=0.000410年臨床DFS：47.7%vs.22.7%，P<0.0001RTOG92-02戈舍瑞林vs.無輔助治療(所有接受新輔助治療戈舍瑞林+氟他胺)1554cT2c-4，N0-15.8總生存率無差異5年臨床DFS：46%vs.28%(P<0.001)Harvardoutreach6個月聯(lián)合治療?vs.無輔助治療206cT1b-2b，任何N+高危因素?4.55年總生存率：88%vs.78%(P=0.04)；非挽救雄激素抑制治療的5年生存率：82%vs.57%(P=0.002)*所有M0；?戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林+氟他胺；?至少一項；PSA≥10ng/mL，Gleason評分≥7，或前列腺外疾病的放射照相證據(jù)。DFS：無病生存率；ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組；EORTC：歐洲癌癥研究和治療組織；LHRH：黃體生成素釋放激素；PSA，前列腺特異性抗原；RTOG：放射治療協(xié)作組McLeodDG,etal.BJUInt2005;97:247-254.第三十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六高?；颊咝g(shù)后輔助治療探索：

研究RTOG06212014ASCOPosterHighlightsSession上發(fā)布背景：很多III期臨床研究已經(jīng)證實前列腺癌根治術(shù)后存在精囊侵犯、切緣陽性、囊外侵及或可檢測到的PSA等不良特征的患者，予輔助放療能提高患者的PFS和總生存率，但高危的患者3年內(nèi)存在50%的疾病進(jìn)展風(fēng)險。RTOG0621是個單組II期研究，評估在高危的患者中，輔助放療基礎(chǔ)上聯(lián)合ADT和多西他賽是否延長3年的無進(jìn)展生存期（FFP）。入組76名患者，輔助放療后聯(lián)合6個月的ADT和6個周期的多西他賽化療。研究主要終點：是否輔助放療基礎(chǔ)上聯(lián)合ADT和多西他賽可延長3年FFP大于70%（FFP：3年P(guān)SA<0.4ng/ml，無臨床進(jìn)展或死亡）。結(jié)果：3年的FFP是71%,(95%CI:61-81%),p-value<0.001，且最明顯的化療不良反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變（12名grade2，1名grade3）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（3名）結(jié)論：高?；颊呓邮芮傲邢俑涡g(shù)后輔助放療基礎(chǔ)上聯(lián)合ADT和多西他賽可明顯提高患者的FFP。MarkHurwitz,A.OliverSartor,QiangZhang,etal.JClinOncol32,2014(suppl;abstr5031)第三十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六輔助內(nèi)分泌治療療程2014前列腺癌診斷治療指南推薦根據(jù)國外已有的臨床研究提示，前列腺癌輔助內(nèi)分泌治療的時間最少應(yīng)為18個月34/41中國前列腺癌診斷治療指南2014.第三十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六PCSIV：比較高危前列腺癌盆腔放療聯(lián)合

36個月與18個月雄激素阻斷的隨機III期研究結(jié)果兩組基線患者特征分布均衡可比中位年齡71歲、中位PSA16ng/ml、中位GS8、大部分患者為T2-4中位隨訪77個月*抗雄治療包括新輔助、同步和輔助治療，藥物由康士得50mg/月+諾雷得10.8mg每三月R主要終點：OS淋巴結(jié)陰性高危 前列腺癌患者 (T2-4,PSA>20ng/ml或GS>7)N=630盆腔放療(全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放療(70Gy/7周)+36個月CAB治療(n=310)盆腔放療(全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放療(70Gy/7周)+18個月CAB治療(n=320)NabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl1;abstr3).第三十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六PCSIV：比較高危前列腺癌盆腔放療聯(lián)合

36個月與18個月雄激素阻斷的隨機III期研究結(jié)果36個月18個月P值死亡事件22.9%(71/310)23.8%(76/320)0.8025年OS(%)92.1(89.1-95.1)86.8(83.0-90.6)0.0525年DFS(%)97.6(95.9-99.4)96.4(94.2-98.6)0.47310年OS(%)63.6(55.7-71.5)63.2(54.7-71.7)0.42910年DFS(%)87.2(81.0-93.3)87.2(80.9-93.6)0.838NabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl1;abstr3).第三十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六PCSIV：比較高危前列腺癌盆腔放療聯(lián)合

36個月與18個月雄激素阻斷的隨機III期研究結(jié)果0204060801001201400.00.81.036個月(n=310)18個月(n=320)91.1(87.9-94.3)86.1(82.3-90)P=0.06061.9(54.1-69.7)58.6(49.8-67.4)P=0.275時間(月)OSNabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl1;abstr3).第三十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期六總結(jié)前列腺癌根治性切除術(shù)和外放射治療后輔助內(nèi)分泌治療可改善生存率，降低疾病相關(guān)死亡風(fēng)險等，尤其對于高危前列腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療主要針對切緣陽性，pT3，pN+及≤pT2期伴高危因素的患者輔助內(nèi)分泌治療方案主要包括最大限度雄激素阻斷、手術(shù)或藥物去勢、抗雄激素多項研究證實，無論輔助根治性手術(shù)或外放射治療，諾雷得是唯一證明可顯著